Нарушение обмена аминокислот у детей. Нарушение обмена соединительной ткани. Болезни с наследственной предрасположенностью

ГЛАВА 306. ВРОЖДЕННЫЕ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА АМИНОКИСЛОТ

Леон Е. Розенберг (Leon Е. Rosenberg)

Все полипептиды и белки представляют собой полимеры 20 различных амино­кислот. Восемь из них, называемые незаменимыми, не синтезируются в организме человека, поэтому их необходимо вводить с пищевыми продуктами. Остальные образуются эндогенно. Несмотря на то что большая часть содержащихся в организме аминокислот связана в белках, все же внутри клетки содержатся не­большие пулы свободных аминокислот, которые находятся в равновесии с их внеклеточными резервуарами в плазме, спинномозговой жидкости и просветах кишечника и почечных канальцев. С физиологической точки зрения, аминокисло­ты - это нечто большее, чем просто «строительные блоки». Одни из них (глицин, у-аминомасляная кислота) выполняют функцию нейромедиаторов, другие (фенил­аланин, тирозин, триптофан, глицин) служат предшественниками гормонов, ко­ферментов, пигментов, пуринов и пиримидинов. Каждая аминокислота распадается своим собственным путем, в результате чего ее азотистые и углеродные компоненты используются для синтеза других аминокислот, углеводов и липидов.

Современные представления о врожденных метаболических болезнях в значи­тельной мере основываются на результатах изучения нарушений обмена амино­кислот. В настоящее время известно более 70 врожденных аминоацидопатий; число рассматриваемых в настоящей и следующей главах нарушений катаболизма аминокислот (примерно 60) намного превосходит количество нарушений их транспорта (примерно 10), обсуждаемых в гл. 308. Каждое из этих нарушений встречается редко; их частота колеблется от 1:10000 для фенилкетонурии до 1:200 000 для алкаптонурии. Однако их суммарная частота составляет, вероятно, 1:500-1:1000 живых новорожденных.

Скрытые признаки врожденных нарушений катаболизма аминокислот приве­дены в табл. 306-1. Как правило, эти нарушения называют по веществу, накапли­вающемуся в наибольших концентрациях в крови (-емии) или моче (-урии). При многих состояниях определяется избыток аминокислоты-предшественника, при других накапливаются продукты ее распада. Естественно, что характер нару­шения зависит от места ферментативного блока, обратимости реакций, проте­кающих выше поврежденного звена, и существования альтернативных путей «утеч­ки» метаболитов. Для некоторых аминокислот, таких как серосодержащие или с разветвленной цепью, известны нарушения почти каждого этапа катаболизма, для других же в наших знаниях остается еще много пробелов. Аминоацидопатиям свойственна биохимическая и генетическая гетерогенность. Так, различают четыре формы гиперфенилаланинемии, три варианта гомоцистинурии и пять типов метил-малоновой ацидемии. Все эти варианты представляют не только химический, но и клинический интерес.

Проявления аминоацидопатий широко варьируют (см. табл. 306-1). При неко­торых из них, например при саркозин- или гиперпролинемии, клинические по­следствия, по-видимому, вообще отсутствуют. На противоположном краю ряда находятся состояния (полная недостаточность орнитинтранскарбамилазы или дегидрогеназы кетокислот с разветвленной цепью), которые без лечения приводят к смерти новорожденных. Более чем в половине случаев при нарушениях страдает функция центральной нервной системы, что проявляется отставанием в развитии, судорогами, расстройствами чувствительности или поведенческими сдвигами. При многих аномалиях мочевинного цикла после приема белковой пищи появляются рвота, неврологические нарушения и гипераммониемия. Метаболический кетоаци­доз, часто сопровождающийся гипераммониемией, обычно выявляют при наруше­ниях обмена аминокислот с разветвленной цепью. Отдельные нарушения приводят к локальным повреждениям тканей и органов, например печени, почек (недоста­точность), кожи или глаз.

Клинические проявления многих состояний можно предотвратить или осла­бить при ранней диагностике и своевременном начале адекватного лечения (огра­ничение белка и аминокислот в диете или добавки витаминов). Именно поэтому среди больших контингентов новорожденных проводится скрининг на аминоаци­допатий с использованием разнообразных химических и микробиологических методов анализа крови или мочи. Предположительный диагноз можно подтвердить прямым ферментным методом с использованием экстрактов лейкоцитов, эритро­цитов, культуры фибробластов или ткани печени, а также исследованиями по ДНК-ДНК-гибридизации. Последний подход был применен для диагностики и характеристики фенилкетонурии, недостаточности орнитинтранскарбамилазы, цит­руллинемии и пропионовой ацидемии. По мере достижения успехов в клониро­вании других генов анализ, основанный на использовании ДНК, должен будет применяться все чаще. Некоторые нарушения (цистиноз, разветвленно-цепочечная кетоацидурия, пропионовая ацидемия, метилмалоновая ацидемия, фенилкетонурия, недостаточность орнитинтранскарбамилазы, цитруллинемия и аргининсукциновая

Таблица 306-1. Врожденные нарушения катаболизма аминокислот

Амино­кислота Состояние Аномальный фермент Клинические проявления"
задержка психиче­ского раз­вития нейропсихические расстрой­ства непере­носи­мость белка метаболи­ческий кетоаци­доз интокси­кация аммо­нием другие способ наследо­вания 2
Ароматические - гетероциклические
Фенилала­нин Классическая фенилкетонурия Гидроксилаза фенилаланина + + - - - Гипопигмента-ция кожи и волос, экзема АР
Доброкачест­венная гиперфенилаланинемия То же АР
Транзиторная гиперфенилала-нинемия » » - (АР)
Вариант фенил­кетонурии Дигидроптеридинредуктаза + + - - - (АР)
Вариант фенил­кетонурии Дигидробиоптеринсинтетаза (?) + + (АР)
Тирозин Гипертирозинемия Тирозинаминотрансфераза (ци­тозоль) + Кератоз ладон­ных поверхностей, дистрофия рого­вицы (АР)
Тирозиноз То же (?) - - - - - Злокачествен­ная миастения ?
Наследственная тирозинемия Неизвестен Цирроз, пече­ночная недоста­точность, дис­функция почеч­ных канальцев АР
Алкаптонурия Оксидаза гомо- - - - - - Охроноз, артрит АР
гентизиновой кис­лоты
Альбинизм (глаза и кожа) Тирозиназа - Гипопигмента-ция волос, кожи и глазного дна АР
Альбинизм (глаза) Неизвестен - - - - - Гипопигмента-ция глазного дна ХС
Триптофан Триптофанурия » 4- + Светочувстви­тельная кожная сыпь АР
Ксантуреновая ацидурия Кинурениназа ? - - - - ?
Гистидин Гистидинемия Гистидин - ам­моний - лиаза ± =ь - - - Нарушение слу­ха и речи АР
Урокановая ацидурия Урокиназа + + - - - ?
Формиминоглу-таминовая ациду­рия Формимино-трансфераза ? + (АР)
Глицин-иминокислоты
Глицин Гиперглицине-мия Расщепление глицина + + - - - АР
Саркозинемия Саркозиндегид-рогеназа - - - - - АР
Гипероксалурия (тип I) а- Кетоглутарат: глиоксалаткарбо-лигаза Почечная недо­статочность АР
Гипероксалурия (тип II) Дегидрогеназа D-глицериновой кислоты Кальцийокса-латный нефроли­тиаз, почечная не­достаточность АР
Иминокис­лоты Гиперпролинемия (тип I) Пролиноксидаза - - - " - - АР
Гиперпролинемия (тип II) А" -Пирролинде-гидрогеназа - - - - АР
Гипергидроксипролинемия Гидроксипро-линредуктаза - - - - . - АР
Иминопептидурия Пролидаза + Дерматит со струпьями, эрите­мой, экхимозами АР
Серосодержащие аминокислоты
Метионин Гиперметиони-немия Метионин-аде-нозил-трансфе-раза - - - - ?
Гомоцис-тин Гомоцистин­урия Цистионин-р-синтаза ± ± Дислокация хрусталиков, ос­теопороз, тромбоз сосудов АР
Гомоцистинурия 5,10-метилентет-рагидрофолат-ре-дуктаза ± ±. (АР)
Гомоцистинурия и метилмалоновая ацидемия (коба­ламин С, D, Е) 3 Кобаламин (ви­тамин В 12)-редук­таза (цитозоль) (?) ± ± Мегалобластная анемия (АР)
Цистатио-нин Цистатионин-урия Цистатионаза ± - - - - АР
Цистин Цистиноз Неизвестен Синдром Фан­кони, почечная не­достаточность, фотофобия АР
8-Сульфо-Ь-цистеин 8-Сульфо-Ь-цистеин-, суль­фит- и тиосуль-фатурия Сульфитокси-даза + + Дислокация АР хрусталика
Основные аминокислоты
Лизин Гиперлизинемия (тип I) Лизивдегидро-геназа - + + - + ?
Гиперлизинемия (тип II) Лизин: а-кето-глютаратредуктаза ± ± -- АР
Сахаропинурия Сахаропинде-гидрогеназа - - -- ?
Гидроксилизи-немия Неизвестен + - - -- (АР)
Пипеколиновая ацидемия » + + Гепатомегалия, дисплазия зри­тельных дисков
а-кетоадипиновая ацидурия Декарбоксилаза а-кетоадипиновой кислоты ± ± -- ?
Глютаровая ацидурия (тип I) Глутарил-КоА-дегидрогеназа - + - - - АР
Глютаровая ацидурия (тип II) Дегидрогеназа среднецепочечно-го ацилКоА (?) ч- Гипогликемия ?
Орнитин Гиперорнити не-мия (тип I) Орнитиндекар-боксилаза + + + - + (АР)
Гиперортинемия (тип II) Орнитинамино-трансфераза Извилистая ат­рофия сосудистой оболочки и сет­чатки глаза АР
Мочевинный цикл
Карбамил-фосфат Гипераммоние­мия (тип I) Карбамилфос-фатсинтетаза I + + + - + АР Yf
N-Ацетил-глутамат Гипераммоние­мия (тип IA) N-Ацетилглута-матсинтетаза ? + + + Л.\^
Орнитин Гипераммоние­мия (тип II) Орнитинтранс-карбамилаза ± + + - + АР
Цитруллин Цитруллинемия Аргининсукци-натсинтетаза + + + - + АР
Аргинин-янтарная Аргининянтар-ная ацидурия Аргининсукци-наза + + + - 4- АР
кислота Аргинин Аргининемия Аргиназа + + + - +
С разветвленной цепью
Валин Гипервалинемия Валинамино-трансфераза + + + - - ?
Лейцин, изолейцин Гиперлейци ни -золейцинемия Лейцинизолей-ци наминотранс -фераза + + + ?
Валин, лейцин, изо­лейцин Классическая разветвленно-це-почечная кетоаци-ДУрия + + + Запах кленово­го сиропа АР
Перемежаю­щаяся разветвлен-но-цепочечная ке-тоацидурия Дегидрогеназа кетокислот с раз­ветвленной цепью ± + + АР
Лейцин Изовалериано-вая ацидемия Изовалерил-КоА-Дегидроге­наза ± ± + + ± Запах пота ног АР


