Новейшие противогрибковые препараты. Клиническая фармакология противогрибковых препаратов

ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ АНТИБИОТИКИ

АМФОТЕРИЦИН В (AmphotericinumВ)

Синонимы: Амфосфат, Фунгилин, Фунгизон, Сарамицетин, Венцидин и др.

Плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта и практически нетоксичен при введении внутрь. Как и другие полиеновые антибиотики, обладает значительной токсичностью (повреждающим воздействием) при внутривенном введении.

Показания к применению. Грибковые заболевания, не поддающиеся лечению другими противогрибковыми средствами (гистоплазмоз, бластомикоз, криптококкоз , кандидосепсис и др.).

Способ применения и дозы. Перед назначением пациенту препарата желательно определить чувствительность к нему микрофлоры, вызвавшей заболевание у данного больного. Внутривенно капельно в течение 4-6 ч с интервалом между введениями не менее 24 ч из расчета 250 ЕД/кг 2-3 раза в неделю. Общая доза препарата на курс лечения составляет 1 500 000-2 000 000 ЕД. Детям назначают по специальной схеме. Содержимое флакона (50 000 ЕД) растворяют в 10 мл воды для инъекций, затем раствор антибиотика переносят при помощи шприца во флакон, содержащий 450 мл стерильного 5% раствора глюкозы (растворяют extempore- перед применением).

Мазь наносят тонким слоем на пораженные участки кожи 1-2 раза в день. Курс лечения - не менее 10 дней.

Побочное действие. Снижение аппетита, повышение температуры, головная боль, тошнота, рвота, снижение артериального давления. Значительную опасность представляет нефротоксическое (повреждающее почки) действие препарата.

Противопоказания. Индивидуальная непреносимость антибиотика, заболевания печени и почек. Препарат следует с осторожностью назначать больным с указанием на аллергические реакции в анамнезе (истории болезни).

Форма выпуска. Флаконы по 50 000 ЕД в комплекте с 5% раствором глюкозы (450 мл в стеклянном флаконе для кровезаменителей), мазь в тубах по 15 г.

Условия хранения. Список Б. В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше +4 "С.

АМФОГЛЮКАМИН (Amphoglucaminum)

Водорастворимый препарат антибиотика амфотерицина В. Смесь N-метилглюкаминовой соли амфотерицина В с N-метилглюкамином.

Показания к применению. Грибковые заболевания желудочно-кишечного тракта и внутренних органов.

Способ применения и дозы. Перед назначением пациенту препарата желательно определить чувствительность к нему микрофлоры, вызвавшей заболевание у данного больного. Внутрь после еды 2 раза в день в течение 10-14 дней. Взрослым по 200 000-500 000 ЕД, детям в зависимости от возраста: до 2 лет - по 25 000 ЕД, от 2 до 6 лет - по 100 000 ЕД, от 6 до 9 лет - по 150 000 ЕД, от 9 до 14 лет - по 200 000 ЕД. При глубоких микозах препарат назначают в течение 3-4 нед. Курс лечения можно повторить через 5-7 дней.

Побочное действие. Нарушение функции почек.

Противопоказания. Индивидуальная непереносимость, заболевания почек с нарушением их функции. Препарат следует с осторожностью назначать больным с указанием на аллергические реакции в анамнезе (истории болезни).

Форма выпуска. Таблетки по 100 000 ЕД в упаковке по 40 штук.

Условия хранения. Список Б. В сухом месте при температуре +4 °С.

ЛЕВОРИН (Levorinum)

Антибиоток, продуцируемый StreptomyceslevorisKrass.

Фармакологическое действие. Активен в отношении дрожжеподобных грибов (в частности, рода Candida) и некоторых простейших (Trichomonasvaginalis). Heобладает кумулятивными свойствами (способностью накапливаться в организме). Малотоксичен.

Способ применения и дозы. Перед назначением пациенту препарата желательно определить чувствительность к нему микрофлоры, вызвавшей заболевание у данного больного. Внутрь по 400 000-500 000 ЕД 2-3 раза в сутки в течение 10-12 дней. Детям до 2 лет назначают из расчета 25 000 ЕД/кг в сутки, от 2 до 6 лет - по 20 000 ЕД/кг в сутки), после 6 лет - в разовой дозе 200 000-250 000 ЕД 3-4 раза в день.

Местно препарат назначают в виде 5% мази на ланолиново-вазелиновой основе и водных взвесей 1:500.

Побочное действие. Кашель, повышение температуры.

Противопоказания. Внутрь не применяют при заболеваниях печени, острых желудочно-кишечных заболеваниях, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки; водные суспензии (взвесь твердых частиц в воде) - при маточных кровотечениях. Препарат следует с осторожностью назначать больным с указанием на аллергические реакции в анамнезе (истории болезни).

Форма выпуска. Порошок для наружного применения; таблетки по 500 000 ЕД в упаковке по 25 штук; таблетки трансбуккальные (помещаемые за щеку) по 500 000 ЕД в упаковке по 25 штук; порошок 2 000 000 ЕД для приготовления водной суспензии 60 г; мазь в тубах по 30 г (1 г содержит 500 000 ЕД).

Условия хранения.

ЛЕВОРИНА НАТРИЕВАЯ СОЛЬ (Levorinum-natrium)

Фармакологическое действие, показания к применению

те же, что и для леворина.

Способ применения и дозы. Перед назначением пациенту препарата желательно определить чувствительность к нему микрофлоры, вызвавшей заболевание у данного больного. В виде растворов из расчета 20 000 ЕД в 1 мл для полосканий, спринцеваний (промывания влагалища), смачивания тампонов, клизм 2-3 раза в день. Для ингаляций применяют раствор, приготовленный перед употреблением из расчета 100 000-200 000 ЕД на 5 мл дистиллированной воды. Ингаляции проводят в течение 15-20 мин 1-3 раза в день.

Побочное действие. При ингаляциях кашель, бронхоспазм (сужение просвета бронхов), повышение температуры.

Противопоказания. Повышенная чувствительность к леворину, бронхиальная астма. Препарат следует с осторожностью назначать больным с указанием на аллергические реакции в анамнезе (истории болезни).

Форма выпуска. Флаконы по 200 000 ЕД.

Условия хранения. Список Б. В защищенном от света месте при температуре не выше +4 °С.

МИКОГЕПТИН (Mycoheptinum)

Полиеновый антибиотик, продуцируемый актиномицетом Streptoverticilliummycoheptinicum.

При приеме внутрь частично всасывается; выводится с мочой.

Способ применения и дозы. Перед назначением пациенту препарата желательно определить чувствительность к нему микрофлоры, вызвавшей заболевание у данного больного. Назначают внутрь по 0,25 г (250 000 ЕД) 2 раза в сутки в течение 10-14 дней. При хорошей переносимости можно проводить повторные курсы.

Для лечения наружных проявлений микозов (межпальцевые эрозии -поверхностные дефекты кожи, хейлиты - воспаление красной каймы, слизистой и/или кожи губ; поражения складок кожи и наружных половых органов и др.) применяют мазь, содержащую в 1 г 15 мг (15 000 ЕД) микогептина. Мазь наносят на пораженные участки кожи 1-2 раза вдень. Курс лечения - 10-15 дней. При необходимости курс лечения можно повторить. Мазь может применяться самостоятельно или одновременно с приемом таблеток или капсул микогептина внутрь.

Побочное действие. При приеме препарата внутрь возможны нарушения функций почек и желудочно-кишечного тракта. Лечение должно проводиться под контролем содержания остаточного азота крови и при исследовании мочи. При повышении уровня остаточного азота более 28,6 ммоль/л или появлении в моче белка и патологических элементов, а также при обнаружении выраженных диспепсических расстройств (расстройств пищеварения) прием препарата прекращают до исчезновения этих изменений.

В случае аллергических реакций (кожные высыпания, зуд) назначают противогистаминные препараты, при диспепсических явлениях (тошнота, боли в животе) - внутрь раствор новокаина.

При повторении осложнений лечение микогептином прекращают.

Противопоказания. Препарат противопоказан при нарушениях функций почек и печени, острых заболеваниях желудочно-кишечного тракта негрибковой этиологии (причины), индивидуальной непереносимости микогептина.

Мазь не следует применять при наличии раневых поверхностей; обильного раневого отделяемого.

