Фармацевтическое (физико-химическое взаимодействие).
Теофиллин образует с барбамилом, амидопирином, анастезином, димедролом, никотиновой и аскорбиновой кислотами смеси, интенсивно впитывающие воду. Он несовместим с солями кальция, алкалоидами и дибазолом. Инактивирует бензилпенициллина натриевую соль.
Фармакокинетической взаимодействие.
Антациды снижают скорость всасывания теофиллина, не влияя на величину абсорбции. Это не относится к ЛС – слофиллину и теодуру.
Аллопуринол, ингибируя микросомальные ферменты печени (ксантиновую оксидазу), приводит к повышению концентрации теофиллина и его активного метаболита в плазме крови. В дозе 300 мг/сут у взрослых аллопуринол незначительно снижает клиренс теофиллина, но в дозе 600 мг/сут клиренс теофиллина снижается на 25%. Что может привести к появлению токсических эффектов и требует коррекции режима дозирования.
Циметидин, ингибирующий цитохром P450, замедляет инактивацию теофиллина в печени, снижает его общий клиренс на 39-40%, увеличивает период полуэлиминации на 73%. В результате концентрация теофиллина в плазме крови возрастает через 24 ч на 30-40%, а через 2-3 суток – в 2 раза. Поэтому при необходимости одновременного лечения теофиллином и H 2 -гистаминолитиками во избежание нежелательных эффектов рекомендуется снижать дозу теофиллина на 30% и более, либо вместо циметидина следует назначать ранитидин, который на концентрацию теофиллина в крови не влияет.
Эритромицин, олеандомицин и тетрациклин, ингибируя систему цитохромов, также замедляют биотрансформацию теофиллина в печени и уменьшают его общий клиренс. Это приводит к повышению концентрации теофиллина в плазме крови на 50% за первые сутки под влиянием олеандомицина и на 25% (9-40%), а у детей – на 100% через 5-7 дней под влиянием эритромицина, а также к увеличению T 1/2 на 15-60%. Это требует снижения дозы теофиллина на 25%, а у детей – на 30-50%. Когда эритромицин применялся менее 5 дней, существенного взаимодействия не отмечалось.
Аналогично с теофиллином взаимодействуют некоторые фторхинолоны. В частности, под влиянием эноксацина уровень теофиллина в крови повышается с 4,4 до 15,1 мкг/мл на 6 день совместного применения. В меньшей степени это характерно для ципрофлоксацина. Офлоксацин не вызывает повышения концентрации теофиллина в крови.
Антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем) также вызывают снижение клиренса теофиллина, но значительно меньше, чем циметидин, эритромицин, олеандомицин, эноксацин.
Общий клиренс теофиллина снижается в среднем на 30% на фоне приема пероральных контрацептивов, содержащих преимущественно эстрогены, что требует снижения дозы теофиллина также на 30%.
Пропранолол снижает клиренс креатинина на 37%.
Под влиянием кофеина период полуэлиминации теофиллина удлиняется, а его общий клиренс уменьшается почти вдвое, что обусловлено, видимо, идентичной локализацией биотрансформации этих ЛС в микросомальной ферментной системе печени и конкуренцией субстратов. В случае необходимости совместного применения кофеина и теофиллина дозу последнего следует уменьшить.
Рекомбинантный человеческий интерферон альфа-а2 вызывает длительное (до 4 недель) и значительное (на 33-81%) снижение клиренса теофиллина и увеличение периода его полуэлиминации, что может приводить к существенному повышению концентрации теофиллина в крови, развитию токсических эффектов и требует снижения дозы ЛС.
Средства, подщелачивающие мочу, снижают ионизацию теофиллина и облегчают его канальцевую реабсорбцию. В результате экскреция теофиллина почками снижается, а концентрация его в крови повышается. Средства, подкисляющие мочу, оказывают противоположный эффект.
Фенобарбитал и другие барбитураты, карбамазепин (финлепсин), производные бензодиазепина и дифенин, являясь индукторами микросомального окисления, ускоряют биотрансформацию теофиллина в печени и могут ослаблять его терапевтическое действие при БА. Клинически значимый эффект взаимодействия может развиваться через 10-14 дней совместного применения этих ЛС. Так, фенобарбитал увеличивает клиренс теофиллина на 25% через 3-4 недели, карбамазепин увеличивает его в 2 раза со снижением плазменной концентрации на 50%, дифенин увеличивает клиренс теофиллина на 50-75% через 10 дней. То есть при длительном совместном применении этих ЛС необходима коррекция дозы теофиллина. В свою очередь, под влиянием теофиллина действие дифенина уменьшается, так как снижается его всасывание и ускоряется биотрансформация. Теофиллин приводит также к ослаблению препаратов лития, поскольку снижает их концентрацию в крови, ускоряя их выведение через почки.
Рифампицин, стимулируя систему цитохромов, увеличивает клиренс теофиллина на 25-82%, по другим данным – на 50-75%.
Изониазид, сульфинпиразон, аминоглутетимид и морацизин также ускоряют элиминацию теофиллина, а этанол, дисульфирам, метотрексат, мексилетин, пропафенон, тиабендазол и тиклопидин ее замедляют.
Тербуталин при парентеральном введении снижает концентрацию теофиллина в крови за счет повышения его системного клиренса. Изопреналин вызывает увеличение клиренса теофиллина на 21±13,5% и снижение его концентрации в крови на 30%.
Фуросемид не приводит к существенному изменению концентрации теофиллина в крови и моче.
При совместном приеме теофиллина и витамина B 6 уровень последнего снижается.
У больных с менингококковым менингитом отмечается почти двукратное увеличение концентрации бензилпенициллина в ликворе при сочетании его с внутривенным введением эуфиллина.