Плюс означает постоянный признак, плюс-минус-непостоянный, минус-его отсутствие, ?-неизвестно. Все это относится к проявлениям болезни у нелеченых больных.

2 АР - аутосомный рецессивный; (АР) - предположительно аутосомный рецессивный;ХС - сцепленный с Х-хромосомой. Обозначения в скобках относятся к группам комплементации. ацидурия) можно диагностировать in utero с помощью химического анализа или ДНК-ДНК-блотгибридизации с использованием культуры клеток амниотической жидкости. Далее в настоящей и следующей главах будут обсуждаться отдельные нарушения, обусловленные аминоацидопатиями.

Гиперфенилаланинемии

Определение. Гиперфенилаланинемии (см. табл. 306-1) обусловлены наруше­нием превращения фенилаланина в тирозин. Наиболее важной из них является фенилкетонурия, характеризующаяся повышенной концентрацией фенилаланина в крови, а также его побочных продуктов (особенно фенилпирувата, фенилацtтата, фениллактата и фенилацетилглютамина) в моче и выраженной отсталостью пси­хического развития.

Этиология и патогенез. Любая из Гиперфенилаланинемии обусловливается снижением активности ферментного комплекса, называемого фенилаланингидроксилазой. В заметных количествах этот комплекс обнаружен только в печени и почках. Субстратами фермента служат фенилаланин и молекулярный кислород, а кофактором - восстановленный птеридин (тетрагидробиоптерин). Продукты ферментативной реакции - тирозин и дигидробиоптерин. Последний вновь превращается в тетрагидробиоптерин под действием другого фермента дигидроптеридинредуктазы. При классической фенилкетонурии активность апофермента гидроксилазы снижена почти до нуля, но ген гидроксилазы все же присут­ствует и не подвергается крупной перестройке или делеции. Доброкачественная гиперфенилаланинемия связана с менее выраженной недостаточностью фермента, а транзиторная гиперфенилаланинемия (иногда называемая транзиторной фенилке­тонурией) обусловливается задержкой созревания апофермента гидроксилазы. Однако при двух вариантах фенилкетонурии стойкое нарушение гидроксилирующей активности определяется не дефектом апогидроксилазы, а отсутствием тетрагидробиоптерина. Недостаточность тетрагидробиоптерина может быть вызвана двумя причинами: блокадой синтеза биоптерина из его предшественников и недостаточ­ностью дигидроптеридинредуктазы, восстанавливающей тетрагидробиоптерин из ди-гидробиоптерина.

Все варианты Гиперфенилаланинемии в целом встречаются с частотой при­мерно 1:10000 новорожденных. Классическая фенилкетонурия, на долю которой приходится почти половина всех случаев, представляет собой аутосомный рецес­сивный признак и широко распространена среди представителей европеоидной популяции и жителей Востока. Среди представителей негроидной популяции она встречается редко. Активность фенилаланингидроксилазы у облигатных гетерозигот ниже, чем в норме, но выше, чем у гомозигот. Гетерозиготные носители клини­чески здоровы, хотя концентрация фенилаланина в плазме у них обычно несколько повышена. Другие Гиперфенилаланинемии, по-видимому, также наследуются как аутосомный рецессивный признак.

Прямым следствием нарушения гидроксилирования являются накопление фенилаланина в крови и моче и снижение образования тирозина. У нелеченых лиц с фенилкетонурией и ее вариантами, обусловленными недостаточностью тетра­гидробиоптерина, концентрация фенилаланина в плазме достигает уровня, достаточ­но высокого (более 200 мг/л) для активации альтернативных путей метаболизма с образованием фенилпирувата, фенилацётата, фениллактата и других производных, которые быстро подвергаются почечному клиренсу и выводятся с мочой. Уровень других аминокислот в плазме умеренно снижен, что объясняется, вероятно, тор­можением их всасывания в желудочно-кишечном тракте или нарушением реабсорб­ции из почечных канальцев в условиях избыточного содержания фенилаланина в жидких средах организма. Выраженное повреждение мозга может быть связано с рядом эффектов избытка фенилаланина: лишением мозга других аминокислот, необходимых для синтеза белка, нарушением образования или стабилизации полирибосом, снижением синтеза миелина и недостаточным синтезом норадрена­лина и серотонина. Фенилаланин представляет собой конкурентный ингибитор тирозиназы - ключевого фермента на пути синтеза меланина. Блокада этого пути наряду с уменьшением доступности предшественника меланина (тирозина) обус­ловливает недостаточную пигментацию волос и кожи.

Клинические проявления. У новорожденных никаких отклонений от нормы не отмечают. Однако оставленные без лечения дети с классической фенилкетонурией отстают в развитии, и у них обнаруживают прогрессирующие нарушения функций головного мозга. Большинство из них из-за гиперактивности и судорог, сопро­вождающих резкое отставание в психическом развитии, нуждаются в госпитали­зации в первые несколько лет жизни. Клинические признаки дополняются изме­нениями на электрокардиограмме, «мышиным» запахом кожи, волос и мочи (вслед­ствие накопления фенилаланина) и склонностью к гипопигментации и экземе. В отличие от этого у детей, у которых диагноз был установлен сразу после родов и быстро начато лечение, все эти признаки отсутствуют. Детям с транзиторной гиперфенилаланинемией или доброкачественным ее вариантом не грозят какие-либо клинические последствия из тех, что отмечаются при классической фенилкетонурии у нелеченых больных. С другой стороны, дети с недостаточностью тетрагидробиоп­терина находятся в наиболее неблагоприятных условиях. У них рано начинаются судороги, а затем развивается прогрессирующая дисфункция головного мозга и базальных ганглиев (ригидность мышц, хорея, спазмы, гипотензия). Несмотря на ранний диагноз и стандартное лечение, все они погибают в первые несколько лет жизни от вторичной инфекции.

Иногда нелеченые женщины с фенилкетонурией достигают зрелости и рожают. Более 90 % детей в этом случае отстают в психическом развитии, у многих из них выявляют другие врожденные аномалии, например микроцефалию, задержку роста и пороки сердца. Поскольку эти дети представляют собой гетерозиготы, а не гомозиготы по мутации, обусловливающей фенилкетонурию, клинические про­явления у них следует отнести на счет повреждений, связанных с повышенной концентрацией фенилаланина у матери и воздействием избытка этой аминокислоты на протяжении внутриутробного периода.