Форма выпуска. Таблетки, покрытые оболочкой, содержащие по 50 00 и 100 000 ЕД микогептина, в упаковке по 40 штук.

Условия хранения. Список Б. В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше +4 °С.

НИСТАТИН (Nystatinum)

Синонимы: Антикандин, Фунгицидин, Фунгистатин, Микостатин, Моронал, Нистафунгин, Стамииин и др.

Является антибиотическим веществом, продуцируемым актиномицетом Streptomycesnoursei.

заболевание человека) и особенно на дрожжеподобные грибы рода Candida, а также на аспергиллы; в отношении бактерий неактивен. Препарат плохо всасывается; основная масса, принятая внутрь, выделяется с калом.

Показания к применению. Применяют нистатин для профилактики и лечения заболеваний, вызванных дрожжеподобными грибами рода Candida (Candidaalbicansи др.); кандидоза (грибкового заболевания, вызываемого дрожжевыми грибками) слизистых оболочек (рта, влагалища и др.), кожи и внутренних органов (желудочно-кишечного тракта, легких, почек и др.). С профилактической целью назначают для предупреждения развития кандидоза при длительном лечении препаратами пенициллина и антибиотиками других групп, особенно при пероральном (через рот) применении антибиотиков тетрациклинового ряда, левомицетина, неомицина и др., а также ослабленным и истощенным больным.

Способ применения и дозы. Нистатин назначают внутрь в таблетках. Взрослым дают по 500 000 ЕД 3-4 раза в день или по 250 000 ЕД 6-8 раз в день. Суточная доза - 1 500 000-3 000 000 ЕД. При тяжелом генерализованном кандидозе суточная доза может быть увеличена до 4 000 000-6 000 000 ЕД. Детям в возрасте до 1 года назначают по 100 000-125 000 ЕД, от 1 года до 3 лет -по 250 000 ЕД 3-4 раза в день; старше 3 лет - от 1 000 000 до 1 500 000 ЕД в день в 4 приема.

Средняя продолжительность лечения - 10-14 дней. Таблетки проглатывают, не разжевывая.

При поражении слизистых оболочек полости рта, глотки и пищевода таблетки (500 000 ЕД 3-4 раза в день после еды) помещают за щеку, не разжевывая, до полного рассасывания.

При хронических рецидивирующих и генерализованных кандидозах (повторяющемся или непрерывном поступлении в кровь грибков типа кандида) проводят повторные курсы лечения с перерывами между курсами 2-3 нед.

При лечении грибковых поражений слизистых оболочек и кожи может применяться нистатиновая мазь. Применение мази можно сочетать с приемом нистатина внутрь.

При кандидозах нижних отделов кишечника, при кольпитах (воспалении влагалища) и вульвовагинитах (воспалении наружных женских половых органов и влагалища) могут применяться ректальные (для введения в прямую кишку) свечи и вагинальные глобули (лекарственная форма для введения во влагалище), содержащие по 250 000 и 500 000 ЕД. Их вводят 2 раза в день, соответственно, в прямую кишку или влагалище; средняя продолжительность курса - 10-14 дней.

Побочные явления. Нистатин малотоксичен; побочных явлений обычно не вызывает, при повышенной чувствительности к антибиотику возможны тошнота, рвота, понос, повышение температуры тела, озноб и др. В подобных случаях уменьшают дозу.

Форма выпуска. Таблетки, покрытые оболочкой, содержащие по 250 000 и 500 000 ЕД; свечи и суппозитории вагинальные по 250 000 и 500 000 ЕД; мазь в тубах, содержащая по 100 000 ЕД нистатина в 1 г.

Условия хранения. Список Б. В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше +5 °С.

Нистатин также входит в состав препаратов по лижинакс, таблетки тетрациклина и нистатина, покрытые оболочкой.

Страница 2 из 9

Указатель лекарственных средств
Амфотерицин В
Гризеофульвин
Леворин
7-Дигидро-5-дегидрокандидин*
Натамицин
Пимафуцин
Натамицин/неомицин/гидрокортизон
Пимафукорт
Нистатин Трихомицин*
1 ЛС, зарегистрированное в РФ: Микогептин.

К противогрибковым антибиотикам, которые являются природными соединениями, относятся амфотерные полиены и неполиеновые антибиотики из группы гризанов (гризеофульвин). По химической структуре полиены подразделяются на тетраены (натамицин) и гептаены (амфотерицин В, нистатин, леворин, микогептин, трихомицин). Гризеофульвин продуцируется Penicillium griseofulvum, Penicillium nigricans, Penicillium patulum, Penicillium raistrickii, Penicillium janczewski. Амфотерицин В, нистатин, леворин, микогептин и трихомицин продуцируются соответственно Streptomyces nodosus, Streptomyces noursei, Streptomyces levoris, Streptomyces mycoheptinicum, Streptomyces halhijoensis. Системное действие оказывают амфотерицин В, гризеофульвин и отчасти микогептин.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Полиены в низких концентрациях оказывают фунгистатическое действие, в высоких - фунгицидное. Так, фунгицидное действие амфотерицина В проявляется в концентрации более 3 мкг/мл при рН 4,0 и экспозиции больше 12 ч. Противогрибковый эффект обусловлен необратимым связыванием препаратов с эргостеролом грибковой мембраны (рис. 1), что ведет к нарушению ее целостности, повышению проницаемости, потере ионов и других низкомолекулярных водорастворимых веществ цитоплазмы, падению рН внутри клетки с 6,1 до 5,2, коагуляции цитоплазмы и гибели клетки. Значительно меньше полиены связываются с другими стеролами, в частности с холестеролом клеточных мембран человека. Кроме того, полиены активизируют реакции перекисного окисления, приводящие к повреждению клеточной мембраны грибов.
Полиены обладают самым широким среди противогрибковых препаратов спектром активности in vitro (табл. 2). Кроме того, они действуют на лейшмании и амебы (N. fowleri). При системном применении (амфотерицин В) чувствительны Candida spp., Aspergillus fumigatus, Cryptococcus neoformans, Sporotrix schensckii, Fusarium spp., возбудители мукормикоза (Mucor mucedo, Rhizopus nigricans, Rhizomucor spp. и др.), феогифомикоза (Curvularia spp. и др.), эндемических микозов (Blastomyces dermatitidis, Blastomyces brasiliensis, Histoplasma capsulatum, Coccidiodes immitis, Paracoccidiodes brasiliensis). К полиенам устойчивы дерматофиты, псевдоаллешерии (Pseudallescheria boydii, МПК > 2 мкг/мл), актиномицеты, нокардии, а также ряд штаммов Candida lusitaniae, Candida tropicalis и Aspergillus terreus. Описаны случаи устойчивости к амфотерицину В Cryptococcus neoformans при длительном лечении больных СПИД. Антифунгальная активность in vitro обычного и липосомального амфотерицина В одинакова. Однако in vivo липосомальный амфотерицин В обладает более высоким сродством к богатой эргостеролом мембране клетки гриба. При местном применении полиены (нистатин, леворин, микогептин, трихомицин, натамицин) действуют преимущественно на Candida spp. Натамицин, леворин и трихомицин активны также в отношении Trichomonas vaginalis. В очень высокой концентрации (100 мкг/мл) нистатин оказывает бактериостатическое действие на грамположительные микроорганизмы, в концентрации 0,5-1,5 мкг/мл трихомицин подавляет рост некоторых анаэробов. Приобретенная устойчивость к полиенам развивается медленно, но является полной перекрестной. Она связана с изменением наружной мембраны - уменьшением содержания в ней эргостерола.