Фармакодинамическое взаимодействие.
При сочетании ЛС теофиллина с β 2 -адреномиметиками наблюдается синергизм их бронходилатирующего действия. По сравнению с применением одних β 2 -адреномиметиков, эта комбинация вызывает тахикардию, но не сопровождается количественными и качественными сдвигами предсердной или желудочковой эктопической активности. Эфедрин усиливает токсичность теофиллина, что проявляется возбуждением, особенно у детей, бессонницей, нервозностью, тремором рук, тахикардией, аритмией, абдоминальным дискомфортом.
Теофиллин и глюкокортикоиды также проявляют синергизм.
У страдающих БА детей при комбинированном применении теофиллина с кетотифеном сопротивление дыхательных путей и потребность в β 2 -адреностимуляторах намного меньше, чем при лечении только теофиллином. Кроме того, совместное назначение этих ЛС уменьшает кожные воспалительные явления и зуд, если они наблюдались.
Эффективность терапии БА возрастает и при сочетании теофиллина с кромолин-натрием.
Теофиллин и β 2 -адренолитики являются умеренными двусторонними фармакодинамическими антагонистами. В частности, пропранолол снижает бронхоспазмолитическое действие теофиллина, но может быть использован при передозировке последнего.
Теофиллин потенцирует действие мочегонных ЛС за счет увеличения клубочковой фильтрации и уменьшения канальцевой реабсорбции.
Теофиллин усиливает эффект ЛС, стимулирующих секрецию в желудке пепсина и соляной кислоты, препятствует повышению тонуса гладкой мускулатуры кишечника под действием опиатов.
При сочетании теофиллина с сердечными гликозидами возможно развитие гликозидной интоксикации и желудочковых аритмий.
Теофиллин снижает коронарорасширяющий эффект дипиридамола.
Комбинация теофиллина с фенигидином эффективна и безопасна для лечения больных БА и артериальной гипертензией.
Производные ксантина
Производные пурина
Пурин - это бициклическая система, которая имеет два цикла: пиримидин и имидазол:
Пурин синтезирован Э. Фишером из мочевой к-ты. Молекула плоского строения. В природе нет.
В природе производные: гидроксипурина, аминопурина; нуклеозиды (основание пурина + сахар), нуклеотиды (нуклеозид + Н 3 РО 4); нуклеиновые к-ты.
Производные ксантина
Ксантин- 2,6-дигидроксипурин: Лактим Лактам
| Гипоксантин - 6-гидроксипурин | Аденин - 6-аминопурин | Мочевая к-та - 2,6,8-триоксопурин
 |
Значение производны пурина:
1. Лекарственное средство (кардиотоническое, диуретическое, бронхолитическое, стимуляторы ЦНС)
2. Некоторые пуриновые антиметаболиты обладают противоопухолевой и противовирусной активностью. Эти соединения незначительно отличаются по строению от природных и конкурируют (замещая их) в нуклеиновых кислотах.
Классификация ЛС:
1. Производные ксантина (Кофеин, Кофеин-бензоат натрия, Теобромин, Теофиллин, Эуфиллин)
Производные теофиллина: Дипрофиллин, Ксантинола никотинат
2. Нуклеозиды и нуклеотиды пурина (Рибоксин (производное гипоксантина), АТФ и ее динатриевая соль (производные аденина).
3. ЛС, близкие по строению к производным пурина (Аллопуринол (антиметаболит), Этимизол (аналептик), Фопурин (п/опухолевое средство)).
ЛС, производные ксантина
Это ди- и триметильные производные; производные 7Н-пурина. Алкалоиды.
Кофеин-бензоат натрия - Coffeinum-natrium benzoas
Это комплексная соль кофеина и бензоата натрия.
Применяется: 10-20% р-р для инъекций; табл. 0,1 и 0,2.
Теофиллин - Theofillinum
1,3-диметилксантина моногидрат (в 7-ом положении свободный Н).
1889 г. Коссель.
Спазмолитик, диуретик. Применяется в комбинированных ЛФ.
Эуфиллин (Аминофиллин) - Eufillinum
Это соль теофиллина с органическим основанием этилендиамином (2:1):
Для протонирования еще одной аминогруппы нужна еще одна молекула теофиллина (поэтому и 2: 1).
Соль образована по типу аммонийной соли.
На воздухе поглощает углекислый газ с высвобождением теофиллина Þ ухудшается растворимость.
ЛФ: табл. 0,15; р-р для инъекций 2,4% или 12%.
 |
Производные теофиллина
Дипрофиллин - Diprophyllinum
7-(2,3-диоксипропил)-теофиллин
В 8-9 раз менее токсичен по сравнению с теофиллином. Спазмолитик.
Ксантинола никотинат (Компламин) - Xantinoli nicotinas
7-теофиллина никотинат
Улучшает периферическое и центральное кроветворение. Получают синтетическим путем.
Строение и растворимость производных ксантина:
Пурин - это ароматическая система с сильной делокализацей p-электронов. Обладает электродонорными свойствами Þ большая роль в образовании различных молекулярных комплексов. 7Н-пурин - неподеленная пара электронов отдает в цикл. Другие азоты (1,3 и 9) - пара электронов все в цикле.
Все производные пурина - слабые основания , поэтому протонируются по азоту в 9-ом положении. Соли с кислотами неустойчивые (нет г/хлоридов и других солей).
Производные ксантина - трудно растворимы в воде (лучше в горячей). Для получения хорошо растворимых в воде препаратов используется способность производных ксантина к комплексообразованию .