Диагностика. У новорожденного концентрация фенилаланина в плазме может быть в пределах нормы при всех типах Гиперфенилаланинемии, но после начала кормления белком она быстро увеличивается и обычно уже на 4-й день превышает норму. Поскольку диагностику и начало диетических мероприятий необходимо осуществлять до того, как ребенок достигнет месячного возраста (если иметь в виду профилактику психического отставания), то в Северной Америке и Европе проводится скрининг большинства новорожденных с определением концентрации фенилаланина в крови по методу Гутри (ингибирование роста бактерий). Дети, у которых уровень фенилаланина повышен, подвергаются дальнейшему обследова­нию с использованием более чувствительных количественных флюорометрических или хроматографических методов. При классической фенилкетонурии и недостаточ­ности тетрагидробиоптерииа концентрация фенилаланина, как правило, превышает. 200 мг/л. При транзиторной или доброкачественной Гиперфенилаланинемии она обычно ниже, хотя и выше цифр в контроле (менее 10 мг/л). Отличить классиче­скую фенилкетонурию от ее доброкачественных вариантов помогают последователь­ные серийные определения концентрации фенилаланина в плазме как функции возраста и диетических ограничений. При транзиторной Гиперфенилаланинемии уровень этой аминокислоты нормализуется в течение 3-4 мес. При доброкачест­венной Гиперфенилаланинемии диетические ограничения сопровождаются более заметным снижением уровня фенилаланина в плазме, чем при классической фенилкетонурии. У каждого ребенка с гиперфенилаланинемией, у которого, не­смотря на ранний диагноз и диетическое лечение, прогрессируют неврологические признаки, следует подозревать недостаточность тетрагидробиоптерина. Подтвердить диагноз этих вариантов, на долю которых приходится 1-5 % всех случаев фенил­кетонурии, можно с помощью ферментативного метода с использованием культуры фибробластов. С терапевтической точки зрения, однако, более важен тот факт, что пероральное введение тетрагидробиоптерина позволяет отличать детей с классиче­ской фенилкетонурией (у которых при этом уровень фенилаланина не снижается) от больных с недостаточностью тетрагидробиоптерина (у которых концентрация фенилаланина в плазме резко уменьшается). В настоящее время классическую фенилкетонурию можно диагностировать пренатально по полиморфизму "длины рестрикционных фрагментов, идентифицируемому с помощью ДНК-ДНК-блот­гибридизации.

Лечение. Именно при классической фенилкетонурии было впервые выявлено, что уменьшение накопления «виновного» метаболита предотвращает развитие клинической симптоматики. Это уменьшение достигается с помощью специальной диеты, в которой основная масса белка заменена на искусственную смесь амино­кислот, содержащую лишь небольшое количество фенилаланина. Обогащая эту диету некоторым количеством натуральных продуктов, можно подобрать такое количество фенилаланина в ней, которое окажется достаточным для нормального роста, но недостаточным для существенного повышения уровня фенилаланина в крови. Обычно концентрацию фенилаланина поддерживают на уровне между 30-120 мг/л.

До тех пор, пока не появится уверенность в безопасности отмены диетического лечения в каком-либо возрасте, ограничения в питании следует продолжать. При транзиторной и доброкачественной формах гиперфенилаланинемии не требуется длительных диетических ограничений. С другой стороны, как уже отмечалось, состояние детей с недостаточностью тетрагидробиоптерина ухудшается, несмотря на ограничения фенилаланина в диете. Эффективность заместительного введения птеридинового кофактора находится в стадии изучения.

Гомоцистинурии

Гомоцистинуриями называют три биохимически и клинически разных нару­шения (см. табл. 306-1), но каждое из них характеризуется увеличением кон­центрации серосодержащей аминокислоты гомоцистина в крови и моче. Наиболее частая форма заболевания обусловлена снижением активности цистатион-b-синтазы, фермента, принимающего участие в транссульфировании метионина в цисте­ин. Две другие формы обусловливаются нарушением конверсии гомоцистеина в метионин. Эта реакция катализируется гомоцистеинметилтетрагидрофолатметилтрансферазой и требует двух кофакторов - метилтетрагидрофолата и метилкобаламина (метилвитамин B12). От причины гомоцистинурии у некоторых больных зави­сит биохимическое и в ряде случаев клиническое состояние после обогащения диеты определенным витамином (пиридоксин, фолат или кобаламин).

Леон Е. Розенберг (Leon E. Rosenberg)

Ряд врожденных нарушений обмена веществ характеризуется отложением или накоплением в тканях избыточного количества отдельных метаболитов. Чаще всего это отражает нарушение процессов распада вещества, но в некоторых случаях механизм заболевания остается неизвестным. При многих заболеваниях накапливаются крупные молекулы, такие как гликоген, сфинголипиды, муколипиды, эфиры холестерина и мукополисахариды (см. гл. 313, 315 и 316), при других- металлы, например железо и медь (см. гл. 310 и 311). Наконец, существует группа болезней, при которых накапливаются сравнительно небольшие органические молекулы. К этой группе относится подагра (см. гл. 309), а также ряд нарушений аминокислотного обмена.

Алкаптонурия

Определение. Алкаптонурия представляет собой редкое нарушение катаболизма тирозина. Недостаточность фермента оксидазы гомогентизиновой кислоты приводит к экскреции больших количеств этой кислоты с мочой и накоплению пигмента (окисленная гомогентизиновая кислота) в соединительной ткани (охроноз). Через много лет охроноз обусловливает развитие особой формы дегенеративного артрита.

Этиология и патогенез. Гомогентизиновая кислота - это промежуточный продукт превращения тирозина в фумарат и ацетоацетат. У больных с алкаптонурией в печени и почках снижена активность оксидазы гомогентизиновой кислоты - фермента, катализирующего раскрытие фенольного кольца с образованием малеилацетоуксусной кислоты. В результате в клетках и жидких средах организма накапливается гомогентизиновая кислота. Количество последней в крови больных увеличивается незначительно, поскольку она очень быстро выводится почками. За сутки с мочой может выделяться до 3-7 г гомогентизиновой кислоты, что практически не имеет патофизиологического значения. Однако гомогентизиновая кислота и ее окисленные полимеры связываются коллагеном, что приводит к усилению накопления серого или сине-черного пигмента. При этом механизмы развития дистрофических изменений в хрящах, межпозвонковых дисках и других соединительнотканных образованиях неизвестны, но могли бы заключаться в простом химическом раздражении соединительной ткани или нарушении ее метаболизма.

Алкаптонурия была первым заболеванием человека с установленным аутосомным рецессивным наследованием. Больные гомозиготы встречаются с частотой примерно 1:200 000. Гетерозиготные носители клинически здоровы и не экскретируют гомогентизиновую кислоту с мочой даже после нагрузки тирозином.

Клинические проявления. Алкаптонурия может оставаться нераспознанной вплоть до зрелого возраста, когда у большинства больных развивается дистрофическое повреждение суставов. До того времени способность мочи больных темнеть при стоянии, равно как и легкое изменение окраски склер и ушных раковин, может не привлекать к себе внимания. Последние проявления (изменение окраски) служат обычно самыми ранними внешними признаками заболевания и появляются в возрасте после 20-30 лет. Характерны очаги серо-коричневой пигментации склер и генерализованное потемнение ушных раковин, противозавитка и, наконец, завитка. Ушные хрящи могут фрагментироваться и утолщаться. Охронозный артрит проявляется болью, тугоподвижностью и некоторым ограничением амплитуды движений в тазобедренных, коленных и плечевых суставах. Появляются непостоянные приступы острого артрита, которые могут напоминать ревматоидные, но мелкие суставы обычно остаются интактными. Часто поздние проявления сводятся к ограничению подвижности и анкилозу пояснично-крестцового отдела позвоночника. Присоединяется пигментация сердечных клапанов, гортани, барабанной перепонки и кожи. Иногда у больных в почках или предстательной железе образуются пигментированные камни. У больных старшего возраста чаще определяются дистрофические изменения сердечно-сосудистой системы.

Диагностика. Алкаптонурию следует подозревать у лиц, моча которых при стоянии темнеет до черноты, но в условиях пользования современными ватерклозетами этот признак удается наблюдать нечасто. Диагноз ставят обычно на основании триады симптомов: дегенеративного артрита, охронозной пигментации и почернении мочи после ее подщелачивания. Присутствие гомогентизиновой кислоты в моче можно предположить и на основании других тестов: при добавлении хлористого железа моча приобретает фиолетово-черный цвет, реагента Бенедикта - коричневую окраску, а насыщенного раствора нитрата серебра - в черную. Результаты этих скрининг-тестов можно подтвердить хроматографическими, ферментативными или спектрофотометрическими определениями гомогентизиновой кислоты. Патогномоничные признаки выявляются с помощью рентгенографии поясничного отдела позвоночника. На рентгенограммах обнаруживают дегенерацию и плотную кальцинацию межпозвонковых дисков, а также сужение межпозвонковых пространств.

Лечение. Специфического лечения при охронозном артрите не существует. Симптоматику со стороны суставов можно было бы ослабить, уменьшив накопление и отложение гомогентизиновой кислоты путем ограничения потребления с пищей фенилаланина и тирозина, но продолжительность заболевания не позволяет предпринимать подобных попыток. Поскольку окислению и полимеризации гомогентизиновой кислоты in vitro препятствует аскорбиновая кислота, предполагалась возможность ее использования в качестве средства, снижающего образование и отложение пигмента. Эффективность этого метода лечения не установлена. Симптоматическое лечение сходно с таковым при остеоартрите (гл. 274).

Цистиноз

Определение. Цистиноз - это редкое заболевание, характеризующееся накоплением свободного цистина в лизосомах разных тканей организма. Это приводит к появлению кристаллов цистина в роговице, конъюнктиве, костном мозге, лимфатических узлах, лейкоцитах и внутренних органах. Известны три формы болезни: инфантильная (нефропатическая), обусловливающая развитие синдрома Фанкони и почечной недостаточности в течение первых 10 лет жизни, ювенильная (промежуточная), при которой поражение почек проявляется в течение второго 10-летия жизни, и взрослая (доброкачественная), характеризующаяся отложениями цистина в роговице, но не в почках.