Рис. 1. Синтез холестерина у человека и эргостерина у гриба, точки приложения противогрибковых препаратов

Таблица 2. Спектр противогрибкового действия некоторых полиенов
Микроорганизмы	МПК, мкг/мл
	Нистатин	Амфотерицин В
Aspergillus fumigatus
Blastomyces dermatitidis		Нет данных
Blastomyces brasiliensis	Нет данных
Candida albicans
		Нет данных
Candida parakrusei	Нет данных
Candida guilliermondii		Нет данных
Candida stellatoidea		Нет данных
Candida parapsilosis	Нет данных	От 0,62-1,25 до 4 и более
Candida pseudotropicalis	Нет данных
Candida tropicalis	Нет данных	От 0,62-1,25 до 40 и более
Coccidiodes immitis		Нет данных
Cryptococcus castellanii		Нет данных
Cryptococcus glutinis		Нет данных
Cryptococcus neoformans
Epidermophyton floccosum
Geotrichum lactis		Нет данных
Fusarium bulbigenum	Нет данных	2,5-40 и более
Histoplasma capsulatum
Microsporum spp.	2-20 и более
Monosporium apiospormum	Нет данных
Nocardia asteroides	Нет данных
Nocardia brasiliensis	Нет данных
Nocardia madurae	Нет данных
Nocardia mexicana	Нет данных
Penicillium claviforme		Нет данных
Penicillium notatum		Нет данных
Rhizopus nigricans		Нет данных
Saccharomyces cerevisiae		Нет данных
Schizosaccharomyces ostosporus		Нет данных
Sporotrichum schensckii
Trichophyton spp.	3-10 и более
Trichophyton mentagraphytes
Trichophyton gallinae	Нет данных
Trichophyton megninii	Нет данных
Trichophyton rubrum	Нет данных
Trichophyton tonsurans	Нет данных

Неполиеновый фунгистатический антибиотик из группы гризанов гризеофульвин активен в отношении нитчатых грибов: трихофитонов (Trichophyton spp.) всех видов (T. mentagraphytes, T. rubrum, T. gallinae, T. concentricum, T. violaceum, T. tonsurans, T. quinckeanum, T. ferrugineum, T. equinum, T. verrucosum, T. megninii), многих видов Microsporum spp. (M. udouinii, M. canis, M. gypseum), а также Epidermophyton floccosum, Epidermophyton achorionum. Фунгистатическая концентрация гризеофульвина составляет 0,2- 0,5 мкг/мл. К нему устойчивы грибы Кандида, актиномицеты, а также большинство возбудителей глубоких микозов (криптококки, кокцидии, гистоплазмы и др.). Нарастания устойчивости в процессе лечения гризеофульвином практически не наблюдается. Перекрестной резистентности с другими противогрибковыми антибиотиками не установлено. Механизм действия препарата состоит в связывании с протеинами (димерами тубулина) в микротрубочках клеточных ядер грибов, нарушении веретена деления, подавлении репликации ДНК, что приводит к угнетению митоза грибковых клеток на стадии метафазы. Кроме того, препарат подавляет синтез белка в грибковой клетке из-за нарушения связи с матричной РНК. Связываясь с микротрубочками цитоплазмы, антибиотик нарушает внутриклеточный транспорт компонентов клеточной стенки гриба. Ограниченность спектра действия объясняется тем, что проникновение гризеофульвина внутрь клетки обеспечивается специальной транспортной системой, имеющейся только у дерматофитов. МПК для них находится в пределах 0,1-5 мкг/мл.

Фармакокинетика

Полиены практически не всасываются с поверхности кожи и из ЖКТ. Например, при пероральном приеме нистатина биодоступность составляет 3-5%, а фунгистатическая концентрация в крови обнаруживается лишь при использовании очень больших доз (не менее 10 млн. ЕД, что в 10-20 раз больше средней разовой дозы). При приеме внутрь полиены почти полностью выводятся с калом в неизмененном виде. Исключение составляет амфоглюкамин (смесь N-метилглюкаминовой соли амфотерицина В с N-метилглюкамином) - водорастворимый таблетированный препарат амфотерицина В, предназначенный для приема внутрь и хорошо всасывающийся из кишечника. Частично всасывается также микогептин, но он плохо проникает в ткани, выводится почками.
В/в применяются амфотерицин в комплексе с натриевой солью дезоксихолевой кислоты, коллоидная дисперсия амфотерицина В (холестерилсульфат амфотерицина В), липидный комплекс амфотерицина В и липосомальный амфотерицин В (табл. 3). В настоящее время для внутривенно введения при системных микозах создан также липосомальный нистатин. (Липосомы - субмикроскопические липидные пузырьки, внутри которых находится лекарственное вещество. При инкубации в человеческой плазме в течение 72 ч из липосом диссоциирует менее 5% амфотерицина В.) При внутривенно введении 0,5-1 мг/кг амфотерицина В концентрация его в крови достигает 1,5-3 мкг/мл, сохраняется на данном уровне 6-8 ч, затем медленно снижается. (Для создания такой же концентрации пероральная доза амфотерицина В должна была бы быть в 100 раз больше.) Липосомальный амфотерицин В при внутривенно введении создает более высокую пиковую концентрацию (10-35 мкг/мл - при введении 3 мг/кг, 25-60 мкг/мл - при введении 5 мг/кг), чем обычная лекарственная форма, и обладает большей способностью к кумуляции. При введении липидного комплекса амфотерицина В концентрация в сыворотке ниже, чем дезоксихолата амфотерицина В, в связи с быстрым проникновением препарата в ткани.

Таблица 3. Клиническая фармакокинетика амфотерицина В и его липидных форм

Формы амфотерицина В	Доза, мг/кг			Cl, л/кг/ч
Амфотерицина В дезоксихолат
Амфотерицин В липосомальный
				Нет данных
Амфотерицина В липидный комплекс
Амфотерицина В коллоидная дисперсия			Нет данных

Амфотерицин В на 90-95% связывается с бета-липопротеинами крови. Объем распределения 1,59-4 л. Объем распределения липидного комплекса амфотерицина В несколько больше. Липосомальный амфотерицин В имеет меньший объем распределения (0,37 л), т.е. он дольше циркулирует в сосудистом русле. Амфотерицин В хорошо проникает в легкие, селезенку, печень, почки, надпочечники, мышцы, значительно меньше - в плевральную, перитонеальную, синовиальную и внутриглазную жидкости. Плохо проходит через ГЭБ. В спинномозговой жидкости обнаруживается в минимальных количествах (0,01- 0,07 мкг/мл, или 2-5% от уровня в плазме крови). При менингитах вследствие повышения проницаемости мозговых оболочек уровень препарата в ликворе повышается до 0,1-0,5 мкг/мл. Значительная часть дозы липосомального амфотерицина В не подвергается немедленному захвату ретикулоэндотелиальной системой, что проявляется увеличением площади под кривой. AUC липидного комплекса амфотерицина В, наоборот, меньше.
Т1/2 амфотерицина В - 24-48 ч, но при регулярном применении может увеличиваться до 15 сут за счет освобождения из тканей. Т1/2 липосомального амфотерицина В составляет 4-6 сут, но при длительном применении возможно увеличение до 49 дней. Предполагается, что амфотерицин В подвергается биотрансформации в тканях, однако метаболиты не обнаружены. Амфотерицин В медленно экскретируется почками в неизмененном виде: за сутки выводится 2-10% (в среднем 5%) дозы, 20-40% дозы выводится в течение 7 сут. Клиренс 20- 25 мл/мин/кг. Концентрация антибиотика в моче не превышает 1-5 мкг/мл. Амфотерицин В в липосомах не проходит через гломерулярный фильтр и проникает в ткань почек в 5 раз меньше, чем обычный. Амфотерицин В в форме коллоидной дисперсии также меньше накапливается в почках. Амфотерицин В проходит через плаценту, но не проникает в материнское молоко.
Активность полиенов наиболее высокая в слабокислой среде.
Гризеофульвин при приеме внутрь хорошо всасывается. Пищевые жиры повышают абсорбцию. Биодоступность 70- 90%. Из микронизированной (мелкодисперсной) формы антибиотик всасывается лучше. Максимальная концентрация в крови при приеме 500 мг составляет 0,5- 2 мкг/мл и достигается через 4-5 ч. Уровень в плазме крови выше, если суточная доза делится на 4 приема, а не на 2. С белками плазмы связывается на 80%. Гризеофульвин избирательно откладывается в роговом слое эпидермиса, матриксе ногтей, прикорневой зоне волос, защищая вновь образующийся кератин от поражения грибами. В нижней части рогового слоя антибиотик обнаруживается в терапевтической концентрации через 3 дня, в средней - через 10-15 дней, в верхней - через 33-56 дней. После отмены препарата через 48-72 ч он уже не определяется в роговом слое. Гризеофульвин накапливается также в печени, жировой ткани, скелетной мускулатуре, проходит через плаценту. В другие ткани и биологические жидкости проникает в незначительных количествах. Т1/2 - 15-20 ч, при почечной недостаточности не изменяется. Подвергается биотрансформации в печени. Выделяется с мочой в виде 6-диметилгризеофульвина (27,5-85% дозы) и в неизмененном виде (1% дозы за сутки), а также с калом (16% дозы в виде метаболита, до 36% - в активной форме). Концентрация активного антибиотика в моче составляет 1-2 мкг/мл.