Растворимость в воде:
Различие в растворимости объясняется различием в межмолекулярном взаимодействии.
Растворимость кофеина повышается в присутствии солей органических кислот (бензойной, салициловой) - за счет образования комплексов (1: 1).
Комплексные соли: кофеин-бензоат натрия, эуфиллин - легко растворимы в воде.
Соли: ксантина никотинат - легко растворим в воде.
Физические свойства : белые кристаллические порошки.
Кофеин - белые шелковистые игольчатые кристаллы. Имеет характерную температуру плавления, ИК-спектр (от 400 см -1 до 4000 см -1); УФ-спектр - l max = 274 нм - за счет ароматической системы.
кофеин - слабое органическое основание. Растворим в минеральных кислотах. Устойчивых солей не образует. Хорошо реагирует с общеалкалоидными реактивами:
1) с J 2 в KJ (Люголя, Бушарда, Вагнера) - J 2 /KJ + К-Б Na à нет осадка Þ + H 2 SO 4 à Coff.·HJ·J 4 - осадок коричневого цвета (образуется количественно!) Þ + NaOH Þ осадок растворяется.
2) + танин - осадок, растворимый в избытке реактива
3) Реактив Майера (HgJ 2 /KJ) - не осаждается! (см. чистоту).
В щелочи кофеин не растворим (все атомы водорода замещены на метильную группу).
ТЕОБРОМИН, ТЕОФИЛЛИН - имеют первичный протон. Это амфолиты.
Основные свойства: обусловлены не поделенной парой электронов азота в 9-ом положении.
Кислотные свойства: обусловлены протоном: а) в положении 1 - для Теобромина; б) в положении 7 - для Теофиллина. рК а = 9,9 (Теобромин), рК а = 8,8 (Теофиллин). Кислотные свойства Теофиллина сильнее Þ он, в отличие от Теобромина, растворим в не только в NaOH, но и растворе аммиака (! - подлинность и чистота теофиллина).
Препарат «Темисал» - это теобромин-натрий + салициловая к-та.
При растворении теофиллина в NaOH образуется натриевая соль по кислотному центру в положении 6:
За счет кислотных свойств образуют: 1) водорастворимые соли с веществами основного характера; 2) не растворимые соли с солями Ag, Co, Cu. Ag и Co - ГФХ.
Условия реакции: препарат кислотного характера + эквивалент 0,1н щелочи. Теобромин, Теофиллин, салициламид, бензойная к-та - не д.б. избытка щелочи, иначе м.б. гидроксид металла.
С Cu 2+ - нехарактерные голубые осадки
С Со 3+ : Теофиллин - бледно-розовый осадок, Теобромин - быстро исчезающее фиолетовое окрашивание и серо-голубой осадок.
С солями меди и кобальта м.б. написание комплексных солей через кислород.
AgNO 3 - образуются растворимые (выделяется HNO 3 в эквивалентных количествах) или не растворимые (при добавлении раствора аммиака) серебряные соли.
NB! - Как и в барбитуратах, серебряные соли образуются только по азоту.
Данная реакция используется как для подлинности, так и для К.О. (см. ниже)
Комплексы с Hg(CH 3 COO) 2 :
Кофеин - белый осадок комплекса; Теофиллин - белый микрокристаллический осадок, Эуфиллин - осадок.
Теобромин осадка не образует.
Реакция образования мурексида (мурексидная проба ). При данной реакции происходит гидролиз и окисление. Препарат + окислитель (Н 2 О 2 , Br 2 , HNO 3) Þ нагревают на водяной бане + раствор NH 3 Þ возникает пурпурно-красное окрашивание. Данная реакция не специфична, ее дают оксопроизводные пиридина. Реакция основана на окислительно-гидролитическом разложении ксантина до пиримидин-производных (через цикл имидазола и окисление пиримидина), в которой 1 или 2 NH 2 -группа конденсирована с другой до пурпурно-красной окраски. М.б. различной степени метилирования.
Аммонийная соль пурпурной к-ты (?) окрашена в красно-пурпурный цвет. [Улитки murex Þ мурексид (краситель)].
1. Для мочевой к-ты возникает окрашивание с HNO 3
2. Для метилированных производных ксантина вместо HNO 3 применяют H 2 O 2 + HCl, а затем добавляют NH 3 (если NH 3 образуется в результате реакции, то его не обязательно добавлять)
3. Для кофеина нельзя применять конц. HNO 3 , т.к. возможно нитрование его положению 8 с образованием нитропроизводного кофеина, который не дает реакцию образования мурексида.
ГФ Х и XI: препарат + 10 к.развед. HCl (8%), + 10 к. 30% H 2 O 2 при нагревании на водяной бане выпаривают досуха, к остатку прибавляют несколько капель раствора NH 3 - образуется мурексид. HCl и H 2 O 2 удаляются при нагревании. Положение 4 и 5 будут полностью окислены, гидролиз между положение 9 и 4:
Заключительная стадия: добавление раствора NH 3:
Данное соединение применяется как металлоиндикатор при определении солей кальция.
Реакции S E после щелочного гидролиза.
1. Кофеин, обладающий слабыми основными свойствами, не устойчив в щелочной среде. При рН > 9 происходит разложение кофеина до кофеиндикарбоновой к-ты - является антагонистом кофеина (учитывают при выделении кофеина при выделении его из ЛРС):
Кофеидин по строению близок к этинизолу.
Теофиллин разлагается аналогично. Образуется теофиллидин, который идентифицируется по реакции образования азокрасителя:
Частные реакции
1. кофеин-бензоат натрия. Реакция на бензоат-ион:
(бензоат-Na) + FeCl 3 à (Ar-COO -) 3 Fe·Fe(OH) 3 ·7H 2 O¯
2. Теофиллин. Сочетается в боратном буфере при рН = 8,5 - 9 с 2,6-дихлорхинониндофенолом (это реактив на свободное п -положение у фенолов).