Этиология и патогенез. Главный дефект при цистинозе заключается в нарушении «оттока» цистина из лизосом, а не в нарушении его распада. Этот «отток» представляет собой активный АТФ-зависимый процесс. При инфантильной форме содержание цистина в тканях может превышать норму более чем в 100 раз, а при взрослой форме - более чем в 30 раз. Внутриклеточный цистин локализуется в лизосомах и не обменивается с другими внутри- и внеклеточными пулами аминокислоты. Концентрация цистина в плазме и моче существенно не увеличивается.

Степень накопления кристаллов цистина у разных больных варьирует в зависимости от формы заболевания и способов обработки проб ткани. Накопление цистина в почках при инфантильной и ювенильной формах болезни сопровождается почечной недостаточностью. Почки становятся бледными и сморщенными, их капсула сливается с паренхимой, исчезает граница между корковым и мозговым слоем. При микроскопии обнаруживается нарушение целостности нефрона; клубочки гиалинизированы, прослойка соединительной ткани увеличена, нормальный эпителий канальцев замещен кубовидными клетками. Сужение и укорочение проксимальных канальцев обусловливает их деформацию в виде лебединой шеи, что характерно, но не патогномонично для цистиноза. При инфантильной и ювенильной формах болезни иногда отмечают очаговую депигментацию и дегенерацию периферических отделов сетчатки глаз. Кристаллы цистина могут откладываться также в конъюнктиве и сосудистой оболочке глаз.

Любая форма цистиноза наследуется, по-видимому, как аутосомный рецессивный признак. Облигатные гетерозиготы по внутриклеточному содержанию цистина занимают промежуточное положение между здоровыми и больными, но клинические симптомы у них отсутствуют.

Клинические проявления. При инфантильной форме болезни нарушения проявляются обычно в возрасте 4-6 мес. Рост ребенка задерживается, у него появляются рвота, лихорадочное состояние, присоединяются резистентный к витамину D рахит, полиурия, дегидратация и метаболический ацидоз. Генерализованная дисфункция проксимальных канальцев (синдром Фанкони) приводит к гиперфосфатурии и гипофосфатемии, почечной глюкозурии, общей аминоацидурии, гипоурикемии и зачастую к гипокалиемии. На прогрессирование клубочковой недостаточности могут влиять пиелонефрит и интерстициальный фиброз. Смерть от уремии или случайной инфекции наступает обычно в возрасте до 10 лет. В течение нескольких первых лет жизни отмечается фотофобия из-за отложений цистина в роговице, еще раньше может проявиться дегенерация сетчатки.

В отличие от этого при взрослой форме болезни развивается лишь глазная патология. К основным симптомам относятся фотофобия, головная боль и чувство жжения или зуда в глазах. Функция клубочков и канальцев почек, а также целостность сетчатки сохраняются. Признаки ювенильной формы болезни занимают промежуточное положение между этими крайними формами. У этих больных в процесс вовлекаются как глаза, так и почки, но последние незначительно страдают до второго 10-летия жизни. Однако, хотя почки страдают меньше, чем при инфантильной форме болезни, больные умирают в конце концов именно от почечной недостаточности.

Диагностика. Цистиноз следует подозревать у любого ребенка с резистентным к витамину D рахитом, синдромом Фанкони или клубочковой недостаточностью. Гексагональные или прямоугольные кристаллы цистина можно обнаружить в роговице (при исследовании с помощью щелевой лампы), в лейкоцитах периферической крови или костного мозга или в биоптатах слизистой оболочки прямой кишки. Диагноз подтверждают путем количественного определения цистина в лейкоцитах периферической крови или в культуре фибробластов. Инфантильная форма болезни диагностируется пренатально по повышенному уровню цистина в культуре клеток амниотической жидкости.

Лечение. Взрослая форма протекает доброкачественно и не требует лечения. Симптоматическое лечение при болезни почек при инфантильной или ювенильной форме цистиноза не отличается от такового при других видах хронической почечной недостаточности: обеспечение адекватного потребления жидкости во избежание дегидратации, коррекция метаболического ацидоза и потребление дополнительных количеств кальция, фосфата и витамина D, что направлено на борьбу с рахитом. Эти мероприятия могут в течение определенного времени поддерживать рост, развитие и хорошее самочувствие больных детей. Предпринимались попытки использования двух видов более специфического лечения, но они не сопровождались большим успехом. Обедненная цистином диета не предотвращала прогрессирования почечной патологии. Точно так же применение сульфгидрильных реагентов (пеницилламин, димеркапрол) и восстановителей (витамин С) не сопровождалось долговременным эффектом.

Наиболее перспективным видом лечения нефропатического цистиноза служит пересадка почки. Этот метод был применен при лечении более чем 20 детей с последней стадией почечной недостаточности. У больных, перенесших операцию и избежавших иммунологических проблем, функция почки нормализовалась. В трансплантированных почках не развивались типичные для цистиноза функциональные нарушения (например, синдром Фанкони или клубочковая недостаточность). Однако в них иногда вновь накапливалось некоторое количество цистина, вероятно, из-за миграции интерстициальных или мезангиальных клеток организма-хозяина.

Первичная гипероксалурия

Определение. Первичная гипероксалурия - это общее название двух редких нарушений, характеризующихся хронической экскрецией с мочой избыточных количеств щавелевой кислоты, почечными камнями из оксалата кальция и нефрокальцинозом. Как правило, при той и другой форме болезни уже в ранние годы жизни развивается почечная недостаточность и больные умирают от уремии. При аутопсии как в почках, так и во внепочечных тканях обнаруживают распространенные очаги отложений оксалата кальция. Это состояние называют оксалозом.

Этиология и патогенез. Метаболическая основа первичной гипероксалурии лежит в нарушении путей обмена глиоксилата. При гипероксалурии I типа повышена экскреция с мочой оксалата, а также окисленных и восстановленных форм глиоксилата. Ускоренный синтез этих веществ объясняется блокадой альтернативного пути обмена глиоксилата. В печени, почках и селезенке снижена активность?-кетоглутаратглиоксилаткарболигазы, катализирующей образование?-гидрокси-?-кетоадипиновой кислоты. Возникающее в результате увеличение глиоксилатного пула приводит к усилению как окисления глиоксилата в оксалат, так и восстановления его в гликолат. Обе эти двууглеродные кислоты экскретируются с мочой в избыточном количестве. При гипероксалурии II типа повышена экскреция с мочой не только оксалата, но и L-глицериновой кислоты. При этом в лейкоцитах (и, вероятно, в других клетках) отсутствует активность дегидрогеназы D-глицериновой кислоты - фермента, катализирующего восстановление гидроксипирувата в D-глицериновую кислоту в катаболических реакциях обмена серина. Накапливающийся гидроксипируват вместо этого восстанавливается лактатдегидрогеназой в L-изомер глицерата, который и экскретируется с мочой. Восстановление гидроксипирувата каким-то образом сопряжено с окислением глиоксилата в оксалат, т. е. с образованием повышенных количеств последнего. Оба нарушения наследуются, по-видимому, как аутосомные рецессивные признаки. У гетерозигот клиническая симптоматика отсутствует.

Патогенез камнеобразования в почках, нефрокальциноза и оксалоза непосредственно связан с нерастворимостью оксалата кальция. Вне почек большие скопления оксалата выявляются в сердце, стенках артерий и вен, мочеполовых путях у мужчин и в костях.

Клинические проявления. Нефролитиаз и оксалоз могут проявляться уже на первом году жизни. У большинства больных почечные колики или гематурия возникают в возрасте 2-10 лет, а уремия развивается в возрасте до 20 лет. С появлением уремии у больных могут возникать резкие спазмы периферических артерий и некроз их стенок, что приводит к сосудистой недостаточности. По мере снижения функции почек экскреция оксалата уменьшается. При позднем появлении симптомов больные могут достигать возраста 50-60 лет, несмотря на рецидивирующий нефролитиаз.

Диагностика. У здоровых детей или взрослых лиц суточная экскреция оксалата не достигает 60 мг на 1,73 м2 поверхности тела. У больных с гипероксалурией I или II типа этот показатель превышает норму в 2-4 раза. Дифференцировать два типа первичной гипероксалурии можно по результатам определения других органических кислот: для I типа характерна экскреция гликолевой кислоты, а для II - L-глицериновой кислоты. Необходимо исключить недостаточность пиридоксина или хронический процесс в подвздошной кишке, так как эти состояния также могут сопровождаться экскрецией избыточных количеств оксалата.

Лечение. Удовлетворительного лечения не существует. Уровень оксалата в моче удается временно снизить путем увеличения скорости мочеотделения. Он может снижаться и после введения больших доз пиридоксина (100 мг/сут), но его длительный эффект выражен слабо. Частота приступов почечной колики уменьшается, по-видимому, при соблюдении диеты с высоким содержанием фосфата, но экскреция оксалата при этом не изменяется. Не помогает и пересадка почки, так как отложение оксалата кальция нарушает функцию трансплантированного органа.