Место в терапии

Полиены применяются наружно (натамицин, нистатин, леворин, микогептин, трихомицин, амфотерицин В) для лечения кандидоза кожи, при других дерматомикозах они недостаточно эффективны. Амфотерицин В в мази применяется также для лечения подкожного аспергиллеза, феогифомикоза, осложняющего раны и ожоги, натамицин - для лечения разноцветного (отрубевидного) лишая. Внутрь назначаются нистатин, леворин, трихомицин, натамицин для лечения кандидоза кишечника. Пероральное назначение полиенов, кроме амфоглюкамина и микогептина, для лечения микозов другой локализации неэффективно. Для лечения кандидоза полости рта и глотки рекомендуется защечное применение нистатина или леворина. Вагинальные формы нистатина назначаются для лечения кандидозных вульвовагинитов и кольпитов, а леворина, трихомицина - также для лечения трихомониаза. Водорастворимые натриевые соли нистатина и леворина иногда используются для инстилляций при кандидозном цистите. Возможно применение полиенов ингаляционно при кандидозном трахеобронхите. Натамицин используется также при отомикозе. Средняя продолжительность лечения полиенами местного действия - 1-3 нед.
Микогептин внутрь назначается для лечения глубоких микозов (висцерального кандидоза, аспергиллеза, фикомикоза, криптококкоза, кокцидиомикоза, гистоплазмоза, бластомикоза) и подкожных микозов (споротрихоза, хромомикоза).

Амфотерицин В внутривенно (капельно) почти всегда применяется по жизненным показаниям. Он назначается для лечения системных микозов (аспергиллез, мукормикоз, фузариоз, феогифомикоз, бластомикоз, пенициллиоз), а также подкожных микозов (трихоспороза, споротрихоза), висцерального и некоторых форм кожно-слизистого лейшманиоза, первичного амебного менингоэнцефалита. Кроме того, амфотерицин В является альтернативным препаратом в случае неэффективности азолов системного действия при инвазивном и генерализованном кандидозе, криптококкозе, глубоких эндемических микозах (кокцидиомикозе, паракокцидиомикозе, гистоплазмозе) и споротрихозе. Амфотерицин В липосомальный применяется по тем же показаниям, особенно у больных с заболеваниями почек или почечной недостаточностью, при неэффективности или плохой переносимости стандартного препарата. Включение антибиотика в липосомы позволяет повысить его дозу без увеличения токсичности. Эффективность его при инвазивном аспергиллезе легких составляет 41-90% (в среднем 67%), при инвазивном кандидозе - 79-84%, при кандидемии у новорожденных - 93-100%,
при системных микозах у недоношенных новорожденных - 70%, при криптококковом менингите у ВИЧ-инфицированных больных - 73-80%, при криптококковом менингите у больных СПИДом - 61-67%, при висцеральном лейшманиозе - от 50- 88 до 96-100%. Амфотерицин В применяется также для эмпирической терапии системных микозов и для профилактики грибковых инфекций у больных с нейтропенией, получающих химиотерапию по поводу онкологических заболеваний и перенесших трансплантацию костного мозга или внутренних органов. Амфоглюкамин назначается при кишечном и висцеральном кандидозе, криптококкозе, пенициллиозе, подкожных микозах (споротрихозе, хромомикозе), глубоких эндемических микозах (кокцидиомикозе, бластомикозе, гистоплазмозе) и других заболеваниях, при которых показан амфотерицин В. Длительность лечения препаратами амфотерицина В при неинвазивных грибковых инфекциях составляет составляет 2-4 недели, при глубоких микозах - 4-8 нед.
Гризеофульвин применяется внутрь или наружно. Внутрь гризеофульвин назначается при грибковых заболеваниях кожи, волос и ногтей, вызванных дерматофитами, в сочетании с местной терапией. Показаниями являются трихофития волосистой части головы и гладкой кожи, в т.ч. ее хронические формы, микроспория волосистой части головы и гладкой кожи, эпидермофития гладкой кожи, вызванная красным эпидермофитоном (трихофитоном), фавус волосистой части головы и гладкой кожи, онихомикозы, вызванные ахорионом, трихофитонами и красным эпидермофитоном, а также трихофития и фавус лимфатических узлов и костей. Антибиотик неэффективен при глубоких микозах, кандидозе. Клинико-микологическая эффективность при онихомикозах не превышает 50%. Продолжительность лечения гризеофульвином микозов волосистой части головы составляет 1-3 мес, онихомикозов - от 3-12 (при поражении ногтей кистей рук) до 12-18 мес (при поражении ногтей стоп). Выздоровление наступает только при полной замене инфицированного кератина.

Переносимость, побочные эффекты

При назначении полиенов внутрь встречаются нежелательные эффекты со стороны ЖКТ (боли в животе, анорексия, тошнота, рвота, диарея) и аллергические реакции (сыпь, зуд, лихорадка, синдром Стивенса-Джонсона). При наружном применении иногда наблюдается раздражение кожи и слизистых оболочек.
Микогептин при приеме внутрь может вызывать диспепсические явления, головную боль, головокружение, нарушение функции почек, кожные сыпь и зуд.
Амфотерицин В при внутривенно введении и амфоглюкамин характеризуются выраженной токсичностью. Возможны следующие побочные эффекты.
· Со стороны пищеварительной системы: тошнота и рвота (в 50-80% случаев), диарея, анорексия, боли в животе, геморрагический гастроэнтерит, поражение печени (необходим контроль активности трансаминаз).
· Со стороны мочевыделительной системы: в большинстве случаев после 2-3 нед лечения развивается обратимое нефротоксическое действие (в 23-63% случаев) - полиурия или олигурия, цилиндрурия, гематурия, лейкоцитурия, гипокалиемия (в 32- 77% случаев) и гипомагниемия (требуется контроль концентрации электролитов в крови 2 р/нед), азотемия, почечная недостаточность (в 22% случаев, в т.ч. у 9% больных - тяжелая; требуется определение клиренса креатинина 2 р/нед, при нарастании явлений почечной недостаточности следует временно отменить препарат на 1-2 нед).
· Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, а также (в основном при эндолюмбальном введении) парезы, нарушение чувствительности, тремор, судороги.
· Со стороны системы органов дыхания: одышка, гипоксемия, кашель, насморк, бронхоспазм (при ингаляции).
· Со стороны сердечно-сосудистой системы: в 46% случаев - снижение АД, стенокардия, аритмия, изменения ЭКГ.
· Со стороны системы крови: у большинства пациентов, получающих амфотерицин В в течение 2 нед, развивается анемия, лейкопения и угнетение фагоцитирующей функции нейтрофилов (препарат оказывает неспецифическое действие на гранулоциты), иногда тромбоцитопения (необходим анализ крови 1 р/нед).
· Аллергические реакции: у 1-2% больных - сыпь, зуд.
· Местные нежелательные эффекты: боль при инъекции, тромбофлебит (рекомендуется профилактическое введение гепарина).
· Другие эффекты: лихорадка и озноб (отмечаются в 50-80% случаев, в связи с чем рекомендуется назначение НПВС), мышечно-суставные боли, снижение массы тела.
Амфотерицин В липосомальный в острых тестах в 50 раз менее токсичен, чем дезоксихолат амфотерицина В. Он минимально взаимодействует с клетками макроорганизма, лучше переносится больными и реже вызывает лихорадку и озноб (18% случаев), гипотензию (13% случаев), анемию, гипокалиемию (10-32% случаев) и нефротоксические эффекты (0-19% случаев). Аллергические реакции наблюдаются в 0,6-1% случаев. В клинических исследованиях побочные эффекты при использовании липосомального амфотерицина В отмечались у 48-50% больных против 90% у пациентов, получавших обычную лекарственную форму этого антибиотика.
Гризеофульвин токсичен и часто вызывает побочные эффекты.
· Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, снижение аппетита, тяжесть в желудке, боли в животе, повышение активности трансаминаз, гипербилирубинемия, желтуха, гепатит.
· Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, бессонница, усталость, дезориентация, нарушение координации, парестезии, периферические невриты.
· Со стороны системы крови: лейкопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз (требуется контроль гемограммы), реже лейкоцитоз, эозинофилия.
· Со стороны кожи: фотодерматоз.
· Аллергические реакции: макулопапулезная или уртикарная сыпь, зуд, ангио-невротический отек, волчаночно-подобный синдром, мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз.
· Другие эффекты: кандидоз полости рта, антабусоподобные реакции.

