Механизм кардиотонического действия сердечных гликозидов. Кардиотонические лекарственные средства

Описание презентации Лекция: Кардиотонические лекарственные средства Сердечные гликозиды Противоаритмические по слайдам

Лекция: Кардиотонические лекарственные средства Сердечные гликозиды Противоаритмические лекарственные средства Зав. каф. Фармакологии и медицинской рецептуры д. ф. н. Ермоленко Т. И.

Кардиотонические средства – ЛС, которые усиливают сократительную активность миокарда и способствуют ликвидации признаков сердечной недостаточности Причины сердечной недостаточности: — ИБС — АГ — кардиомиопатия — пороки сердца — миокардиты и др. — ЛП (которые имеют (–)инотропное действие: β-адреноблокаторы, антагонисты Са 2+, противоаритмические, НПВС, ГКС, эстрогены, андрогены и др. Сердечная недостаточность 1 этап Начальный (при первичном поражении миокарда или гемодинамической нагрузке) 2 этап Адаптации (сопровождается гипертрофией, дилатацией и ремоделированием миокарда) 3 этап Конечный (возникают необратимые изменения). Развивается систолическая или диастолическая дисфункция левого желудочка, с появлением клинических симптомов сердечной недостаточности

В основе систолической дисфункции – нарушение сократительной функции миофибрил (↓ фракция выброса, преднагрузка, ЧСС, ОЦК, вазокаонстрикция, гипертрофия, ремоделирование миокарда) (недостаточность выхода). При диастолической дисфункции миокарда — его жесткости, замедляется расслабление во время диастолы→ недостаточного заполнения сердца кровью (недостаточность входа) Виды СН — 1. Левых или 2. Правых отделов сердца, и 3. Тотальную (полную) СН. – Проявления СН — 1. Одышка (ЛЖ СН). 2. Отеки (ПЖ СН). 3. Цианоз. Нормальный миокард и миокард при тотальной сердечной недостаточности Степени тяжести — I (компенсированная), IIA, II Б, III степень тяжести (декомпенсация) — показание к пересадке сердца.

Классификация кардиотонических ЛС I. Кардиотоники прямого действия (непосредственно влияют на функцию и метаболизм миокарда) Стероидные (сердечные гликозиды) Нестероидные: — взаимодейстующие с β 1 -рецепторами (Добутамин β 1 -АМ; Допамин β 1ά 1 D 1>D 2 -АМ; Эпинефрин ά β-АМ). — не взаимодействующие с β 1 -рецепторами (Амринон, Милринон, Левосимендан, Сульмазон). II. Кардиотоники непрямого действия (улучшают работу сердца, ↓ пред- и постнагрузку) Ингибиторы АПФ Диуретики β 1 — адреноблокаторы άβ – адреноблокаторы Периферические вазодилататоры: — артериальные (Апресин) — венозные (органические нитраты) — артериальные и венозные (натрия нитропрусид) Блокаторы рецепрторов ангиотензина II (Лосартан, Вальсартан Антагонисты Са 2+ (Амлодипин, Фелодипин)

Сердечные гликозиды – ЛС, которые проявляют кардиотоническую активность, ССС, ударный и минутный объем крови, без увеличения потребности миокарда в кислороде. Классификация СГ по происхождению Препараты группы Наперстянки (Digitalis): Digitalis purpurea (пурпурной) Digitalis lanata(шерститстой) Дигитоксин Дигоксин, Лантозид Препараты группы Строфанта (Strophanthus) Strophanthus Kombe Strophanthus gratus Strophantus Caudatus Строфантин-К Строфантин -G Строфантин — C Препараты Ландыша майского Convallaria majalis Коргликон, Настойка ландыша Препараты горицвета весеннего Adonis vernalis Адонизид, настой травы Горицвета

Английский врач Кирк в 1856 г. в джунглях интересовался стрельными ядами, собирая образцы растений клал их в дорожную сумку. Затем эту дорожную сумку использовал для личных вещей, в том числе и зубной щетки. Когда стал чистить зубы отметил сильное сердцебиение. Такая закономерность продолжалась несколько дней. Вопрос: Какое растение могло попасть в сумку Кирка?