Нарушение трансаминирования и окислительного дезаминирования. Процессы трансаминирования и дезаминирования имеют универсальное значение для всех живых организмов и всех аминокислот: трансаминирование приводит к образованию аминокислот, дезаминирование - к их разрушению.

Сущность реакции трансаминирования заключается в обратимом переносе аминогруппы от аминокислоты на а-кетокислоту без промежуточного образования свободного аммиака. Реакция катализируется специфическими ферментами: аминотрансферазами или трансаминазами, кофакторами которых являются фосфорилированные формы пиридоксина (пиридоксальфосфат и пиридок-саминофосфат).

Нарушения реакции трансаминирования могут возникать по нескольким причинам: это прежде всего недостаточность пиридоксина (беременность, подавление сульфаниламидными препаратами кишечной флоры, частично синтезирующей витамин, торможение синтеза пиридоксальфосфата во время лечения фтивазидом). Снижение активности трансаминаз происходит также при ограничении синтеза белков (голодание, тяжелые заболевания печени). Если в отдельных органах возникает некроз (инфаркт миокарда или легких, панкреатит, гепатит и др.), то вследствие разрушения клеток тканевые трансаминазы поступают в кровь и повышение их активности в крови при данной патологии является одним из диагностических тестов. В изменении скорости трансаминирования существенная роль принадлежит нарушению соотношения между субстратами реакции, а также гормонам, особенно гликокортикоидам и гормону щитовидной железы, оказывающим стимулирующее влияние на этот процесс.

Угнетение окислительного дезаминирования, приводящее к накоплению неиспользованных аминокислот, может вызвать повышение концентрации аминокислот в крови - гипераминоацидемию . Следствием этого является усиленная экскреция аминокислот почками (аминоацидурия ) и изменение соотношения отдельных аминокислот в крови, создающие неблагоприятные условия для синтеза белковых структур. Нарушение дезаминирования возникает при недостатке компонентов, прямо или косвенно участвующих в этой реакции (недостаток пиридоксина, рибофлавина, никотиновой кислоты; гипоксия; белковая недостаточность при голодании).

Нарушения декарбоксилирования. Являясь очень важным, хотя и не универсальным, направлением белкового обмена, декарбоксилирование протекает с образованием CO 2 и биогенных аминов. Декарбоксилированию подвергаются только некоторые аминокислоты: гистидин - с образованием гистамина, тирозин - тирамина, 1-глутаминовая кислота - γ-аминомасляной кислоты , 5-гидрокситриптофан - серотонина , производные тирозина (3,4-диоксифенилаланин) и цистина (1-цистеиновая кислота) - соответственно 3,4-диоксифенилэтиламина (дофамин ) и таурина .

Биогенные амины, как известно, обладают специфической биологической активностью и увеличение их количества может вызвать ряд патологических явлений в организме. Причиной такого увеличения может быть не только усиление декарбоксилирования соответствующих аминокислот, но и угнетение окисления аминов и нарушение их связывания белками. Так, например, при гипоксических состояниях, ишемии и деструкции тканей (травмы, облучение и др.) ослабляются окислительные процессы, что способствует усилению декарбоксилирования. Появление большого количества биогенных аминов в тканях (особенно гистамина и серотонина) может вызвать значительное нарушение местного кровообращения, повышение проницаемости сосудов и повреждение нервного аппарата.

Наследственные нарушения обмена некоторых аминокислот. Прохождение аминокислот через определенные метаболические пути детерминируется наличием и активностью соответствующих ферментов. Наследственное нарушение синтеза ферментов приводит к тому, что соответствующая аминокислота не включается в метаболизм, а накапливается в организме и появляется в биологических средах: моче, кале, поте, цереброспинальной жидкости. Клиническая картина такого заболевания определяется, во-первых, появлением слишком большого количества вещества, которое должно было метаболизироваться при участии заблокированного фермента, а во-вторых, дефицитом вещества, которое должно было образоваться.

Таких генетически обусловленных нарушений обмена аминокислот известно довольно много; все они наследуются рецессивно. Некоторые из них представлены в табл. 4.

Таблица 4 Наследственные нарушения аминокислот, связанные с отсутствием или низкой активностью ферментов

Аминокислота

Клиническое проявление

Фенилаланин

Фенилаланингидроксилаза

Фенилкетонурия Фенилпировиноградная олигофрения

Оксидаза n-гидроксифенилпировиноградной кислоты

Алкаптонурия

Оксидаза гомогентизиновой кислоты

Тирозиноз

Тирозиназа

Альбинизм

Ксантиноксидаза

Ксантинурия

Аргининсукциназа

Аргининсукцинатурия

Нарушения обмена фенилаланина. Фенилаланин в норме необратимо окисляется в тирозин. Если же в печени нарушается синтез необходимого для этого фермента фенилаланингидроксилазы (схема 14, блок а), то окисление фенилаланина идет по пути образования фенилпировиноградной и фенилмолочной кислот - развивается фенилкетонурия . Однако этот путь обладает малой пропускной способностью и поэтому фенилаланин накапливается в большом количестве в крови, тканях и цереброспинальной жидкости, что в первые же месяцы жизни ведет к тяжелому поражению центральной нервной системы и неизлечимому слабоумию. Из-за недостаточного синтеза тирозина снижается образование меланина, что обусловливает посветление кожи и волос. Кроме того, при увеличенной выработке фенилпировиноградной кислоты тормозится активность фермента (дофамингидроксилазы), необходимого для образования катехоламинов (адреналина, норадреналина). Поэтому тяжесть наследственного заболевания определяется комплексом всех этих нарушений.

Установить болезнь можно с помощью следующей пробы: при добавлении к свежей моче нескольких капель 5% раствора трихлоруксусного железа появляется оливково-зеленая окраска. Больные погибают в детстве, если не проводится специальное лечение, которое заключается в постоянном, но осторожном (контроль за аминокислотным составом крови) ограничении поступления фенилаланина с пищей.

Нарушения обмена тирозина. Обмен тирозина осуществляется несколькими путями. При недостаточном превращении образовавшейся из тирозина парагидроксифенилпировиноградной кислоты в гомогентизиновую (см. рис. 14.9 , блок 6) первая, а также тирозин выделяются с мочой. Это нарушение носит название тирозиноза . Если же задержка окисления тирозина происходит в момент превращения гомогентизиновой кислоты в малеилацетоуксусную (см. рис. 14.9 , блок в), развивается алкаптонурия . Фермент, окисляющий гомогентизиновую кислоту (оксидаза гомогентизиновой кислоты), образуется в печени. В норме он настолько быстро разрывает ее гидрохиноновое кольцо, что кислота "не успевает" появиться в крови, а если и появляется, то быстро выводится почками. При наследственном дефекте этого фермента гомогентизиновая кислота в большом количестве обнаруживается в крови и моче. Моча при стоянии на воздухе, а также при добавлении к ней щелочи становится черной. Это объясняется окислением гомогентизиновой кислоты кислородом воздуха и образованием в ней алкаптона ("захватывающий щелочь"). Гомогентизиновая кислота из крови проникает в ткани - хрящевую, сухожилия, связки, внутренний слой стенки аорты, вследствие чего появляются темные пятна в области ушей, носа, щек, на склерах. Иногда развиваются тяжелые изменения в суставах.

Тирозин, кроме того, является исходным продуктом для образования красящего вещества кожи и волос - меланина. Если превращение тирозина в меланин уменьшено из-за наследственной недостаточности тирозиназы (см. рис. 14.9 , блок д), возникает альбинизм.

Наконец, тирозин является предшественником тироксина. При недостаточном синтезе фермента, катализирующего процесс йодирования тирозина свободным йодом (см. рис. 14.9 , блок г), нарушается образование гормонов щитовидной железы.

Нарушения обмена триптофана. Основной путь метаболизма триптофана приводит к синтезу амида никотиновой кислоты, который играет очень важную роль в жизнедеятельности организма, являясь простетической группой ряда окислительных ферментов - никотинамидадениндинук-леотида (НАД) и его восстановленной формы никотинамидаденин-динуклеотидфосфата (НАДФ). Поэтому при недостаточности никотиновой кислоты и ее амида нарушаются многие обменные реакции, а при значительном дефиците этих веществ развивается пеллагра .

Нарушение обмена триптофана может проявиться также в изменении количества образующегося из него серотонина.

Это особая, очень большая группа заболеваний, обнаружение и лечение которых является в настоящее время весьма актуальной проблемой вследствие их широкой распространенности и тяжелых нарушений физического и интеллектуального развития больных детей. Исследования, позволяющие правильно поставить диагноз, как правило, очень сложны и дорогостоящи. Проведение их возможно лишь в условиях крупных специализированных центров. Поэтому выделен особый контингент детей, в отношении которых данные исследования необходимо выполнить. К таким детям относятся:

  1. дети, у которых сочетаются умственная отсталость и нарушения зрения;
  2. дети, у которых имеется умственная отсталость и периодически возникают судорожные припадки;
  3. дети, у которых с самого рождения отмечается изменение цвета и запаха мочи;
  4. дети, у которых умственная отсталость сочетается с различными поражениями кожи.

Ниже представлены основные заболевания, обусловленные нарушениями обмена аминокислот в организме.