Противопоказания

Абсолютным противопоказанием является гиперчувствительность. (Данные о перекрестной аллергии в группе полиенов отсутствуют, у гризеофульвина возможна перекрестная аллергия с пенициллинами.) Леворин противопоказан при тяжелых заболеваниях печени, язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, беременности. Микогептин противопоказан при нарушении функции печени или почек, острых желудочно-кишечных заболеваниях негрибковой этиологии, язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, беременности, кормлении грудью. Относительными противопоказаниями к назначению амфотерицина В являются почечная или печеночная недостаточность, гломерулонефрит, амилоидоз, активный гепатит, цирроз печени, угнетение костномозгового кроветворения, сахарный диабет. Гризеофульвин противопоказан при выраженной лейкопении, системных заболеваниях крови, злокачественных новообразованиях, порфирии, системной красной волчанке, нарушениях мозгового кровообращения, почечно-печеночной недостаточности, беременности, кормлении грудью и детям до 1 года.

Предостережения

При использовании амфотерицина В на всех стадиях беременности, а также при кормлении грудью неблагоприятных эффектов не описано. Гризеофульвин обла
дает эмбриотоксическим и тератогенным эффектом.
У людей пожилого возраста, пациентов с заболеваниями печени или почек риск токсических эффектов амфотерицина В и гризеофульвина повышен. Амфотерицина В разводится в 5% растворе глюкозы, что следует учитывать у больных сахарным диабетом.
При лечении гризеофульвином нельзя употреблять алкоголь и подвергаться солнечному облучению. Гризеофульвин не следует назначать амбулаторно водителям всех видов транспорта и лицам, занятым на высотных работах.

Взаимодействия

Амфотерицин В (стандартный и липосомальный) фармацевтически несовместим с солевыми растворами и гепарином. При сочетании амфотерицина В с миконазолом или кетоконазолом отмечается антагонизм, с флуцитозтном - синергизм противогрибкового действия. При одновременном применении амфотерицина В с рифампицином, тетрациклинами или нитрофуранами противогрибковое действие усиливается, с миелотоксичными препаратами - возрастает риск развития анемии и лейкопении, с нефротоксичными ЛС (аминогликозидами, циклоспорином и др.) - повышается вероятность тяжелого нарушения функции почек, с антикоагулянтами - возрастает риск геморрагий, с теофиллином и сульфаниламидами - удлиняется их Т1/2, с диуретиками и глюкокортикоидами - усиливается выраженность гипокалиемии и гипомагниемии, что приводит к повышению токсичности сердечных гликзидов и курареподобных миорелаксантов. Ингибиторы микросомального окисления в печени (в т.ч. циметидин, НПВС, антидепрессанты) замедляют биотрансформацию, повышают концентрацию в крови и токсичность амфотерицина В. Гризеофульвин является индуктором микросомальных ферментов печени, поэтому ускоряет метаболизм и ослабляет действие непрямых антикоагулянтов, теофиллина, циклоспорина, пероральных противодиабетических препаратов, эстрогеносодержащих оральных контрацептивов, потенцирует действие алкоголя. Индукторы микросомальных ферментов печени (барбитураты, фенитоин, карбамазепин, рифампицин и др.) могут ускорять биотрансформацию амфотерицина В и гризеофульвина и ослаблять их противогрибковый эффект.

Патогенные и условно-патогенные грибы вызывают заболевания (микозы), имеющие широкое распространение. Различают поверхностные и системные микозы. В зависимости от возбудителя назначают препараты с соответствующим противогрибковым спектром действия.

Классификация:

1.Средства, применяемые при лечении заболевании, вызванных патогенными грибами.

а) При системных или глубоких микозах(кокцидиоидомикоз, паракокцидиомикоз, гистоплазмоз, криптококкоз,бластомикоз)

Амфотерицин В

Микогептин

б) При эпидермомикозах(дерматомикозах)

Гризеофульвин

2.Средства, применяемые при лечении заболеваний, вызванных условно-патогенными грибами(например, при кандидамикозе)

Нистатин

Амфотерицин В

По химической структуре Нистатин, Леворин, Амфотерицин В, Микогептин- полиеновые химические соединения, для которых характерно наличие сопряженных двойных связей.

Механизм действия: связан с нарушением проницаемости цитоплазматической мембраны. Цитоплазматическая мембрана дрожжеподобных грибов содержит большое количество стеринов (эргостеринов). В клетках человека и бактерий основным липидом является холестерин (с чем связана избирательность действия препаратов). Антибиотики фиксируются в стериновом слое, меняя исходную ориентацию эргостеринов, что приводит к подавлению жизнедеятельности грибов.

Характер действия: фунгистатический и фунгицидный.

Спектр действия:

Дрожжеподобные грибы рода Candida, плесневые грибы (аспергиллы);

Некоторые простейшие (амебы, лейшмании, трихомонады) – Леворин, (лейшмании)- Амфотерицин В;

Патогенные грибы – Амфотерицин В, Микогептин;

Фармакокинетика:

Все полиены практически не всасываются из ЖКТ. Не всасываются через кожу, слизистые оболочки. Амфотерицин В при в/в введении проникает в ткани, Т ½ составляет 15 дней (после отмены обнаруживается в организме в течение нескольких недель). Амфотерицин В проникает через плаценту. Через ГЭБ не проникают.

Применение:

Кандидоз слизистой оболочки рта, гениталий, кожи и внутренних органов (ЖКТ,легких,почек);

Профилактика развития кандидоза при использовании антибиотиков;

Глубокие и системные микозы (Амфотерицин В, микогептин).

Чувствительность: резистентность к Нистатину не развивается, однако некоторые виды Candida обладают естественной резистентностью. Может возникнуть резистентность к Амфотерицину В.

Побочные эффекты:

Нистатин и Леворин малотоксичны. Иногда отмечаются диспепсические явления (тошнота, рвота, диарея), аллергические реакции.

Амфотерицин В:

Аллергические реакции (бронхоспазм, отек Квинке);

Диспептические и диспепсические расстройства (сиьные диареи, гастроэнтерит);

Лихорадка, озноб;

Гипотония или повышение АД, аритмия;

Нейротоксичность (парезы, тремор, судороги);

Нефротоксичность;

Электролитные расстройства (гипокалиемия, гипомагниемия);

Гематотоксичность (анемия, лейкопения);

Местнораздражающее действие (флебиты).

Амфотерицин В - высокотоксичен, он является препаратом выбора.

Микогептин – нефротоксичен, диспепсические нарушения, аллергические реакции.

В связи с тем, что основной проблемой при использовании амфотерицина В является его высокая токсичность, разработаны новые лекарственные формы препарата на основе липидных носителей. Наиболее удачной из таких форм является амфотерицин В, инкапсулированный в липосомы, Афотерицин В липосомальный.

Будучи встроенным в мембраны липосом (жировые пузырьки, получаемые при диспергировании в воде фосфолипидов), амфотерицин В интактен по отношению к нормальным тканям и высвобождается в активной форме только при контакте липосомы с грибковой клеткой. Поэтому главным преимуществом липосомального амфотерицина В является улучшенная переносимость.

Отличия от «стандартного» амфотерицина В:

Практически не проникает в ткань почек, поэтому имеет более низкую нефротоксичность (показан прежде всего пациентам с нарушением функции почек);

Реже вызывает лихорадку, озноб, гипотензию, анемию;

Не требуется введения тест-дозы.

Гризеофульвин (Грицин, Грифульвин)

В медицинскую практику внедрен в 1958 году, явился первым противогрибковым препаратом для лечения дерматомикозов у человека и продолжает оставаться одним из основных средств лечения дерматомикозов. Продуцируется Penicillium griseofulvinum . По химическому строению отличается от других противогрибковых антибиотиков.

Механизм действия: связан с нарушением синтеза нуклеиновых кислот, подавлением митоза в клетках грибов.

Характер действия: фунгистатический.