Строфант (лат. Strophanthus) - род растений семейства Кутровые (Apocynaceae), произрастающих в Тропической Африке, Юго-Восточной и Южной Азии

Фармакокинетическая классификация По способности кумулировать дигитоксин > дигоксин > целанид > строфантин. Препараты горицвета и ландыша кумулируют еще меньше, чем строфантин. Препараты Всасывание ЖКТ Связывание с альбуминам и Кумуляция Элиминация Неполярные Дигитоксин 90- 95% 95 -97% +++ 2 -3 недели Относитель- но полярные Дигоксин Целанид Настой травы Горицвета 50- 80% 20- 40% 30- 35% ++ 3 -6 дней Неполярные Строфантин Коргликон 2- 5% Разруша-ет ся < 5% — 7/8 дозы выводится в первые 24 ч

1. Гликон (сахаристая часть — рамноза, дигитоксоза) — обеспечивает ФК сердечных гликозидов (полярность, растворимость в воде, липидах и способность к кумуляции) 2. Агликон (генин, несахаристая часть — 5 -, или 6 — членное лактоновое кольцо) — структура, обеспечивающая ФД СГ. Агликон Гликон

Агликон (несахаристая часть) Гликон (сахаристая часть) Определяет фаромакодинамику СГ на сердечно-сосудистую систему, мочевыделительную, нервную систему. Главные фармакологические эффекты Определяет фармакокинетику СГ (растворимость в воде, липидах, скорость всасывания, прочность связи с белками крови, кумулятивные св-ва) Механизм действия 1. Кардиотоническое действие — ингибирующее влияние на Na+, K+, АТФазу мембраны кардиомиоцитов 2. Повышением проницаемости для Са 2+ мембран в связи с их конформацией из-за комплексообразования СГ с Са 2+ и элементами биомембран, устраняется тормозное влияние тропонинового комплекса, активация АТФ-зы миозина 3. Высвобождение КА из депо на основе стимуляции ц. АМФ-зависимых механизмов. 4. Прямое действие СГ на сократительные белки миокарда

Важно, что работа сердца повышается на фоне урежения сердечного ритма (отрицательное хронотропное действие) и удлинения диастолы. Это создает наиболее экономный режим работы сердца: сильные систолические сокращения сменяются достаточными периодами «отдыха» (диастолы), благо приятствующими восстановлению энергетических ресурсов в миокарде 2. Брадикардический эффект связан: А)- рефлекторной стимуляцией центра n. Vagus в связи с раздражением барорецепторов дуги аорты и каротидной зоны увеличенным выбросом крови во время систолы — выделения Ац. Х, ↓активности ХЭ — чувствительности М-ХР к Ац. Х — устранение рефлекса Бейнбриджа, возврата венозной крови к сердцу (отрицательное хронотропное действие). Б) — оказывая прямое угнетающее влияние на проводящую систему сердца и тонизируя блуждающий нерв, снижают скорость проведения возбуждения — Рефрактерный период предсердно-желудочкового (атриовентрикулярного) уз ла и предсердно-желудочкового пучка (пучок Гиса) увеличивается. Интервал Р-Q становится более продолжительным(отрицательное дромотропное действие)

Основные фармакологические эффекты СГ Кардиальные 1. Положительное инотропное (систолическое действие) – систола становится сильной и короткой по времени на (на ЭКГ укорочение интервала Q-Т). 2. Отрицательное хронотропное (диастолическое действие) – диастола удлиняется и ЧСС замедляется. Благоприятные условия для восстановления энергетики миокарда (на ЭКГ увеличение интервала Р-Р). 3. Отрицательное дромотропное — (замедление проведение импульсов по проводящей системе сердца) замедление скорости проведения возбуждения от синусового узла до атриовентрикулярного (на ЭКГ увеличение интервала Р- Q). 4. Положительное батмотропное — повышение возбудимости миокарда (большие дозы СГ); а малые дозы вызывают – отрицательное батмотропное действие. 5. Положительный тонотропный эффект – увеличение тонуса миокарда

Основные фармакологические эффекты СГ Экстракардиальные (гемодинамические) 1. Увеличение ударного и минутного объема крови 2. Снижение венозного давления 3. Нормализация артериального давления (увеличение) 4. Улучшение кровоснабжения органов и тканей 5. Уменьшение ОЦК 6. Уменьшение отеков, цианоза, одішки 7. Увеличение диуреза 8. Седативній эффект