Фенилкетонурия у детей

Фенилкетонурия связана с нарушением обмена аминокислот, которые входят в состав гормонов щитовидной железы и надпочечников. В итоге в избытке образуется вещество фенилаланин, которое накапливается в организме и вызывает нарушения, связанные главным образом с поражением головного и спинного мозга. Несмотря на то что заболевание весьма распространено, оно практически никогда не встречается среди негров и евреев. Девочки и мальчики заболевают одинаково часто.

Очень часто больной ребенок рождается у совершенно здоровых родителей. Это обусловлено тем, что мать и отец ребенка, сами того не подозревая, являются носителями пораженного гена. Очень резко повышается вероятность появления больного ребенка в семье, где заключаются браки между родственниками.

Признаки фенилкетонурии

Появляются не сразу после рождения. До 2-6-месячного возраста ребенок производит впечатление вполне здорового. При достижении вышеуказанного возраста, когда в рационе появляются продукты, содержащие «запрещенную» аминокислоту, родители ребенка начинают замечать, что он стал вялым, снизилась его двигательная активность, стал пропадать интерес к игрушкам и окружающим людям. В ряде случаев ребенок, напротив, становится беспокойным, агрессивным, его часто тошнит и рвет, поражается кожа. В дальнейшем присоединяются судорожные припадки. После шестого месяца жизни становится заметным отставание его в физическом и психическом развитии, в дальнейшем отмечается снижение интеллекта вплоть до глубокой умственной отсталости, которая наблюдается более чем у половины всех больных. Известны, однако, случаи течения заболевания с сохранением нормального интеллекта. Данный факт трактуется специалистами как следствие того, что за развитие заболевания отвечают нарушения в нескольких разных генах, поэтому и степень выраженности его признаков может быть самой разнообразной. Очень богата при заболевании картина различных неврологических расстройств.

Физическое развитие ребенка также страдает, но не так сильно, длина тела немного уменьшена или нормальная. Весьма характерно некоторое уменьшение размеров головы за счет нарушения роста костей черепа, зубы у таких детей начинают прорезываться в очень позднем возрасте. Зачастую имеются пороки развития скелета и внутренних органов. Очень поздно ребенок усваивает основные двигательные навыки: ползание, сидение, стояние. В дальнейшем больной ребенок имеет очень своеобразное положение туловища и походку. При ходьбе его ноги широко расставлены и несколько согнуты в коленных суставах, голова и плечи при этом опущены. Шаги очень маленькие, ребенок покачивается из стороны в сторону. Расположение больного ребенка при сидении носит название «положение портного» - ноги его поджаты к туловищу в результате повышенного напряжения мышц.

Внешний вид больного ребенка также весьма характерен. Его волосы и кожа очень светлого цвета, так как в организме практически не содержится пигментов. Глаза светло-голубые. Вместе с мочой выделяются вредные продукты обмена веществ, в результате чего от ребенка исходит своеобразный, так называемый «мышиный» запах. У некоторых больных развиваются судорожные припадки, напоминающие таковые при эпилепсии. Однако в более позднем возрасте они полностью исчезают. Вообще, спектр неврологических нарушений при фенилкетонурии очень широк.

Наиболее часто наблюдаются нарушение координации движений, непроизвольные навязчивые движения, тряска пальцев рук, судороги в различных группах мышц, их подрагивание. Рефлексы на руках и ногах значительно повышены, иногда появляются рефлексы, не наблюдаемые в норме. При раздражении кожи на ней появляется яркая, долгое время сохраняющаяся красная или белая окраска. Ребенок часто потеет, кончики пальцев рук и ног его имеют синюшную окраску. Очень типичны для фенилкетонурии неврологические нарушения, известные в клинике под названием «салаамовы припадки». Они проявляются в виде периодических кивков и поклонов, во время которых ребенок разводит руки в стороны. Во время возникновения подобных приступов весьма велика вероятность получения травмы.

Многочисленные поражения отмечаются на коже ребенка, так как в результате отсутствия пигментов она является очень уязвимой к действию солнечных лучей. Поражения возникают в виде экземы, дерматита, часто появляются различные сыпи. Нарушения со стороны внутренних органов выявляются только в тех случаях, если имеются врожденные пороки их развития. Артериальное давление в большинстве случаев находится на очень низких значениях. Часто нарушается функция желудочно-кишечного тракта, появляются запоры.

Степень выраженности данных проявлений напрямую связана со степенью нарушения обмена веществ. Все вместе эти признаки выявляются только тогда, когда соответствующие ферменты вообще отсутствуют в организме. При частичном же нарушении работы ферментов проявления заболевания очень многообразны. Как правило, в той или иной степени сочетаются нарушение умственного и физического развития ребенка, неврологические нарушения и развитие характерных проявлений после приема пищи, содержащей большие количества фенилаланина. Никаких проявлений может и не быть вообще, в то время как результаты биохимических анализов свидетельствуют о наличии у ребенка заболевания.

Таковы основные проявления формы заболевания, известной в качестве фенилкетонурии первого типа. При втором типе заболевания намного более выражено отставание в интеллектуальном развитии ребенка, часто возникают судорожные припадки, ребенок постоянно беспокоен, очень возбудим, агрессивен. Рефлексы на руках и ногах сильно повышены, нарушено напряжение мышц, наступает полный паралич мышц рук и ног. Болезнь очень быстро развивается, и, достигнув возраста 2-3 лет, ребенок погибает.

Существует также разновидность заболевания и третьего типа, которая по своим признакам очень сильно походит на второй тип, только выявляется намного более тяжелая умственная отсталость, значительное уменьшение размеров черепа, сильнее нарушены движения в мышцах рук и ног.

В диагностике заболевания очень большое значение имеют различные лабораторные анализы, особенно определение содержания в крови фенилаланина. Все более широко в настоящее время применяются различные методы генетических исследований.

Лечение фенилкетонурии у детей

Состоит в предотвращении осложнений, связанных с заболеванием. Полноценная компенсация нарушенных обменных процессов возможна только в том случае, когда в максимально короткие сроки, желательно еще до рождения ребенка, поставлен правильный диагноз и начато адекватное лечение. С самых первых дней жизни из рациона ребенка исключаются все продукты, содержащие «запрещенную» аминокислоту.

Только этим мероприятием можно достигнуть положительного результата и дальнейшего нормального развития ребенка. Диета должна соблюдаться очень длительное время, как правило, не менее 10 лет.

Из дневного рациона ребенка полностью исключаются все продукты, богатые белковыми веществами: мясо, рыба, колбасы, яйца, творог, хлебобулочные изделия, крупы, бобовые, орехи, шоколад и т. д. Молочные продукты, овощи и фрукты употреблять разрешается, но только в небольших количествах и с учетом содержащегося в них фенилаланина.

Следует учитывать что данная аминокислота все же является незаменимой в организме и минимальные потребности в ней должны быть полностью удовлетворены, иначе это приведет к еще более глубоким нарушениям развития ребенка, чем само заболевание. Так как большинство продуктов питания ребенку противопоказано, то в течение очень длительного времени он обречен на употребление в пищу только специальных продуктов, выпускаемых как за границей, так и в России. С первых дней жизни ребенка запрещено кормить грудью, он должен получать только специально разработанные для этих больных смеси.

Диета для более старших детей должна составляться только врачом-специалистом. При этом учитывается не только количество фенилаланина в продукте, но и возраст ребенка, его рост, масса, индивидуальные потребности в питательных веществах и энергии.

Белки в организм ребенка поступают почти исключительно в составе вышеуказанных специализированных продуктов питания. Потребность в жирах удовлетворяется в основном за счет сливочного и растительных масел. Проще обеспечить необходимое количество углеводов. С этой целью ребенку разрешается употреблять в пищу различные фрукты, овощи, соки, сахар, продукты, содержащие крахмал. Минеральные вещества и микроэлементы поступают в организм почти исключительно за счет специализированных продуктов.

Следует помнить, что их вкус и запах могут приводить к снижению аппетита ребенка. У некоторых детей после приемов такой пищи развивается тошнота, рвота, в дальнейшем ребенок капризничает и отказывается от кормлений. В этих случаях допускается исключение смеси из рациона на небольшой промежуток времени. Диета ребенка становится намного более разнообразной после достижения им трех месяцев жизни, когда разрешается давать фруктовые соки, через полмесяца вводится фруктовое пюре. Еще через месяц подходят сроки введения первого прикорма в виде овощного пюре или консервов, но без содержания молочных продуктов. В полгода ребенок уже может принимать в пищу кашки, но приготовленные из протертого саго или безбелковой крупки, кисель. Затем рацион расширяют введением муссов.

У больных детей, находящихся на втором году жизни, питание в очень значительной степени отличается от такового у здоровых. В суточном рационе основное место принадлежит различным овощам и фруктам. Применяются специальные диеты без содержания белков, которые включают в себя безбелковые макаронные изделия, саго, безбелковые крупки, кукурузный крахмал, растительный маргарин, сметану. Из продуктов, содержащих сахар, разрешено употребление меда, варенья, джема.

При соблюдении соответствующей диеты необходимым условием является постоянный контроль содержания фенилаланина в крови. При его повышении диетические рекомендации нуждаются в пересмотре. При выявлении заболевания, когда только что начата его терапия, такие исследования необходимо проводить не реже одного раза в неделю, а в дальнейшем, при нормализации состояния ребенка,- не реже одного раза в месяц. При достижении ребенком более старшего возраста и стойкой нормализации его состояния лабораторные анализы можно проводить реже.