Образуется мероцианин - краситель голубого цвета.
3. Эуфиллин (резко щелочная реакция среды) реакция на этилендиамин: препарат + очень разбавленный CuSO 4 Þ фиолетовое окрашивание Þ образуется комплекс, аналогичный SO 4:
этилендиамин из эуфиллина
4. Дипрофиллин. 1) Реакция образования мурексида; 2) + NaOH Þ NH 3 (запах, лакмусовая бумага); 3) разложение препарата при нагревании с КHSO 4 - на бумаге сверху пробирки, смоченной свежим раствором нитропруссида натрия и пиперидином появляется синее пятно, кот. при добавлении 1-2 капель NaOH превращается в розовое. Реакция не специфична. Возможно образование пропандиола.
5. Кстантинола никотинат. 1) Уф спектр; 2) ТСХ - относительно никотиновой к-ты.
Чистота ЛП .
1. Посторонние пуриновые соединения : а) Кофеин - нет осадка с реактивом Майера; б) Теофиллин - должен полностью растворяться в растворе NH 3 ; в) Теобромин - примеси: триметилксантин Þ препарат + 0,1н NaOH + СоCl 2 Þ фиолетовое окрашивание должно исчезнуть не более, чем через 3 минуты (если примесь есть - окрашивание не исчезает); теобромин - препарат взбалтывают с хлороформом в щелочной среде, выпаривают и нормируют вес сухого остатка. г) Дипрофиллин - не должно быть теофиллина (!) Þ + СоCl 2 Þ не должно быть фиолетового окрашивания.
Общая тенденция - введение ТСХ и ВЭЖХ.
Общие требования для ЛВ, применяемых для приготовления инъекционных растворов : прозрачность, цветность, рН водного раствора (эуфиллин - рН » 9).
1. Кислотно-основное титрование в неводной среде.
А) Определение оснований кофеина , ксантинола никотината .
 |
Кофеин - слабое основание Þ недостаточно растворить в лед. CH 3 COOH, поэтому растворяют в смеси: уксусный ангидрид + бензол - это апротонные основания, не влияющие на результат титрования. В результате образуется coff.·HClO 4 - протонируется азот в 9-ом положении.
Б) Определение по кислотным свойствам: теофиллин , теобромин .
Растворяют в растворителях основного характера: ДМФА, бутиламин, пиридин. Титруют спиртовыми растворами щелочей, в данном случае - алкоголятами: CH 3 ОК (или Na, Li); С 2 Н 5 ОК.
2. Косвенный метод нейтрализации (прямой способ титрования).
3. Определяют теофиллин , теобромин : препарат + кип. Н 2 О + фиксированный избыток титранта или станд. Р-р AgNO 3 Þ серебряная соль, которая растворима в выделившейся HNO 3 (!) - [реакция - см. выше ]. Эквивалентное количество HNO 3 титруют NaOH по феноловому красному.
NB! Специфика для эуфиллина - т.к. ярко выраженная щелочная среда Þ нельзя добавлять AgNO 3 . Для субстанции эуфиллина - сушат в шкафу до удаления запах этилендиамина (в растворе остается только теофиллин).
3. Аргентометрия (обратное титрование)
Определяют теофиллин , теобромин , т.к. они содержат подвижный протон.
Раствор NH 3 определенное количество Þ в осадке образуется серебряная соль (для нейтрализации выделяется HNO 3).
1) Образование серебряной соли: ...à осадок + HNO 3 (+ NH 4 ОН à NH 4 NO 3 + H 2 O)
2) Изб. AgNO 3 + NH 4 SCH à AgSCN + NH 4 NO 3
3) 3NH 4 SCN + Fe(NH 4)(SO 4) 2 à Fe(SCN) 3 + 2(NH 4) 2 SO 4
Титруют до появления красного окрашивания.
4. Йодометрия
Определение кофеина и кофеин-бензоата натрия . Проводится в кислой среде, так как кофеин, если вы еще не запомнили - слабое основание. Образуется количественно перйодид кофеина Coff.·HJ·J 4 ¯ - коричневый осадок. Раствор фильтруют, в фильтрате определяют избыток J 2 с Na 2 S 2 O 3 .
5. Нейтрализация в водной среде.
Определяют кофеин-бензоат натрия . Препарат растворяют в воде, титруют раствором HCl в присутствии метилового оранжевого или метилового синего. Выделяется бензойная к-та, которую извлекают в органический растворитель (эфир).
В эуфиллине - определяют этилендиамин. Т = HCl. Конечный продукт: 2Cl - ; z=2.
6. Определение азота в органических соединениях методом Кьельдаля.
Дипрофиллин . + конц. H 2 SO 4 + мет., нагревают Þ (NH 4) 2 SO 4 Þ + NaOH Þ NH 3 . Затем добавляют борную к-ту: В(ОН) 3 + НОН à В(ОН) 4 + NH 3 à NH 4 В(ОН) 4 .
Затем: NH 4 В(ОН) 4 + HCl à NH 4 Cl + Н 3 ВО 3 .
7. Весовой (гравиметрия).
Для многокомпонентных ЛФ, содержащих кофеин . Кофеин количественно извлекают хлороформом, затем хлороформ отгоняют. Остаток сушат и определяют по весу - это и будет кофеин (очень слабое основание).
8. Физико-химические методы.