Показания к применению Острая сердечная недостаточность (СГ с коротким латентным периодом: Строфантин, Коргликон) Хроническая сердечная недостаточность (Дигоксин, Целанид, реже – Дигитоксин) Тахиаритмии Инфаркт миокарда с явлениями сердечной недостаточности В лечении выделяют 2 периода: 1 — начальная дигитализация (период насыщения организма препаратом в таком ко-ве, которое способствует развитию терапевтического эффекта. Это ко-во препарата называют эфф. Терапевтической дозой). Начальная дигитализация – по 3 схемам: 1 – быстрая д. – за 1 -2 дня. 2 – средняя д. – 3 -4 дня. 3 – медленная д. – 5 дней. 2 – поддерживающая Поддерживающая доза= Полная терапевтическая ● коэфф. элиминации / 100 Коэффициент элиминации в %: Строфантин – 40 Дигоксин – 20 Дигитоксин —

Позитивное инотропное действие Строфантин > Целанид > Дигоксин > Дигитоксин Негативное хронотропное действие Дигитоксин > Дигоксин > Целанид > Строфантин Побочное действие 1. передозировка СГ на основе кумуляции Симптомы: Нарастание брадикардии, которая сменяется тахикардией, экстрасистолия, предсердно-желудочковая блокада, диспепсические расстройства, неврит зрительного нерва с нарушением цветоощущения, уменьшение диуреза, увеличение отеков, нервно-психические симптомы. 2. Аллергические реакции 3. Гинекомастия (эстрогеноподобное действие) 4. Местнораздражающее действие (п/к, в/м, внутрь).

Принципы лечения дигиталисной интоксикации 1. Прекратить прием СГ 2. Ускорить выведение СГ из ЖКТ (масло вазелиновое, магния сульфат, холестирамин, очистительные клизмы) 3. KCl 4% р-р в/в капельно 4. Комплексные препараты К+ и Mg 2+ (Панангин, Аспаркам) 5. Трилон Б, (для связывания Са 2+, по 1 мл 5% р-р на 10 кг массы тела 2 -3 раза в сутки) 6. Унитиол (для повышения активности Na+, K+, АТФ-азы) 7. Анаприлин, Лидокаин, Дифенин (для устранения аритмий) 8. Атропина сульфат (при предсердно-желудочковом блоке для устранения влияния блуждающего нерва на сердце) 9. Digibind (препарат, который содержит антидигитоксиновые антитела) 10. Оксигенотерапия

II. Негликозидные инотропные средства 1. Стимуляторы 1 -адренорецепторов Добутамин (Добутрекс) — 5% — 5 мл, Допамин, Мидодрин, Адреналин, Преналтерол, Ксамотерол 2. Не влияющие на адренорецепторы a) Ингибиторы фосфодиэстеразы III (с 1960 -х гг.) Пр. бипиридина – Амринон, Милринон Пр. имидазола — Эноксимон, Пироксимон, Феноксимон б) Препараты кальция – Кальция хлорид в) Ингибиторы ФДЭ-III + сенситизаторы кальция (повышают сродство тропонина к ионам кальция, облегчают взаимодействие актина с миозином) Пр. бензимидазола — Пимобендан, Левосимендан г) Антагонисты цитокинов (ФНО- , ИЛ-1, ИЛ-б) — Веснаринон, Пентоксифиллин, Этарнесепт, Таурин, Глюкагон д) Переносчики жирных кислот – L-карнитин, Милдронат

Негликозидные инотропные средства Милринон М/Д: блокада ФДЭ III, усиливает транспорт Са 2+ через сарколему Ф/Э: + инотропный, вазодилатацаионный, ↓ пред- и постнагрузки. Стимулирует липолиз, агрегацию тромбоцитов. В высоких дозвах ЧСС, потребность в О 2, аритмогенное действие Применение: острая и хроническая рефрактерная к СГ СН Побочное действие: гипотензия, аритмии Левосимендан М/д: ингибирует ФДЭ III, связывается с тропонином С в присутствии Са, стабилизируя структуру тропонина, сродство тропонина к Са 2+, облегчая взаимодействие актина и миозина. Усиливает выделение Са 2+ из саркоплазматического ретикулума Применение: ХСН, СН ИМ Побочное действие: тахикардия, екстрасистолия, Фибриляция, гипотензия

АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА это ЛС для профилактики и лечения нарушений ритма сердца. Аритмия сердца - патологическое состояние, при котором происходят нарушения частоты, ритмичности и последовательности возбуждения и сокращения сердца. Аритмия - любой ритм сердца, отличающийся от нормального синусового ритма. При таком патологическом состоянии может существенно нарушаться нормальная сократительная активность сердца, что, в свою очередь, может привести к целому ряду серьёзных осложнений. Термин «аритмия» объединяет различные по механизму, клиническим проявлениям и прогностическому значению нарушения образования и проведения электрического импульса. Проводящая система: Синоатриального узла Межузловых проводящих пучков Атриовентрикулярного узла пучка Гиса Волокон Пуркинье Основная функция: поддержание нормального ритма сердечных сокращений

НОРМАЛЬНЫЙ РИТМ СЕРДЦА — это синусовые сокращения всех отделов сердца с частотой 60 -80 уд. /мин. (синусовые — значит водитель ритма — сино-атриальный узел) НАРУШЕНИЯ РИТМА СЕРДЦА (АРИТМИИ) — это любые отклонения от нормального ритма сокращений всего сердца или отдельных его частей. ВИДЫ АРИТМИЙ — тахиформы, брадиформы, нарушения проведения импульсов (блокады), наличие дополнительных путей проведения, преждевременные сокращения (экстрасистолы) ПОКАЗАНИЯ К АНТИАРИТМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ — опасные для жизни и/или мучительные аритмии.

КЛАССИФИКАЦИЯ (В. Вильямса, Харрисона): I класс (Na + — блокаторы; мембраностабилизирующие средства): Подкласс IА — Хинидин, Прокаинамид (Новокаинамид) , Дизопирамид (Ритмилен). Подкласс IВ – Ксикаин (Лидокаин), Мексилетин, Тримекаин, Дифенин. Подкласс IС — Морацизин (Этмозин), Пропафенон (Ритмонорм), Флекаинид, Энкаинид, Этацизин. II класс (-адреноблокаторы) – Пропранолол, Атенолол и др. III класс (К + — блокаторы; средства, замедляющие реполяризацию) — Амиодарон, Бретилия тозилат, Соталол. IV класс — Блокаторы Са 2+ -каналов L-типа – Верапамил, Дилтиазем Средства разных групп – СГ, препараты К+ и Мg 2+, метаболитные препараты (АТФ-лонг, рибоксин), препараты ЛР

Основные способы терапии при экстрасистолиях и тахиаритмиях — угнетение автоматизма — угнетение проводимости — пролонгирование эффективного рефрактерного периода (ЭРП) Класс IА — Хинидин, Прокаинамид (Новокаинамид) , Дизопирамид (Ритмилен). Блокируют Na+, K+ каналы, пролонгируют фазы 0, 3, 4 (потенциала действия). Что приводит к снижению автоматизма, проводимости, увеличению ЭРП Класс IВ – Ксикаин (Лидокаин), Мексилетин, Тримекаин, Дифенин. Селективные блокаторы Na+ каналов, пролонгируют фазы 0 и 4. Угнетают проводимость и автоматизм волокон Пуркинье и сократительных кардиомиоцитов. Не урежая сердечного ритма, препятствуют генерации и проведения внеочередных импульсов. Не блокируют K+ каналы и не пролонгируют реполяризацию. Не изменяют ток Са 2+, поэтому воздействуют только на желудочки, не влияя на водители ритма, не снижают сократимость миокарда. Класс IС — Морацизин (Этмозин), Пропафенон (Ритмонорм), Флекаинид, Энкаинид, Этацизин (похожи на Класс IА но могут сильно угнетать сократимость и атриовентрикулярную проводимость)

II класс (-адреноблокаторы) – Пропранолол, Атенолол и др. Β 1 -а/р локализованы в водителях ритма и рабочих кардиомиоцитах желудочков. При их блокаде снижается проводимость, автоматизм возбудимость и увеличивается ЭРП во всех отделах сердца. III класс (К + — блокаторы; средства, замедляющие реполяризацию) – Амиодарон – смешанным механизмом противоаритмического действия (сочетает свойства I, III, IV классов). — Блокируя Л+ каналы волокон пуркинье, увеличивает ЭРП и пролонгирует фазу 3 потенциала действия. — Блокируя Na+ каналы волокон Пуркинье уменьшая проводимость и автоматизм желудочков (увеличение фаз 0 и 4) — Блокируя Са 2+ каналы снижает автоматизм, проводимость и увеличивает ЭРП в узлах проводящей системы. — — неконкурентно блокирует α, β-А/р — Антагонист глюкагоновых рецепторов миокарда IV класс — Блокаторы Са 2+ -каналов L-типа – Верапамил, Дилтиазем Водители ритма генерируют кальциевые потенциалы действия. Блокада Са 2+ -каналов – снижению автоматизма и проводимости ЭРП преимущественно в узлахпроводящей системы. Блокада Са 2+ -каналов в кардиомиоцитов желудочков вызывает уменьшение сократимости (побочное действие). Блокада Са 2+ -каналов в ангиомиоцитах- расширение кровеносных сосудов и возникает гипотензия.