Спектр действия:

Действует только на различные виды дерматомицетов (трихофитоны, микоспориумы, эпидермофитоны)

Фармакокинетика:

Хорошо всасывается в ЖКТ, особенно при приеме с жирной пищей. Избирательно накапливается в роговом слое кожи, матрице ногтей, прикорневых участках волос. В нижних участках рогового слоя а/б обнаруживается уже после трехдневного лечения, в верхних слоях через 4 – 8 недель, что определяет продолжительность лечения. Метаболизируется в печени, выделяется почками и кишечником. Т½- 10-20 ч.

Применение:

При фавусе (грибковое поражение кожи, волос и ногтей);

Трихофитии и микроспории волосистой части головы и кожи, эпидермофитии гладкой кожи;

При поражениях ногтей (онихомикоз).

Чувствительность: в ходе лечения может возникнуть резистентность.

Побочные эффекты:

Диспепсические расстройства;

Головная боль, головокружение, явление дезориентации, крапивница, кандидоз полости рта, иногда лейкопения;

Фотосенсибилизация;

Перекрестная аллергия с пенициллинами, так как гризеофульвин продуцируется лучистым грибком рода Penicillium;

А.Г. Вознесенский

Кафедра клинической фармакологии Волгоградской медицинской академии

Многочисленные бактерии, вирусы, микроскопические грибы и другие микроорганизмы, являются составной частью экологической среды обитания человека, могут приносить не только пользу, но и вызывать различные заболевания.

В настоящее время описано и изучено более 69 000 видов грибов, причем можно предположить, что общее их число на планете приближается к 1,5 млн. Возбудителями заболеваний человека признаны 400 видов грибковых инфектантов, из которых 100 выделяются наиболее часто, они относятся к 4 классам царства грибов: зигомицетам, аскомицетам, базидиомицетам и дейтеромицетам.

На рост удельного веса грибковых осложнений в общей структуре инфекционных заболеваний в последние два десятилетия влияет ряд эндогенных и экзогенных факторов:

Факторы, предрасполагающие к развитию микозов

(независимо от их вида и локализации):

Ухудшение экологической ситуации, усиливающее грибковую контаминацию внешней и внутренней среды.

Иммунодепрессии (применение цитостатиков, онкологические и гематологические заболевания, состояния после трансплантации органов, лучевой терапии, при СПИДе и т.д.).

Сахарный диабет и другие эндокринопатии.

Нерациональное применение гормональных препаратов (в особенности – глюкокортиноидов, оральных контрацептивов).

Нерациональная антибиотикотерапия.

Беременность.

Пожилой и старческий возраст.

Алкоголизм.

Большое значение в возникновении грибковых инфекций, осложняющих течение основных заболеваний, имеет формирование госпитальных штаммов грибов в стационарах различного профиля. Наибольший процент микозов слизистых оболочек и легких диагностируется в онкологических стационарах – до 20 -50%, в отделениях трансплантации органов и костного мозга кандидоз желудочно-кишечного тракта встречается у 12-27% больных, у пациентов с гемобластозами смертность от грибковых осложнений достигает 44%, криптококкоз и кандидоз являются “маркерами” СПИДа в 10-37,5% случаев, плесневые микозы во фтизиатрических стационарах и в отделениях бронхиальной астмы достигают 35%. В США внутрибольничная инфекция в среднем выявляется у 5% госпитализированных больных, из них на долю грибковой нозокомиальной инфекции приходится 6-10%.

Одной из важнейших проблем, связанных с грибковой патологией человека, является правильное проведение комплексного лечения с включением антифунгальных препаратов, различающихся по механизму и спектру действия (см. классификацию препаратов).

В настоящее время сущесвует 4 группы противогрибковых препаратов для системного действия: антибиотики, пиримидиновые производные, азолы и прочие препараты. Среди них по методу введения можно выделить препараты для применения только внурть или только парентерально, а также препараты, имеющие две формы: для применения внутрь и парентерально (в классификации препаратов отмечены звездочками). Все остальные препараты могут применяться только местно.

Механизм действия большинства противогрибковых препаратов связан с воздействием на основные ферменты, влияющие на процесс биосинтеза эргостерола, входящего в состав мембраны клеток гриба, однако уровень воздействия различен. Как известно, синтез эргостерола проходит стадии:Ацетил - коэнзим А - Сквален - Ланостерин - Эргостерол.

Полиеновые антибиотики вызывают нарушение собственно эргостерола.

Азолы воздействуют на этапе перехода ланостерина в эргостерол и жирные кислоты, угнетая ферменты цитохрома Р-450, С-оксидазу и С14- диметилазу, что ведет к нарушению проницаемости клеточной стенки гриба, накоплению азольного препарата в клетке, изменению текучести мембран растущей клетки, усилению фагоцитоза и в итоге к прекращению роста клетки гриба.

Аллиламины отличает высокоспецифическое подавляющее влияние на фермент скваленэпоксидазу, которая катализирует один из этапов синтеза эргостерола клетками гриба, т.е. аллиламины подавляют синтез стеринов в грибной клетке на ранней стадии. Незначительное взаимодействие аллиламинов со скваленэпоксидазой клеток млекопитающих обеспечивает их производным безопасность для организма человека.

Морфолины ингибируют два фермента, специфичных для процесса биосинтеза стеринов в грибной клетке, а именно дельта-14-редуктазу и дельта-7-8-изомеразу, т.е. морфолины воздействуют на более поздние стадии обмена, чем аллиламины и азолы. Угнетая активность дельта-7-8-изомеразы - фермента, который участвует в синтезе клеточных мембран только у грибов, но не в синтезе холестерина у человека, морфолины влияют только на фермент возбудителя. Это сводит к минимуму опасность их токсического действия для человека. Результатом действия морфолинов на ферменты, влияющие на биосинтез эргостерола, является истощение его содержания в клеточной мембране и накопление игностерола, что изменяет проницаемость мембраны и неблагоприятно влияет на процессы метаболизма в клетке гриба.

Принципиально отличаются по механизмам действия гризеофульвин и производные пиримидина , которые нарушают синтез РНК и ДНК в клетках грибов, а такжециклопирокс , тормозящий трансмембранный обмен в клетках грибов.

Спектр антимикотического действия препаратов различен (см. табл. 1).

Биодоступность препаратов также различна (см. табл.1). Максимальной биодоступностью обладают флуконазол и флуцитозин (более 80%), чуть меньшей - кетоконазол и итраконазол (70-75%). Плохо всасывается миконазол (25%), и практически не всасываются из желудочно-кишечного тракта амфотерицин В, нистатин и натамицин. Поскольку последние два препарата имеют только форму для приема внутрь, их применяют лишь для лечения и профилактики кандидоза желудочно-кишечного тракта.

Оценка проникновения через гематоэнцефалический барьер играет большую роль при лечении грибкового поражения центральной нервной системы(см. табл.1). Достаточная концентрация в ликворе (75-80%) создается при использовании только 2 препаратов - флуконазола и флуцитозина. Концентрация в ликворе кетоконазола и миконазола составляет около 10%, а амфотерицина В - 2-4%. В связи с этим амфотерицин В и миконазол вводят не только внутривенно, но и интратекально во время пункции.

Классификация противогрибковых препаратов.

Антибиотики.

1.1. Полиеновые антибиотики:

*** - амфотерицин В (фунгизон);

*** - амбизом (липосомальная форма амфотерицина В);

* - амфоглюкамин;

* - микогептин;

* - нистатин;

* - леворин;

* - натамицин (пимафуцин);

1.2. * - Гризеофульвин (фульцин).

2. Препараты группы азолов.

2.1. Производные имидазола.

* - кетоконазол (низорал, ороназол);

клотримазол (канестен, антифунгол, йенамазол, кандибене);

канизон, фунгинал;

** - миконазол (дактарин, гино-дактарин);

эконазол (экодакс, гино-певарил);

изоконазол (травоген, гино-травоген);

бифоназол (микоспор);

тиоконазол;

терконазол;

* - тенонитрозол;

2.2. Производные триазола.

** - флуконазол (дифлюкан, медофлюкон);

* - итраконазол (орунгал).

3. Пиримидиновые производные.

** - флуцитозин (анкотил, 5-фторцитозин);

4. Аллиламины.

* - тербинафин (ламизил);

Нафтифин (экзодерил).

5. Морфолины.

аморолфин (лоцерил).

6. Прочие.