А) За кордоном: USP 24: ВЭЖХ (субстанция - стандартные образцы)
Б) У нас: УФ-спектрофотометрия. l max = 264 нм - ЛФ (стандартные образцы - субстанции)
В) У нас: Рефрактометрия: растворы и концентраты кофеин-бензоата натрия.
Производные пурина
1. Нуклеозиды и нуклеотиды пурина (Рибоксин, АТФ и ее динатриевая соль)
2. Результаты поиска новых ЛС группы пуринов (Аллопуринол, Этимизол, Фопурин).
Нуклеозиды и нуклеотиды пурина (9Н-пурина)
Нуклеозиды - это продукты взаимодействия азотсодержащих органических оснований (пурина или пиримидина) с сахаром.
Рибоксин
|
АТФ
|
Рибоксин - Riboxinum (ГФ XI).
9b-D-рибофуранозилгипоксантин (гипоксантин-N-рибозид).
N-гликозид гидролизуется только в кислой среде. Получают биосинтезом, продуцируется бактериями. ЛФ - табл., покрытые оболочкой. Список Б. Применяется как сердечно-сосудистое средство.
Acidum adenosintriphosphoricum - Кислота аденозинтрифосфорная
Трифосфорнокислый эфир 9b-D-рибофуранозида аденина.
АТФ - это нуклеотид - продукт взаимодействия нуклеозида и фосфорной к-ты (3 шт.)
Связь с остатком рибозы - это N-гликозид.
Препарат применяется для приготовления натриевой соли раствора для инъекций (как сердечно-сосудистое средство): Natrii adenosintriphosphas - в/м 1% р-р.
Описание : оба препарата - белые кристаллические вещества, Рибоксин медленно растворим в воде, динатриевая соль АТФ хорошо растворима в воде.
Подлинность : 1) ИК, УФ спектры
2) Химическая реакция на остаток рибозы с орцином.
Орциновый реактив: 5 мл HCl (для гидролиза)
+ 0,01 г орцина + 1 капля FeCl 3 .
Препарат растворяют в воде + 3 мл орцинового реактива, нагревают на кипящей водяной бане Þ образуется сине-зеленое окрашивание (пентозы) + дополнительно добавляют FeCl 3 - появляется зеленое окрашивание (рибоза) Þ в результате реакции образуется свободный сахар:
Рибоза имеет полуацетальный гидроксил (полуацеталь = альдегид + спирт в пределах одной молекулы).
Окисление происходит за счет FeCl 3 . В результате образуется продукт сине-зеленого цвета
Подлинность на АТФ :
3) Реакция на фосфат-ион после получения его в виде иона из фосфорнокислого эфира. Препарат нагревают обычно с разведенной HNO 3 при нагревании Þ образуется фосфат-ион, затем раствор доводят до оптимальной рН.
А) с AgNO 3 (при рН около 7): AgNO 3 + PO 4 3- à Ag 3 PO 4 ¯
Образуется осадок желтого цвета, растворимый в разведенной HNO 3 и в растворе аммиака.
Б) Образование аммония-магния фосфата NH 4 MgPO 4 - белый осадок, растворимый в минеральных кислотах. Реактив: MgSO 4 + NH 4 Cl + NH 4 OH. Данная реакция применима для АТФ.
В) С молибдатом аммония, образование магния аммония фосфата (NH 4) 3 PO 4 ·12MoO 3 ¯ - кристаллический желтый осадок, растворимый в аммиаке.
Чистота : 1) прозрачность и цветность для динатриевой соли АТФ (т.к. это р-р для инъекций); 2) посторонние пуриновые основания и ксантин - методом ТСХ относительно стандарта примеси или в качестве рабочего стандартного образца (РСО) - сам препарат.
К.О.: 1) Рибоксин : СФМ в УФ области относительно стандартного образца рибоксина;
2) динатриевая соль АТФ - хломатоспектрофотометрия - разделение на колонке с ионообменной смолой.
Антихолинергические средства , блокирующие мускариновые рецепторы, вызывают бронходилатацию, связываясь с мускариновыми рецепторами гладких мышц дыхательных путей, тем самым предотвращая действие ацетилхолина, высвобождающегося из парасимпатических окончаний блуждающего нерва. Антихолинергические средства не предотвращают все типы бронхоспазма, но эффективны против нарушений респираторной функции, вызванных различными раздражителями. Антагонисты мускариновых рецепторов также снижают секрецию слизи.
Известные на сегодняшний день антагонисты мускариновых рецепторов не селективны в отношении М2- и М3-рецепторов, и аутоантагонизм М2-рецептора на холинергических пресинаптических окончаниях может снизить эффективность антагонизма на М3-рецепторах гладких мышц. Селективные антагонисты М3-рецепторов имеют явное терапевтическое преимущество.
Антагонисты мускариновых рецепторов включают такие короткодействующие лекарственные средства, как атропин, ипратропия бромид и окситропия бромид, а также длительно действующее средство тиотропия бромид. Эти препараты применяют в клинике ингаляционно с целью снижения системных побочных эффектов, так или иначе ассоциированных с антагонистами мускариновых рецепторов. Во время ингаляции препараты в небольших количествах абсорбируются в системном кровотоке легкого, не проникая через гематоэнцефалический барьер и вызывая незначительные побочные эффекты. Максимальная бронходилатация обычно достигается через 30 мин после начала введения и сохраняется до 5 час при сочетании с лекарственными средствами короткого действия и до 15 час в сочетании с тиотропия бромидом.
При лечении астмы эффективность данных препаратов сравнивают с эффективностью ингаляционных агонистов b2-адренорецепторов и использование является основополагающим методом лечения хронических обструктивных заболеваний легких.