ФАРМАКОДИНАМИКА — изменение транспорта Na + , K + , Ca 2+ в 0, III и IV фазы потенциала действия 0 -положительный потенциал действия +20 —30 м. В, I-быстрая реполяризация (вход ионов Cl), II-медленная реполяризация (выход К, медленный вход Ca, III — завершающая реполяризация, IV-медленная спонтанная диастолическая деполяризация кальциевого типа If-каналы Р-клеток = фаза 0 (деполяризация желудочков) На ЭКГ — Р = предсердная деполяризация; QRS = фаза 0; ST = I, II; T = III.

КАРДИОТОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Препараты, стимулирующие деятельность сердца, нередко подразделяются на:

Сердечные гликозиды.

Препараты «негликозидной» структуры.

Исходя из механизма действия, кардиотонические средства можно представить следующими группами.

I. Средства, повышающие внутриклеточное содержание ионов Са

1. Ингибиторы Na + , К + -АТФазы Сердечные гликозиды:

Дигоксин Целанид Строфантин Коргликон

2. Средства, повышающие содержание цАМФ

А. За счет рецепторной активации адренилатциклазы

Средства, стимулирующие β 1 -адренорецепторы: Дофамин Добутамин

Б. За счет ингибирования фосфодиэстеразы III Амринон Милринон II. Средства, повышающие чувствительность миофибрилл к ионам Са Левосимендан

СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ

Сердечные гликозиды используются при:

- лечении сердечной недостаточности, которая чаще всего развивается на фоне ишемической болезни сердца,

Поражениях миокарда разной этиологии,

При нарушениях ритма сердечных сокращений.

Сердечные гликозиды состоят из:

Несахаристой части (агликона или генина),

Сахаров (гликона).

Основой агликона является стероидная (циклопентанпергидрофенантреновая) структура, связанная у большинства гликозидов с ненасыщенным лактоновым кольцом.

Гликон может быть представлен разными сахарами: D-дигитоксо- зой, D-глюкозой, D-цимарозой, D-рамнозой и др. (см. структуры). Число сахаров в молекуле варьирует от 1 до 4.

Иногда к сахаристой части присоединен остаток уксусной кислоты.

Кардиотонический эффект связывают с агликоном .

Что касается роли сахаристой части, то от нее зависят растворимость гликозидов и их фиксация в тканях.

Гликон влияет также на активность и токсичность соединений.

В медицинской практике применяют препараты сердечных гликозидов, получаемые из следующих растений:

наперстянки пурпуровой (Digitalis purpurea; рис.) - дигитоксин;

наперстянки шерстистой (Digitalis lanata) - дигоксин, целанид (ланатозид С, изоланид);

ландыша (Convallaria) - коргликон;

горицвета (Adonis vernalis) - настой травы горицвета.

Основным свойством сердечных гликозидов является их избирательное действие на сердце.

Фармакотерапевтические эффекты сердечных гликозидов:

- усиление систолы (кардиотоническое действие, положительное инотропное 3 действие), связанное с прямым влиянием препаратов на миокард. Систолическое сокращение становится более энергичным и быстрым.

- заметно увеличивают ударный и минутный объем сердца . Важно, что работа сердца повышается без увеличения потребления им кислорода (на единицу работы).