Постепенно отменять диету можно только при достижении ребенком возраста десяти лет. В дальнейшем все эти дети находятся под наблюдением соответствующих специалистов в поликлинике. Производится периодическая оценка их умственного и физического развития.

Кроме диетических рекомендаций, ребенку назначается медикаментозное лечение, которое включает в себя препараты кальция, фосфора, железа, витамины, особенно группы В, препараты, улучшающие передачу импульсов в нервной системе, улучшающие обменные процессы. Назначается комплекс лечебной физкультуры. С ребенком, имеющим признаки умственной отсталости, проводится работа при участии опытных педагогов.

Девочкам, в дальнейшем планирующим иметь беременность, соблюдение диеты необходимо вплоть до беременности и во время нее. Эти мероприятия значительно повышают вероятность рождения здорового ребенка.

Прогноз . Полностью определяется своевременностью постановки диагноза и начала лечения. Наиболее неблагоприятно протекают второй и третий типы заболевания, так как при них диета оказывается практически неэффективной.

Гистидинемия

Впервые выделена в виде самостоятельного заболевания в 1961 г. Нарушен обмен аминокислоты гистидина, который в основном происходит в коже и печени. Заболевание может быть распространено среди разных групп детей с различной частотой.

Причины и механизм развития гистидинемии

В результате нарушения расщепления гистидина он накапливается в органах и тканях, в основном вызывая поражение головного мозга. Выделяется несколько разновидностей заболевания, основными из которых являются:

1) наиболее часто встречаемая форма, при которой обмен аминокислоты нарушается как в коже, так и в печени;

2) нарушение обмена только в печени при его сохранности в коже. Заболевание в этом случае протекает в более легкой форме, так как частично обмен сохранен;

3) неполное нарушение обмена в печени и коже. Заболевание также протекает относительно легко.

Признаки гистидинемии

Первые признаки заболевания могут появляться в различном возрасте. Они могут возникнуть как у новорожденного ребенка, так и во время полового созревания. Заболевание весьма многолико по своим проявлениям. У ребенка может выявляться очень глубокая задержка умственного развития, но могут и отсутствовать какие-либо проявления и в дальнейшем так и не возникнуть в течение последующей жизни. Нарушения психического развития выявляются у ребенка еще в очень раннем возрасте. Они проявляются в виде возникающих судорог, потери двигательных навыков, ребенок перестает проявлять интерес к игрушкам и окружающим людям. В дальнейшем задержка умственного развития наблюдается всегда. Она может быть выражена в незначительной степени, а может доходить практически до крайних значений. Психические расстройства проявляются в том, что у ребенка очень часто наблюдается смена настроения, чаще всего он бывает возбужден и агрессивен, нарушаются поведение, способность сосредоточиться на каком-либо предмете. У большей части больных отмечается нарушение речи, зачастую даже при нормальном умственном развитии.

Характерно то, что среди больных детей чаще встречаются русые с голубыми глазами, чем темные с карими. Поэтому у врачей возникают трудности при проведении дифференцировки заболевания от фенилкетонурии.

Основными дополнительными методами, помогающими в диагностике, являются биохимические лабораторные анализы. Возможна диагностика еще до рождения ребенка.

Лечение гистидинемии

Как и при других заболеваниях, связанных с нарушением обмена веществ, при гистидинемии самым важным методом лечения является диетотерапия. С самого рождения из диеты исключаются все продукты, содержащие аминокислоту гистидин. Но так как данное вещество является незаменимым для детского организма, то минимальная потребность в нем все же должна удовлетворяться.

К счастью, продуктом, содержащим небольшие количества гистидина и рекомендуемым детям в грудном периоде, является молоко матери. При отсутствии такового можно давать специальные смеси для кормления, кобылье и соевое молоко. Фрукты и овощи в основном содержат углеводы, поэтому являются «безопасными» продуктами и могут даваться так же, как и здоровым детям. В качестве первого дополнительного блюда для ребенка предпочтительны овощи. На втором полугодии жизни, когда ребенку начинают давать мясные продукты, больные дети должны получать их в очень ограниченных количествах. Правильность диеты оценивается по самочувствию ребенка и показателям лабораторных анализов.

Особенно нежелательны в рационе ребенка такие продукты, как говядина, куриное мясо, яйца, коровье молоко, творог, сыр, горох, ячмень, рожь, пшеничная мука, рис.

Под воздействием диетотерапии судороги очень быстро перестают беспокоить ребенка. Но нарушения речи и умственная отсталость таким образом не исправляются.

Возможно и лечение медикаментозными препаратами, но оно не устраняет причину заболевания, воздействуя лишь на те или иные его проявления.

Прогноз в большинстве случаев благоприятный и определяется своевременностью диагностики и лечения.

Болезнь Хартнупа

Открыта в 1956 г. Связана с нарушением всасывания аминокислоты триптофана в кишечнике. Распространена довольно широко, но проявляется далеко не у всех больных.

Признаки болезни Хартнупа

В первую очередь обращают на себя внимание поражения кожных покровов, похожие на таковые при дефиците витаминов группы В. Часто возникают аллергические поражения кожи на действие солнечных лучей. Весьма разнообразны нарушения со стороны нервной системы. Отмечается подергивание глазных яблок, дрожание пальцев рук при работе с мелкими предметами, нарушения нормального напряжения мышц рук и ног, движений в них, координации движений, связанной с поражением мозжечка.

При постановке диагноза руководствуются данными лабораторных исследований: биохимического анализа крови, мочи.

Лечение болезни Хартнупа

Лечение складывается в основном из лечебной диеты. В рационе ребенка следует ограничить количество белковосодержащих продуктов. Увеличивают количество потребляемых фруктов. Из медикаментозных методов назначают введение витаминных препаратов различных групп. Необходимо беречь кожу ребенка от попадания прямых солнечных лучей.

В организме все должно работать слаженно и четко. Однако бывает так, что некоторые органы дают сбой. В данной статье хочется рассказать о том, какие существуют причины и признаки нарушения обмена веществ.

Что такое обмен веществ

В самом начале нужно разобраться с понятиями, которые будут использоваться в статье. Итак, что же такое обмен веществ? В первую очередь нужно уточнить, что иное название данного процесса - это метаболизм. По своей сути это некий набор различного рода химических реакций, главная цель которых - поддерживать жизнедеятельность организма. Иные цели и задачи обмена веществ:

  1. Данные процессы ориентированы на то, чтобы преобразовывать продукты питания, поступившие в организм, в ценные калории.
  2. Следующая цель плавно вытекает из предыдущей. Обмен веществ также «следит» за расходом преобразованных калорий.
  3. Метаболизм синтезирует необходимые организму гормоны и ферменты.
  4. Также данные процессы отвечают за выведение продуктов распада.

Обмен веществ - это процессы, которые нужно рассматривать не только на примере деятельности отдельных органов или систем, но и на клеточном уровне.

Главная причина

Если у человека обнаружено нарушение обмена веществ, причины этого могут быть самыми разными. Так, в первую очередь доктора проследят наследственность пациента. Ведь именно это чаще всего и ведет к наличию у больного данных проблем. Однако стоит сказать о том, что причины метаболизма до конца еще не изучены и исследования в данной области медицинской науки все еще активно ведутся.

Иные причины

Если говорить о такой проблеме, как нарушение обмена веществ, причины этого могут быть также следующие:

  1. Дисфункции различных органов (гипофиза, половых желез, надпочечников, щитовидной железы).
  2. Неправильный образ жизни (малоподвижность, употребление алкоголя, неправильный режим питания - голодание или чрезмерное потребление пищи).
  3. Нарушение обмена веществ могут спровоцировать определенные заболевания, а также стрессовые ситуации, гиподинамия, нарушения сна.

О нарушениях

Какие существуют признаки нарушения обмена веществ? Стоит сказать о том, что с подобными проблемами нужно обращаться к врачу-эндокринологу. Например, можно отправиться в Институт эндокринологии, где можно получить квалифицированную консультацию и помощь. Только специалисты смогут определить, какого именно характера происходят нарушения у пациента. Это могут быть углеводные, белковые, жировые, минеральные и др. нарушения. О чем же будет идти речь, если говорится именно о нарушении обмена веществ? Нарушается гармоничное взаимодействие важнейших веществ, которые участвуют в метаболизме. Какие в таком случае могут возникать проблемы?

  1. Переизбыток или недостаток веществ.
  2. Различные нарушения реакции пищеварения.
  3. Скопление промежуточных продуктов обмена.
  4. Неравное образование конечных продуктов обмена веществ.

Нарушение белкового обмена

Всем известно, что белок - это самый главный стройматериал человеческого организма. Вызывать проблемы с нарушением белкового обмена могут различные заболевания и патологии. Что же в таком случае будет ощущать человек? Ситуация автоматически подразделяется на две большие категории.