Ксантины - эуфиллин, теофиллин
Ксантины широко применяют в лечении астмы с начала XX века, когда появились сведения о том, что «крепкий » снимает симптомы астмы. В состав кофе, чая и шоколадных коктейлей входят природные ксантины, такие как кофеин и теобромин. Основным ксантином, используемым в клинике, является теофиллин, который иногда входит в состав смеси, состоящей из теофиллина и этилендиамина (аминофиллин). Также применяют бамифиллин и эликсофеллин. Ксантины обычно вводят перорально, но они быстро метаболизируются и имеют короткий биологический период полувыведения. Это ограничение преодолевается путем использования медленно метаболизирующихся препаратов, которые достигают своей максимальной концентрации в плазме через 16-18 час.
Главная проблема в использовании ксантинов в качестве бронходилататоров - их узкая терапевтическая направленность; концентрация в плазме выше 10 мкг/мл оказывает эффект при бронходи-латации, а концентрация выше 20 мкг/мл имеет высокий риск побочных эффектов, таких как тошнота, сердечные аритмии и судороги. Концентрацию ксантинов в плазме необходимо регулярно измерять. Для лечения острой астмы аминофиллин рекомендуют медленно вводить внутривенным путем в соответствующей дозе.
Для лечения острой астмы пациентам, не применяющим теофиллиновые лекарственные средства, назначают дозу 5 мг/кг и устанавливают на уровне 4 мг/кг каждые 6 час для детей от 1 года до 9 лет, 3 мг/кг каждые 6 час детям 9-16 лет и курящим лицам, 3 мг/кг каждые 8 час некурящим взрослым и 2 мг/кг пожилым.
Важно учитывать взаимодействие препаратов, т.к. в результате этого концентрация теофиллина в сыворотке может быть повышена (барбитуратами, бензодиазепинами) или снижена (циметидином, эритромицином, ципрофлоксацином, аллопуринолом). Эти взаимодействия могут изменять концентрацию теофиллина в сыворотке, поэтому его дозу подбирают индивидуально. Лечение начинают с самой низкой дозы, и, если она переносится нормально и симптомы не проявляются, дозу можно увеличивать поэтапно до максимальной рекомендуемой. В течение 3 сут титрование дозы прекращают, чтобы уровень препарата в сыворотке стабилизировался. У тяжелобольных пациентов уровень препарата в сыворотке крови контролируют каждые 24 час. Доза должна быть скорректирована таким образом, чтобы концентрация в сыворотке составляла 5-15 мкг/мл.
Лекарственные средства
длительного действия не приемлемы для терапии острой астмы, которую лечат другими препаратами, в том числе и мгновенного действия.
Для лечения ночной астмы
лекарственные средства принимают в 20.00, при этом контролируют уровень теофиллина в сыворотке. Желательно титровать дозу с малым шагом, увеличивая ее каждые 3 дня только в том случае, если пациент ее хорошо переносит, а побочные эффекты отсутствуют.
Считается, что ксантины вызывают бронходилатацию путем ингибирования изоферментов фосфодиэстеразы. Эти ферменты принимают участие в метаболизме вторичных мессенджеров, вовлеченных в расслабление мышц дыхательных путей (цАМФ и цГМФ). Ингибирование ФДЭ-3 и ФДЭ-4 в гладких мышцах дыхательных путей приводит к внутриклеточной аккумуляции цАМФ и соответственно к расслаблению гладких мышц.
Ассортимент β 2 -адреномиметиков короткого действия представлен следующими препаратами:
фенотерол(беротек)
сальбутамол(вентолин, Саламол Стери-Неб)
тербуталин(бриканил)
Являются наиболее эффективными из существующих бронхолитиков, и поэтому им принадлежит первое место среди препаратов купирования острых симптомов астмы в любом возрасте. Предпочтителен ингаляционный путь введения, так как он обеспечивает более быстрый эффект при более низкой дозе и меньших побочных эффектах. Ингаляция β 2 -агониста обеспечивает выраженную защиту от бронхоспазма на фоне физической нагрузки и других провоцирующих факторов, в течение 0,5-2 ч .
Ксантины
К ксантинам относят эуфиллин, используемый для экстренного купирования приступа итеофиллинс длительным действием, принимаемый перорально. Эти препараты использовались до β 2 -адреномиметиков и в некоторых ситуациях используются в настоящее время. Показана эффективность теофиллина в качестве монотерапии и терапии, назначаемой в дополнение к ИГКС или даже СГКС у детей в возрасте старше 5 лет. Он эффективнее плацебо, устраняет дневные и ночные симптомы и улучшает функцию лёгких, а поддерживающая терапия им обеспечивает защитный эффект при нагрузке. Добавление теофиллина у детей с тяжёлой астмой, позволяет улучшить контроль и снизить дозу ГКС. Предпочтение отдаётся препаратам замедленного высвобождения с изученным всасыванием и полной биодоступностью вне зависимости от приёма пищи (Теопек, Теотард). В настоящее время терапия производными ксантинов имеет вспомогательное значение, как метод купирования приступов при малой эффективности, или отсутствии других групп препаратов .
Препараты других групп
Отхаркивающие препараты улучшают отделениемокроты. Они, особенно при применении их черезнебулайзер, снижаютвязкостьмокроты, способствуют разрыхлению слизистых пробок и замедлению их образования. Для усиления эффекта при вязкой мокроте рекомендуется приём жидкости в объёме 3-4 л жидкости в сутки. Имеет эффект после приёма отхаркивающих препаратов через небулайзер проведениепостурального дренажа, перкуссионного и вибрационногомассажа грудной клетки. В качестве основных отхаркивающих препаратов используютпрепараты йода,гвайфенезин,N-ацетилцистеин,амброксол.