Механизм кардиотонического действия сердечных гликозидов связан с их ингибирующим влиянием на Nа + ,К + -АТФ-азу мембраны кардиомиоцитов. Это приводит к нарушению тока Na + и К + . В итоге содержание К + внутри кардиомиоцитов снижается, а Na + - повышается. При этом разница между внутри- и внеклеточной концентрацией Na + уменьшается, что понижает трансмембранный Na + /Са 2+ -обмен. Последнее снижает интенсивность выведения Са 2+ , что способствует увеличению его содержания в саркоплазме и накоплению в саркоплазматическом ретикулуме. В свою очередь это стимулирует поступление извне дополнительных количеств Са 2+ в кардиомиоциты через кальциевые L-каналы. На этом фоне потенциал действия вызывает повышенное высвобождение Са 2+ из сарко- плазматического ретикулума. При этом увеличивается содержание свободных ионов Са 2+ в саркоплазме, что и обеспечивает кардиотонический эффект. Ионы Са 2+ взаимодействуют с тропониновым комплексом и устраняют его тормозное влияние на сократительные белки миокарда. Происходит взаимодействие актина с миозином, что проявляется быстрым и сильным сокращением миокарда

- урежение сердечного ритма (отрицательное хронотропное действие) и удлинения диастолы. Это создает наиболее экономный режим работы сердца: сильные систолические сокращения сменяются достаточными периодами «отдыха» (диастолы), благоприятствующими восстановлению энергетических ресурсов в миокарде. Урежение ритма сердечных сокращений в значительной степени связано с кардио-кардиальным рефлексом. Под воздействием сердечных гликозидов возбуждаются окончания чувствительных нервов сердца и рефлекторно, через систему блуждающих нервов возникает брадикардия. Не исключено, что определенную роль играет усиление рефлексов на сердце с механорецепторов синоаортальной зоны во время систолы в результате повышения артериального давления.

Прямое угнетающее влияние на проводящую систему сердца и тонизируя блужда- ющий нерв, снижают скорость проведения возбуждения (отрицательное дромо- тропноедействие). Рефрактерный период предсердно-желудочкового (атриовентрикулярного) узла и предсердно-желудочкового пучка (пучок Гиса) увеличивается. Интервал Р-Q становится более продолжительным. В токсических дозах сердечные гликозиды могут вызывать предсердно-желудочковый блок.

- в больших дозах сердечные гликозиды повышают автоматизм сердца. Это приводит к образованию эктопических очагов возбуждения, генерирующих импульсы независимо от синусного узла. Возникают аритмии (в частности, экстрасистолы).

- в малых дозах сердечные гликозиды повышают возбудимость миокарда (положительное батмотропное действие). Это проявляется в снижении порога возбудимости миокарда в ответ на поступающие к нему стимулы. В больших дозах сердечные гликозиды понижают возбудимость мышцы сердца.

Таким образом, возбудимость и автоматизм - два различных параметра, которые изменяются под влиянием сердечных гликозидов неоднозначно. Изменение автоматизма и возбудимости связано с прямым действием сердечных гликозидов на миокард.

При сердечной недостаточности повышение под влиянием сердечных гликозидов его минутного объема положительно сказывается на кровообращении в целом.

Основное действие сердечных гликозидов на кровообращение при декомпенсации сердца заключается в уменьшении венозного застоя . При этом венозное давление падает и отеки постепенно исчезают . При устранении венозного застоя не происходит рефлекторного учащения сердечного ритма (рефлекс Бейнбриджа с устьев верхних полых вен). Артериальное давление не изменяется или повышается (если было понижено).

Общее периферическое сопротивление сосудов уменьшается, кровоснабжение и оксигенация тканей улучшаются. Нарушенные функции внутренних органов (печени, желудочно-кишечного тракта и др.) восстанавливаются.Кровоснабжение сердца сердечные гликозиды могут улучшать за счет нормализации общей гемодинамики (у препаратов наперстянки при их введении в высоких дозах отмечено незначительное прямое коронаросуживающее действие ).

Функция почек в результате благоприятного влияния сердечных гликозидов на кровообращение нормализуется. Диурез увеличивается. Имеются данные о том, что препараты наперстянки и строфанта оказывают и прямое действие на почки, уменьшая реабсорбцию ионов натрия. Однако это имеет второстепенное значение.

Повышение диуреза способствует выведению из организма избыточной жидкости. Последнее облегчает условия гемодинамики, так как вследствие уменьшения объема циркулирующей крови снижается нагрузка на сердце. Кроме того, уменьшается или полностью исчезает отек тканей.

По активности сердечные гликозиды различаются довольно существенно .

Различия сердечных гликозидов заключаются также в длительности латентного периода действия и скорости нарастания эффекта.