Избыток белка

Какой самый главный симптом нарушения обмена веществ, если есть проблемы с избыточным количеством белка? Человек обязательно будет ощущать снижение аппетита. Иные симптомы:

  1. Различные дисфункции кишечника. Это могут быть как поносы, так и запоры.
  2. Могут развиться патологии почек, в том числе и почечная недостаточность.
  3. При избытке белка нервная система человека находится в постоянном напряжении. Возможны нервные срывы.
  4. В тканях больного могут откладываться соли.
  5. Также возможно существенное увеличение белка в плазме крови.

Заболевания, которые вызывает избыток белка: артрит, остеопороз, подагра и ожирение.

Дефицит белка

Что же будет ощущать человек, у которого не избыток, а именно дефицит такого важного микроэлемента, как белок?

  1. Слабость, сонливость.
  2. Мышечную слабость, гипотонус.
  3. Ломкость ногтей, волос, ухудшение состояния кожи.
  4. Утрату веса (возможна потеря веса до состояния дистрофии).
  5. Также при дефиците белка будет снижена
  6. Частые инфекционные болезни, а также иммунодефицит.

Белковое нарушение обмена веществ у детей имеет также определенные симптомы. При дефиците белка у деток может быть:

  1. Отставание в физическом развитии.
  2. Отставание в умственном развитии (снижение интеллектуальных способностей).

Заболевания, которые возникают при дефиците белка: квашиоркор (основные симптомы: отечность, слабость, потеря веса) и алиментарная дистрофия (также недостаток веса и отечность, но еще и различного рода иммунодефицитные состояния).

Нарушения углеводного обмена

За что отвечают углеводы в организме? Главная их задача - питание клеток мозга и осуществление энергетической функции. Именно эти элементы компенсируют потерю сил и энергии при стрессовых ситуациях или эмоциональной нагрузке. Стоит также сказать о том, что проблемы именно с углеводным нарушением веществ сопровождают больного чаще всего пожизненно.

Избыток углеводов

Главный симптом нарушения обмена веществ при проблемах с углеводами - это колебания массы тела. При избытке углеводов она может существенно увеличиваться, при дефиците - уменьшаться. Иные показатели:

  1. Дрожь в теле, которая возникает непроизвольно.
  2. Гиперактивность.
  3. Гипертония (чаще всего возникает на фоне существенного повышения массы тела).
  4. Увеличение в крови уровня глюкозы.
  5. Сердечно-сосудистые патологии (чаще всего также возникают на фоне ожирения).

Заболевания, которые могут возникать вследствие избытка углеводов: ожирение и сахарный диабет.

Дефицит углеводов

Основные симптомы, которые могут возникать вследствие дефицита углеводов:

  1. Депрессия.
  2. Сонливость, слабость.
  3. Потеря массы тела.
  4. Тремор ног и рук.
  5. Уменьшение уровня глюкозы в крови.

Заболевания: гипогликемия и болезнь Гирке.

Нарушение обмена жиров

Жиры являются не менее важным элементом человеческого организма. Именно благодаря жирам организм поддерживает внутренний гомеостаз. Жировая ткань есть в гормонах и нервных волокнах.

Важный симптом нарушения обмена веществ при проблеме с жирами - это опять-таки изменения массы тела. Если говорить об избытке жиров в организме, человеку нередко диагностируют ожирение. Иные симптомы:

  1. Атеросклероз.
  2. Образование камней в желчном пузыре и печени.
  3. Проблемы с кровью: увеличение свертываемости, избыток холестерина в крови.

Если говорить о дефиците жиров в организме, можно наблюдать следующие симптомы:

  1. Гиповитаминоз.
  2. Выпадение волос.
  3. Кожные воспаления.
  4. Гормональный дисбаланс.
  5. Патологии почек.

Нарушение водного обмена

Какой еще есть симптом нарушения обмена веществ? Так, если нарушен именно водный обмен, у человека могут быть отеки, водянка, нередко возникает состояние шока (если речь идет об избытке в организме воды). Потеря электролитов, нарушения работы ЦНС, заболевания почек - если говорить о дефиците воды в организме.

Нарушение минерального обмена

Минералы - это биокатализаторы множественных физиологических реакций, а также стабилизаторы кислотного состояния организма. Чаще всего к минеральному нарушению обмена веществ приводят различного рода стрессовые ситуации, неблагоприятная окружающая среда, слишком быстрый темп жизни (особенно это касается жителей мегаполиса), вредные привычки, нервозность и, конечно же, неправильное питание. Если рассматривать эндокринные нарушения, симптомы проблем с минеральным обменом могут быть следующими:

  1. Внешние показатели: ломкость ногтей, угревые высыпания, выпадение волос.
  2. Бессонница.
  3. Снижение иммунитета.
  4. Ухудшение зрения.
  5. Расстройства стула.
  6. Снижение либидо.

Дети

Отдельно также надо рассмотреть нарушение обмена веществ у детей. Стоит сказать о том, что подобные проблемы могут возникать у малышей даже в самом раннем возрасте. В таком случае принято говорить о болезни, которая носит название «экссудативный диатез». Основная симптоматика:

  1. Красные пятна, которые появляются на теле малыша. Могут зудеть, мокнуть. Похожи на Могут также появляться гнойнички.
  2. Воспаления глаз ребенка, насморк (возникают проблемы со слизистыми оболочками).

Чтобы справиться с проблемами обмена веществ у деток любого возраста, достаточно просто наладить правильное питание. Если же речь идет о грудничках, исправить свой режим питания должна кормящая мама.

О видах метаболизма

Каждый человек должен знать, какой именно у него вид обмена веществ. Так, их существует три:

  1. Нормальный.
  2. Ускоренный (или же быстрый обмен веществ).
  3. Экономичный обмен веществ.

При нормальном метаболизме люди должны следить за режимом питания, т. к. переизбыток пищи может приводить к различного рода проблемам. Если у человека быстрый обмен веществ, в таком случае ему можно кушать все и много. А все это позволительно потому, что в их организме жиры быстрее сгорают, нежели накапливаются. Те же, у кого экономный режим обмена веществ, как говорится, «от воды полнеют». Такие люди должны с пристальным вниманием следить за своим питанием, не позволяя себе ничего лишнего. Однако как можно узнать, какой именно вид метаболизма у человека? Существует два способа.

  1. Провести биохимическое исследование организма. Недостаток: дороговизна процедуры.
  2. Провести небольшой эксперимент.

Об эксперименте

Для того чтобы узнать, какой именно вид обмена веществ присутствует у человека, не обязательно посещать Институт эндокринологии. В таком случае можно воспользоваться проверенным способом. Для этого нужно утром (лучше в воскресенье) встать, сделать все гигиенические процедуры. Пройдя на кухню, надо разогреть и быстренько скушать 300 г каши. Далее надо подождать пару минут.

  1. При ускоренном метаболизме выступит испарина.
  2. Если станет тепло, обмен веществ нормальный.
  3. Если же человек совершенно ничего не почувствует и не ощутит, у него экономный вид метаболизма.

Профилактика

Профилактика нарушения обмена веществ - отличный способ избежать проблем с метаболизмом. Что же в таком случае будет актуально:

  1. Правильное сбалансированное питание. Нужно по максимуму отказаться от крахмалистой, жирной, сладкой пищи. Нельзя переедать или же голодать. Также нужно следить за тем, чтобы организм в полном количестве потреблял все витамины и микроэлементы.
  2. Организм должен правильно отдыхать (важен беспрерывный 7-мичасовой сон).
  3. Нужно стараться избегать стрессовых ситуаций и эмоциональных перегрузок.
  4. Нужно полностью избавиться от всех вредных привычек.
  5. Также желательно избегать неблагоприятных факторов внешней среды.

В данном случае также важной окажется профилактика эндокринных заболеваний. Особенное внимание нужно уделить профилактическим мерам диабета и гипогликемии (углеводный дисбаланс).

Лечение

Итак, мы выяснили, что такое нарушение обмена веществ (симптомы). Лечение данной проблемы - вот о чем также хочется рассказать. Справиться с нарушениями метаболизма можно при помощи различного рода медикаментозных препаратов.

  1. Стимуляторы, в составе которых есть кофеин и теин (чаще всего их принимают спортсмены).
  2. Гормональные препараты, а также медикаменты, которые лечат эндокринные нарушения.
  3. Препараты, в основе которых есть антидепрессанты.
  4. Различного рода экстракты. К примеру, экстракт гуараны, который нормализирует клеточный обмен и ускоряет

Народная медицина

Важно: если у человека есть определенные проблемы с обменом веществ, в таком случае лучше всего обратиться за помощью к квалифицированному специалисту. В противном случае можно здорово навредить своему здоровью. Однако в случае, если нет возможности обратиться к медикам, можно попробовать справиться с проблемами средствами народной медицины:

  1. Чтобы восстановить обмен веществ, можно приготовить настой из листочков грецкого ореха. Для приготовления лекарства надо взять две чайных ложки сухих листьев, залить одним стаканом кипятка и все настаивать примерно час. Отвар надо принимать 4 раза в сутки по полстакана перед приемом пищи.
  2. Можно пить чай из полевого хвоща (продается в аптеке). В лекарственных целях - трижды в сутки по четверти стакана. Он поможет не только настроить обмен веществ, но и очистит организм.
  3. А чтобы достаточно просто регулярно посещать сауну или баню. Однако предварительно нужно убедиться, нет ли иных противопоказаний к их посещению.