Антибиотики используют при осложнении астмыбактериальными инфекциями, чаще всего этосинуситы,бронхитипневмония. У детей до 5 лет астма чаще осложняется вирусной инфекцией, в этих случаях антибиотики не назначают. В возрасте от 5 до 30 лет может бытьмикоплазменная пневмония, при этом назначаюттетрациклинилиэритромицин. Наиболее распространённый возбудитель пневмонии у лиц старше 30 лет -Streptococcus pneumoniae, против которого эффективныпенициллиныицефалоспорины. При подозрении на пневмонию обязательно проводят микроскопию мазка мокроты,окрашенного по Граму, и еёпосев .
Аллергенспецифическая иммунотерапия (асит)
Один из традиционных способов лечения бронхиальной астмы, влияющий на её иммунологическуюприроду. АСИТ обладает таким терапевтическим действием, которое распространяется на все этапы аллергического процесса и отсутствует у известных фармакологических препаратов. Действие АСИТ охватывает собственно иммунологическую фазу и приводит к переключению иммунного ответа с Th 2 -типа на Th 1 -тип, тормозит как раннюю, так и позднюю фазыIgE-опосредованной аллергической реакции, угнетает клеточную картину аллергического воспаления и неспецифическую тканевую гиперреактивность. Проводится пациентам от 5 до 50 лет при экзогенной бронхиальной астме. Через определённые промежутки времени вводят подкожноаллерген, постепенно увеличивая дозу. Продолжительность курса - не менее 3 месяцев. Наиболее эффективна АСИТ с аллергенами домашних клещей, тогда как АСИТ с аллергенами домашней пыли малоэффективна. Допускается одновременное использование не более 3 видов аллергенов, вводимых с интервалом не менее 30 минут.
Кроме аллергенов для лечения бронхиальной астмы также используются введения гистаглобулина. В течение последнего десятилетия вводятся в практику назальный и сублингвальный способы введения аллергенов. К настоящему времени в России зарегистрировано несколько видов оральных аллергенов для проведения АСИТ (пыльцадеревьев,грибы,клещи) .
Пентоксифиллин (Трентал, Агапурин) по химической структуре близок к теофиллину, блокирует аденозиновые рецепторы и, являясь ингибитором фос- фодиэстеразы, повышает содержание цАМФ в гладкомышечных клетках сосудов, с чем связывают его умеренное сосудорасширяющее действие. Препарат уменьшает агрегацию тромбоцитов (см. разд. 27.1) повышает эластичность оболочки эритроцитов, снижает вязкость крови, улучшает микроциркуляцию и доставку кислорода к тканям.
При внутривенном введении пентоксифиллин дополнительно приводит к усилению коллатерального кровообращения с увеличением объема протекающей крови через единицу сечения и к возрастанию содержания АТФ в клетках головного мозга.
Пентоксифиллин показан при ишемических формах нарушения мозгового, коронарного и периферического кровообращения. Препарат принимают внутрь после еды 3 раза в день. Пролонгированные формы назначают 2 раза в сутки. Таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, проглатывают целиком, запивая небольшим количеством воды. При необходимости препарат вводят внутривенно капельно.
Побочные эффекты проявляются тошнотой, рвотой, чувством жара и гиперемией кожи лица и верхней части грудной клетки, кровотечениями из сосудов кожи и слизистых оболочек, аллергическими реакциями, при внутривенном введении - снижением артериального давления.
Передозировка пентоксифиллина вызывает снижение артериального давления, повышение температуры тела, потерю сознания, судороги, желудочно-кишечное кровотечение. Лечение передозировки: промывание желудка с активированным углем, поддержание дыхания и артериального давления.
При ишемических нарушениях мозгового кровообращения применяется комбинированный препарат инсиенон (Интестенон), в состав которого входят гек- собендин (оказывает спазмолитическое и коронарорасширяющее действие), эта- миван (стимулирует ЦНС, оказывает аналептическое действие), этофиллин (гидроксиэтилтеофиллин, улучшает мозговой кровоток).
Для предупреждения нарушений мозгового кровообращения, связанных с тромбозом сосудов мозга, в том числе для профилактики ишемического инсульта, можно назначать антиагреганты - ацетилсалициловую кислоту, дипиридамол, тиклопидин, клопидогрел, а также антикоагулянты (см. гл. 27 «Средства, влияющие на тромбообразование»). Однако эти препараты могут вызвать внутричерепные кровоизлияния и противопоказаны при опасности возникновения геморрагического инсульта.
Другим направлением в терапии ишемии мозга является применение нейропротекторов, препаратов, которые повышают устойчивость нейронов к гипок
сии. К нейропротекторам относятся вещества из различных фармакологических групп с различными механизмами действия. Так, натрия оксибутират повышает устойчивость мозга к гипоксии (оказывает влияние на метаболизм мозга). Нейропротекторное действие оказывают вещества, которые устраняют эффекты возбуждающих аминокислот (антагонист NMDA-рецепторов дизоцилпин). Блокаторы кальциевых каналов не только улучшают мозговое кровообращение, но и оказывают нейропротекторное действие, связанное с уменьшением входа ионов кальция в клетки мозга. Есть данные о нейропротекторных свойствах винпоцетина.
Средства, применяемые при мигрени
Мигрень проявляется периодическими приступами односторонней пульсирующей головной боли (продолжительностью в среднем от 4 до 72 ч), при этом могут возникать тошнота, рвота, зрительные и слуховые нарушения и другие характерные симптомы. Приступы могут повторяться в течение многих лет с периодичностью 1-4 раза в мес. Заболевание связывают с нарушением регуляции тонуса сосудов мозга, природа заболевания до конца остается невыясненной. Получены данные о роли серотонинергической системы в патогенезе мигрени.