При применении веществ в равноэффективных дозах и одинаковом пути их введения (внутривенном) максимальный эффект особенно быстро наступает у строфантина и конваллятоксина (через 30 мин-1,5 ч), далее следуют целанид и дигоксин (1-5 ч), затем - дигитоксин (4-12 ч).

Длительность кардиотонического влияния сердечных гликозидов определяется скоростью их инактивации в организме, связыванием с белками плазмы и скоростью выведения . Препараты строфанта, горицвета и ландыша выводятся обычно в течение суток или несколько дольше.

Особенно продолжительный эффект вызывает гликозид наперстянки пурпуровой дигитоксин (элиминация длится 2-3 нед). Промежуточное положение занимают гликозиды наперстянки шерстистой дигоксин и целанид (время их выведения 3-6 дней).

Важной характеристикой сердечных гликозидов является их способность к кумуляции.

Чем продолжительнее действуют сердечные гликозиды, тем больше они кумулируют . . Особенно выраженная кумуляция отмечена для дигитоксина.

Всасываются препараты сердечных гликозидов из желудочно-кишечного тракта неодинаково.

Очень хорошо всасываются более липофильные дигитоксин (90- 95%) и дигоксин (50-80%),

хорошо - целанид (20-40%).

Очень плохо всасывается (2-5%) и частично разрушается строфантин.

Гликозиды ландыша в пищеварительном тракте в значительной степени разрушаются.

Поэтому энтерально целесообразно вводить в основном препараты наперстянки (дигоксин). Внутрь принимают также препараты горицвета (настой травы горицвета).

Основная направленность действия сердечных гликозидов объясняется высокой чувствительностью тканей сердца к этой группе лекарственных веществ.

Часть вводимых гликозидов обратимо связывается с альбуминами плазмы (например, дигоксин на 30-35%, строфантин менее чем на 5%).

Биотрансформации сердечные гликозиды подвергаются главным образом в печени. Один из основных принципов химического превращения заключается в том, что они последовательно отщепляют молекулы сахаров (гликонов) до образования несахаристой части (агликона, или генина). Кроме того, могут происходить их гидроксилирование (например, дигитоксина) и частичное образование конъюгатов (с глюкуроновой кислотой).

Выделяются сердечные гликозиды и продукты их превращения в основном почками, а также с желчью (из кишечника они частично повторно абсорбируются).

При патологии почек длительность действия сердечных гликозидов увеличивается.

Дигитоксин выделяется преимущественно в виде метаболитов и конъюгатов. Дигоксин лишь в небольшой части подвергается химическим превращениям. Строфантин выделяется в неизмененном виде.

Применяют сердечные гликозиды главным образом при острой и хронической сердечной недостаточности .

При острой сердечной недостаточности вводят сердечные гликозиды с коротким латентным периодом (строфантин, коргликон).

Основным препаратом для введения внутрь при хронической сердечной недостаточности является дигоксин. Иногда гликозиды (в основном препараты наперстянки) назначают при сердечных аритмиях (при мерцательной аритмии, при пароксизмальной предсердной и узловой тахикардии). Эффективность гликозидов при указанных аритмиях связана с повышением тонуса блуждающего нерва и угнетением проведения возбуждения по проводящей системе сердца (см. главу 14.2).

Вводят сердечные гликозиды чаще внутрь (препараты наперстянки, горицвета) и внутривенно (строфантин, дигоксин, целанид, коргликон), иногда - внутримышечно и ректально. Подкожные инъекции нецелесообразны, так как они могут быть причиной нежелательных реакций - раздражения на месте введения, боли, абсцессов.

Противопоказаниями к применению сердечных гликозидов являются

- неполный предсердно-желудочковый блок,

- выраженная брадикардия,

- острый инфекционный миокардит .

С осторожностью следует использовать сердечные гликозиды с препаратами кальция и при гипокалиемии. Это связано с тем, что при повышенном содержании ионов кальция в сыворотке крови чувствительность миокарда к сердечным гликозидам повышается и соответственно возрастает возможность токсического действия этих препаратов.

Аналогичным образом меняется действие сердечных гликозидов при снижении содержания ионов калия (что может возникать при применении мочегонных средств из группы салуретиков, при диарее, в послеоперационном периоде).

Токсические явления связаны с передозировкой сердечных гликозидов .