• циклопирокс (батрафен, дафнеджин);

  хлорнитрофенол (нитрофунгин);

  толциклат (толмицен);

  толнафтат (хинофунгин);

  препараты йода;

  метиленовый синит;

  натрия тетраборат (бура);

• никкомицин;

  прадимицин.

7. Комбинированные препараты.

микозолон (миконазол + мазипредон);

микоспор (бифоназол + мочевина);

травокорт (изоконазол + дифлукортолон);

клион-Д (миконазол + метронидазол);

тержинан (нифтатин + неомицин + тернидазол + преднизалон);

дактоцин (миконазол + цинка окись);

микосептин (ундециленовая кислота + цинка ундициленат);

цинкундан (ундециленовая кислота+ цинка ундициленат +

анилид салициловой кислоты);

пимафукорт (натамицин + неомицин сульфат +гидрокортизон);

тридерм (бетаметазона дипропионат + гентамицин +

клотримазол);

фукорцин раствор (жидкость Кастеллани).

Примечания: * - препарат может вводиться внутрь,

** - препарат может вводиться внутрь и парентерально,

*** - препарат может вводиться парентерально.

Таблица 1. Спектр антимикотического действия и некоторые фармакокинетические параметры антифунгальных средств

Препарат	Возбудители, наиболее чувствительные к препарату	Биодоступность	Проникновение через ГЭБ
1. Нистатин
2.Натамицин	Дрожжевые грибы (особенно Candida albicans)
3.Амфотерицин В	Практически все возбудители глубоких микозов: диморфные грибы (Blastomyces, Histoplasma, Coccidioides) плесневые грибы (Aspergillus)
4. Флуцитозин (анкотил)	Дрожжеподобные грибы (Candida, Cryptococcus) Возбудители хромобластомикоза
5. Кетокозол (низорал)	Возбудители дерматомикозов (Trychophyton, Microsporum, Epidermophyton) Дрожжеподобные грибы (Candida, Cryptococcus)
6. Миконазол	Спектр кетоконазола + плесневые грибы (Aspergillus)
7. Флуконазол (дифлюкан)	Дрожжеподобные грибы (Candida, Cryptococcus) Диморфные грибы (Blastomyces, Histoplasma, Coccidioides)
8. Итраконазол (орунгал)	Спектр флуконазола + плесневые грибы (Aspergillus).
9. Тербинафин (ламизил)	Возбутители дерматомикозов (Trychophyton, Microsporum, Epidermophyton) Менее чувствительны дрожжеподобные грибы (Candida, Cryptococcus)

При лечении противогрибковыми препаратами могут возникнуть побочные реакции . Некоторые из них исчезают самостоятельно, а другие требуют проведения профилактических мероприятий или даже отмены препарата.

Нистатин малотоксичен, но иногда при повышенной чувствительности к антибиотику возможно появление тошноты, рвоты, учащение стула.

Побочные действия при применении таблеток пимафуцина редки и немногочисленны. Они заключаются в основном в появлении тошноты и диареи в первые дни лечения. Исчезают эти симптомы самостоятельно на фоне терапии. Противопоказанием к назначению препарата служит лишь повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Амфотерицин В отличается высокой токсичностью. На фоне применения даже обычных терапевтических доз у 50-80% больных отмечаются озноб, лихорадка, головная боль, тошнота, иногда рвота (особенно при первых вливаниях). Возможны также мышечные боли, судороги, падение артериального давления, кишечные кровотечения, загрудинные боли. Выраженность этих проявлений можно уменьшить при одновременном использовании нестероидных противовоспалительных средств (аспирина) и Н1-блокаторов (антигистаминных препаратов). Если такая терапия неэффективна, то в начале каждого вливания в инфузионную систему вводят гидрокортизон. Помимо общих желудочно-кишечных расстройств, описанных выше, установлено также токсическое действие на другие органы и системы. Это гепатотоксичность (которая характеризуется транзиторным повышением уровня трансаминаз и щелочной фосфатазы), миелотоксичность (в виде гемолиза, анемии и тромбоцитопении), нефротоксичность (развитие интерстициального нефрита, табулярного ацидоза и повышение уровня мочевины, остаточного азота и креатинина в сыворотке крови). Незначительное повышение биохимических показателей несущественно. При умеренном повышении целесообразно изменять режим введения препарата, увеличивая интервалы между введениями. При отсутствии эффекта или при значительном повышении данных показателей лечение следует прекратить до полной их нормализации. В случаях, когда возвращение их к норме занимает несколько дней, лечение можно возобновить с прежней дозы, а если перерыв будет длительным, то с меньшей. При назначении амфотерицина В возможны и метаболические нарушения в виде уровня калия и магния в сыворотке крови. Гипокалиемия может быть выраженной и приводить к нарушению функции миокарда. Необходимо постоянно контролировать уровень этих электролитов и проводить соответствующую коррекцию. Иногда лечение осложняется химическим тромбофлебитом, вероятность которого снижается при добавлении гепарина непосредственно перед введением. При интратекальном введении антибиотика возможны нейротоксические реакции в виде парезов, тремора и судорог.

Лечение проводят под постоянным (не реже 1 раза в 5-10 дней) контролем функции печени и почек, уровня калия и магния в сыворотке крови общего анализа крови. Применение этого антибиотика противопоказано при индивидуальной непереносимости, заболеваниях печени, почек, кроветворной системы и диабете. При лечении амфотерицином В следует помнить, что препарат может вызвать усиление эффектов сердечных гликозидов (особенно на фоне гипокалиемии) и курареподобных миорелаксантов.

При использовании амбизома (липосомальной формы амфотерицина В) побочные эффекты наблюдаются значительно реже и выражены в меньшей степени, чем при использовании амфотерицина В. Чаще отмечаются тошнота, рвота, умеренные головные боли, а также нарушение функций почек, повышение уровня печёночных ферментов и гипокалиемия. Терапию амбизомом, так же как и амфотерицином В, следует проводить при постоянном контроле за функцией почек, печени, гемопоэза и ионного состава крови (не реже 1 раза в неделю). С особенной осторожностью амбизом применяют в сочетании с препаратами, оказывающими нефротоксическое действие.

Побочные действия анкотила (флуцитозина) в основном такие же, как и у других антимикотических средств. Это желудочно-кишечные дисфункции в виде тошноты, срыгиваний, рвоты, реже – диареи. Гепатотоксичность может проявиться лишь повышением уровня трансаминаз в сыворотке крови. Со стороны почек может отмечаться нарушение азотовыделительной функции. Одним из серьёзных побочных эффектов является миелотоксичность. При этом развивается угнетение костного мозга с лейкопенией и тромбоцитопенией. При лечении этим препаратом необходимо следить за результатами общего анализа крови, уровнем трансаминаз, мочевины и креатинина в сыворотке крови регулярно 1 раз в 7-10 дней. Поскольку анкотил выводится только почками, то у больных с нарушением их функции следует увеличить интервал между введениями препарата или уменьшить его дозу. Лучший терапевтический эффект можно получить при одновременном назначении анкотила и амфотерицина В, поскольку они синергисты. Но при этом не исключено и потенцирование побочных действий обоих препаратов. В случае возникновения побочных реакций применяют гидрокортизон или уменьшают обычную терапевтическую дозу препаратов. Важно отметить, что при одновременном применении анкотила и цитотоксических иммунодепрессантов значительно возрастает риск развития лейкопении и тромбоцитопении, что потребует более тщательного слежения за показателями крови.

При приёме кетоконазола (низорала) возможно появление многочисленных побочных эффектов, особенно при длительном его применении. Это желудочно-кишечные расстройства (в виде тошноты, срыгиваний, рвоты и диареи), нарушения функции печени (вплоть до развития токсического гепатита), эндокринные изменения (блокада синтеза тестостерона и кортизола, гинекомастия, олигоспермия и снижение либидо), отклонения со стороны ЦНС. Реже регистрируются и другие побочные проявления: головная боль, головокружения, сонливость, фотофобия, кожный зуд, артралгии, алопеция и тромбоцитопения. Терапию кетоконазолом следует проводить под контролем функционального состояния печени, эндокринной системы и уровня тромбоцитов. Такой контроль необходим каждые 10-14 дней. Препарат противопоказан у больных с выраженным нарушением функции печени и повышенной чувствительностью к нему. Не следует сочетать назначение кетоконазола с антацидными препаратами, холиноблокаторами, блокатора-

ми гистаминовых Н2-рецепторов, поскольку при снижении кислотности желудочного сока препарат не всасывается. Так как возможны эндокринные нарушения, терапию низоралом следует начинать не ранее 2 нед после отмены глюкокортикоидных стероидов.