Для устранения боли при приступах мигрени применяют неопиоидные анальгетики (ацетаминофен), а также ацетилсалициловую кислоту, ибупрофен и некоторые другие НПВС. Из веществ, влияющих на мозговое кровообращение, для купирования острых приступов мигрени используют суматриптан и алкалоиды спорыньи.
Суматриптан (Имигран) - синтетическое производное триптамина, селективный агонист центральных серотониновых 5-НТш-рецепторов, локализованных преимущественно в сосудах головного мозга; со стимуляцией этих рецепторов связывают вазоконстрикторное действие препарата в отношении сосудов мозга.
Суматриптан уменьшает чрезмерную пульсацию мозговых сосудов и связанную с этим головную боль. Кроме того, стимулируя пресинаптические серотони- новые рецепторы, суматриптан уменьшает высвобождение вещества Р, с чем также может быть связано уменьшение болевых ощущений.
Используется для купирования приступов мигрени, в особенности у больных, не реагирующих на ненаркотические анальгетики. Препарат вводят внутрь, подкожно и интраназально. Биодоступность при введении внутрь составляет 14%, эффект развивается через 30 мин, при подкожном введении - через 10 мин, продолжительность действия - около 12 ч.
Суматриптан может вызвать спазм коронарных сосудов, в связи с чем его не рекомендуется назначать при ишемической болезни сердца. Из других побочных эффектов отмечаются тошнота, рвота, нарушение вкуса, головокружение, утомляемость. Противопоказан при заболеваниях печени, беременности и лактации, в детском (до 18 лет) и пожилом (старше 65 лет) возрасте.
Для купирования приступов мигрени применяются алкалоиды спорыньи (эр- готамин) и их дигидрированные производные (дигидроэрготамин). Дигидроэр- готамина мезилат (Дигидергот) стимулирует серотониновые рецепторы, в особенности 5-НТш-рецепторы, используется в виде назального спрея для быстрого купирования приступа мигрени. Для устранения рвоты, возникающей при мигрени, назначают противорвотные средства (метоклорпрамид). Для профилактики приступов мигрени применяют антагонист серотониновых 5-НТ2-рецепторов метисергид, а также |3-адреноблокаторы (пропранолол), трициклические антидепрессанты (амитриптилин), противоэпилептические средства (карбамазепин, клоназепам).
Взаимодействие средств, применяемых при нарушении мозгового кровообращения, с другими лекарственными средствами
| Средства, применяемые при нарушениях мозгового кровообращения | Взаимодействующий препарат (группа препаратов) | Результат взаимодействия |
| Нимодипин | Циметидин Индометацин и другие НПВС (З-Адреноблокаторы Симпатолитики | Замедление метаболизма нимодипина |
| Циннаризин | Аминогликозиды Цефалоспорины Фуросемид | Увеличение риска развития хронической почечной недостаточности |
| Спирт этиловый Средства, угнетающие ЦНС | Потенцирование угнетающего действия на ЦНС | |
| Ноотропы Антигипертензивные средства | Усиление эффекта | |
| Средства, повышающие артериальное давление | Ослабление гипертензивного эффекта | |
| Ницерголин | Гипотензивные, антипсихотические средства, анксиолитики | Потенцирование гипотензивного эффекта |
| Антацидные средства, холести- рамин | Замедление всасывания ницерголина | |
| Пентоксифиллин | Гипотензивные средства Гепарин, фибринолитические и гипогликемические средства | Потенцирование эффектов взаимодействующих препаратов |
Основные препараты
| Международное непатентованное название | Патентованные (торговые) названия | Формы выпуска | Информация для пациента |
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| Нимодипин (Nimodipinum) | Бреинал, Дилцерен, Немотан, Нимотоп | Таблетки по 0,03 г в упаковке по 20, 50 и 100 шт. Раствор 0,02% для инфузий во флаконах по 50 мл | Препарат принимают натощак (за 30-40 мин до приема пищи), запивая 100-200 мл воды |
| Циннаризин (Cinnarizinum) | Стугерон, Цинарин | Таблетки и капсулы по 0,25 и 0,75 г в упаковке по 50 шт.; капсулы по 0,75 г (стугерон форте) в упаковке по 20 и 60 шт.; раствор 7,5% во флаконах по 20 мл | Строго соблюдать время приема препарата. Препарат принимается после еды, обычно по 1 таблетке или капсуле 3 раза в день. В первые дни возможен седативный эффект |
Окончание таблицы
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| Ницерголин (Nicergolinum) | Сермион | Таблетки по 0,005 г, таблетки, покрытые оболочкой, по 0,01 и 0,03 г | Строго соблюдать время приема препарата. Таблетки принимают 3 раза в день за 1 ч до еды в течение 2 мес. |
| Суматриптан (Sumatriptanum) | Имигран | Таблетки по 0,05 и 0,1 г | Принимать только во время приступа |
| Винпоцетин (Vinpocetinum) | Кавинтон Бравинтон | Таблетки по 0,005 г в упаковке по 50 шт.; раствор 0,5% в ампулах по 2 мл | Соблюдать время приема. Принимать по 1 таблетке 3 раза в день за 40-60 мин до еды |
| Пентоксифил- лин (Pentoxy- phyllinum) | Агапурин Трентал | Таблетки и драже по 0,1, 0,1 и 0,4; таблетки ретард по 0,4 и 0,6 г; раствор 2% в ампулах по 5 мл | Принимать во время еды по 1 таблетке, не разжевывая, 3 раза вдень, запивая 100-200 мл воды |