Миконазол, как амфотерицин В и кетоконазол, даёт многочисленные побочные эффекты. Это нарушение функции желудочно-кишечного тракта, печени, ЦНС, системы кровообращения, а также аллергические реакции. Желудочно-кишечные расстройства проявляются тошнотой, срыгиваниями, рвотой и диареей. После внутривенного введения возможны транзиторное повышение уровня печёночных трансаминаз, озноб, лихорадка, головокружения, кожная сыпь. На месте инъекций при многократном введении может развиться тромбофлебит. Внутривенные введения следует проводить с осторожностью, поскольку при быстром вливании могут возникнуть нарушения сердечного ритма и рвота. Кроме того, возможны гематологические (тромбоцитопения, тромбоцитоз, анемия) и биохимические (гипонатриемия и гиперлипидемия) отклонения. Назначение миконазола противопоказано при нарушениях функции печени и индивидуальной непереносимости препарата. При лечении миконазолом следует помнить о том, что он потенцирует действие кумариновых антикоагулянтов, пероральных гипогликемических препаратов.

В отличие от всех других противогрибковых препаратов флуконазол (дифлюкан)хорошо переносится. Использование его даже у недоношенных и доношенных новорождённых и детей раннего возраста не выявило каких-либо побочных действий. Из побочных эффектов наиболее распространённый – тошнота – встречается не более чем в 3-3,5 случая. Ещё реже встречаются головная боль, сыпь, рвота, боль в животе и диарея. Несмотря на это, при длительной терапии дифлюканом обязателен контроль за функцией печени и почек по крайней мере 1 раз в 2-4 недели. Противопоказанием к назначению дифлюкана служит только повышенная чувствительность к препарату. Поскольку препарат выводится почками, то при нарушении их функции следует уменьшить дозу. При назначении дифлюкана одновременно с кумариновыми антикоагулянтами необходимо следить за показателями протромбинового времени, поскольку возможно его увеличение. Надо помнить, что дифлюкан увеличивает период полувыведения из плазмы пероральных гипогликемизирующих средств, поэтому при совместном их применении следует опасаться гипогликемии.

К возможным побочным действиям, развивающимся при терапии итраконазолом (орунгалом), относятся желудочно-кишечные расстройства, нарушение функции печени (повышение уровня трансаминаз, а при длительном приёме и развитие токсического гепатита), изменение ЦНС (головная боль, головокружение, нейропатия) и аллергические и дерматологические реакции, биохимические сдвиги (гипокалиемия), отёки. Противопоказания к назначению, особые указания и взаимодействие с другими препаратами такие же, как и у кетоконазола (низорала).

Тербинафин (ламизил) в целом переносится хорошо. Побочные реакции транзиторны. Наиболее часто отмечаются желудочно-кишечные нарушения (чувство переполнения желудка, потеря аппетита, диспепсия, тошнота, незначительные боли в желудке) и кожные реакции (сыпь, крапивница). При прогрессирующей кожной сыпи лечение следует прекратить. В редких случаях возможно развитие гепатобилиарной дисфункции и гематологических нарушений (нейтропения и тромбоцитопения). Противопоказанием к использованию тербинафина служит повышенная чувствительность к нему. Тербинафин внутрь применяют с осторожностью у больных с нарушением функции печени и/или почек.

Таким образом, учитывая возможность возникновения побочных эффектов, следует проводить до и во время лечения противогрибковыми препаратами перорального и парентерального приёма следующие лабораторные исследования:

1. Общий анализ крови, в том числе и изучение морфологии крови.

2. Печёночные энзимы: трансаминаза, щелочная фосфатаза,

гаммаглютамин-транспептидаза.

3. Альбумин и билирубин.

4. Тест на беременность.

Особенности фармакотерапии некоторых микозов

Конкретные индивидуальные схемы лечения зависят от общего состояния и возраста больного, инфекционного возбудителя, формы и тяжести заболевания, наличия сопутствующей патологии, лекарственной переносимости, экономического положения в регионах.

Различной этиологии в современной медицине применяется огромное количество противогрибковых антибиотиков. Главной составляющей частью этих препаратов являются химические вещества, которые действуют губительно на невидимых невооруженным глазом грибков, разрушая мембрану их клеток. В состав этой большой группы входят и препараты природного происхождения и инновационные высокоэффективные синтетические противогрибковые средства.

По теме:

Противогрибковые препараты: характеристика по химическому составу

В современной фармакологии антимикотические представлены обширным классом различных химических соединений, как природного, так и синтетического происхождения, обладающие специфической активностью в отношении различных видов возбудителей грибковой инфекции.

Классификация антибиотиков по химической структуре основывается на разделении препаратов на несколько групп, которые между собой отличаются по тонкостям спектра активности действующих компонентов, фармакокинетике, а также при терапевтическом назначении во время различных форм .

Антимикотические антибиотики делятся на:

• Полиены. К ним относятся следующие препараты антибактериального действия: леворин, амфотерицин В, и другие. В зависимости от концентрации данного вещества в лекарстве на организм оказывается фунгицидное воздействие, которое обеспечивает разрушение целостности клеточной мембраны, утечку цитоплазмы, что в свою очередь гарантирует гибель клеток колоний грибка.

  Данная группа антибиотиков обладает максимальным спектром активности в отношении следующих видов возбудителей: Грибки рода Кандида, Аспергилл, Мукор, Ризопус, простейшие трихоманады, лейшманы и амебы.

  Положительной характеристикой полиеновых антибиотиков является отсутствие способности проникать во внутреннюю среду организма, оказывая негативное воздействие на функционирование внутренних органов. Накапливаясь на пораженных участках, оказывает пролонгированное действие в течении недельного срока.

• Азолы. Выступаю в роли наиболее востребованной и результативной группы синтетических антибактериальных антимиотиков. Они могут быть в виде медикаментозных препаратов, как местного так и системного применения. В большинстве случаев характеризуются фунгистатическим воздействием. Только лекарствам локального воздействия характерно фунгицидное действие. За счет образования высокой концентрации при местном использовании препаратов.

  Активны в отношении достаточно большого количества патогенных грибков таких как различные возбудители , дерматомицеты, некоторые виды грамположительных кокк и коринебактерий, анаэробных и трихомонад.

  Фармакокинетика препаратов данной группы характеризуется высокой степенью впитываемой, что обуславливает строгий врачебный контроль при прохождении курса лечения с применением данных лекарств.

1. Аллиламины. Это препараты антимикробного действия, которые относятся к антимиотикам синтетического происхождения. В большинстве характеризуются наличием фунгицидного действия, которое проявляется в прерывании естественного процесса обмена эгостерола. Они блокируют стадию биосинтеза на начальном этапе, предотвращая тем самым развитие новых клеток патогенного грибка.

   Основным назначением аллиламинов является лечение различной формы дерматомикозов. Соответственно он активен в отношении различного рода дерматомицетов, кандид, блатомицетов, гистоплазм, аспергилл, а также против ряда простейших.

   Препараты данной группы характеризуются хорошим всасыванием в органы пищеварительной системы при пероральном прием. В случае локального использования лекарств группы аллиламинов создается высокая концентрация активных веществ во всех слоях кожи и ногтевых пластин.

• Препараты разнообразных групп, как для системного применения (гризеофульвин, калий йод) так и для локального использования (аморолфин либо циклопирокс). Назначение данной группы антимикотических препаратов делает исключительно врач с учетом вида грибковой инфекции и клинической картины протекания заболевания. Каждое лекарство характеризуется индивидуальной фармакокинетикой, а спектр действия в большинстве случаев активен по отношению к одному определенному виду возбудителей. Также существует широкий перечень противопоказаний к приему препаратов отдельных групп.Несмотря на то, что большинство антимикотических антибиотиков обладают широким спектром действия в отношении многих типов возбудителей, все равно не рекомендуется заниматься самолечением. Существуют антибиотики сильного системного воздействия, поэтому при борьбе с грибковой инфекцией, в случае самостоятельного приема противогрибковых антибиотиков можно навредить своему организму.