Чаще это наблюдается при использовании препаратов наперстянки с выраженной способностью к кумуляции. Интоксикация препаратами наперстянки проявляется кардиальными и экстракардиальными нарушениями.

При этом возникают разнообразные аритмии (например, экстрасистолы), частичный или полный предсердно-желудочковый блок. Наиболее частая причина смерти от отравлений - мерцание желудочков.

Со стороны других систем отмечаются ухудшение зрения (в том числе цветового), утомляемость, мышечная слабость, диспепсические явления (тошнота, рвота, диарея), могут быть психические нарушения (возбуждение, галлюцинации), головная боль, кожные высыпания.

Лечение отравления препаратами наперстянки и другими сердечными гликозидами направлено прежде всего на устранение неблагоприятных изменений функций сердца.

Помимо отмены препарата или уменьшения его дозы,

применяют ряд физиологических антагонистов .

С учетом того, что сердечные гликозиды вызывают снижение содержания ионов калия в кардиомиоцитах, показано применение препаратов калия (калия хлорид, калий нормин и др.). Вводят их внутрь или внутривенно в таких количествах, чтобы содержание ионов калия в сыворотке крови не превышало обычных величин. Препараты калия используют для предупреждения токсического влияния гликозидов на сердце, особенно нарушений ритма сердечных сокращений.

С этой же целью назначают препараты магния (магния оротат), а также панангин (содержит калия аспарагинат и магния аспарагинат) и аналогичные ему по составу таблетки «Аспаркам» 2 . Панагин и аспаркам выпускают и в ампулах для внутривенного введения.

Следует учитывать, что вещества, снижающие концентрацию ионов калия в крови (ряд мочегонных средств, кортикостероид ы), способствуют проявлению кардиотоксического действия сердечных гликозидов.

При аритмиях используют дифенин, лидокаин, амиодарон, оказывающие противоаритмическое действие

При предсердно-желудочковом блоке для устранения влияния блуждающего нерва на сердце назначают атропин.

При интоксикации сердечными гликозидами могут быть также использованы моноклональные антитела. Так, к числу антидотов дигоксина относится один из таких препаратов Digoxin immune fab (Digibind).

Некоторый положительный эффект при интоксикации сердечными гликозидами дает также содержащий в своей молекуле сульфгидрильные группы унитиол. По-видимому, это связано с тем, что он реактивирует транспортную АТФазу клеток миокарда, ингибированную сердечными гликозидами. Однако применяют его редко.

Исходя из того что в действии сердечных гликозидов принимают большое участие ионы кальция, предложено использовать препараты, связывающие ионы кальция и понижающие их содержание в сыворотке крови. Такими свойствами обладают динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (динатриевая соль ЭДТА, динатрия эдетат, Na 2 ЭДТА, трилон Б), а также цитраты.

Вводят динатриевую соль ЭДТА внутривенно при аритмиях, возникающих при отравлении сердечными гликозидами. Однако эффект выражен в небольшой степени и непродолжителен, поэтому применяют ее редко.

КАРДИОТОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА НЕГЛИКОЗИДНОЙ СТРУКТУРЫ.

Стимулирующим влиянием на сердце обладают также:

- адреномиметики,

- дофамин,

- метилксантины,

- глюкагон.

Однако они вызывают многие нежелательные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы (тахикардию, аритмии и др.), которые ограничивают применение этих средств в качестве кардиотоников.

Появились и новые препараты с иным механизмом действия (например, средства, сенсибилизирующие кардиомиоциты к действию ионов кальция). По механизму действия первая группа негликозидных кардиотоников может быть представлена следующим образом.

Средства, повышающие содержание в кардиомиоцитах цАМФ и ионов Са 2+

Средства, стимулирующие β 1 -адренорецепторы Дофамин Добутамин

Ингибиторы фосфодиэстеразы Амринон Милринон

Кардиотоническое действие дофамина и добутамина связано со стимуляцией β 1 -адренорецепторов сердца. При этом активируется аденилатциклаза, что приводит к повышению содержания в кардиомиоцитах цАМФ и соответственно увеличивается концентрация ионов кальция. В итоге возрастает сила сердечных сокращений.

Дофамин (допмин) действует на дофаминовые рецепторы, а также, являясь предшественником норадреналина, опосредованно стимулирует α- и β-адреноцепторы.

В средних терапевтических дозах дофамин оказывает положительное инотропное действие (за счет стимуляции β 1 -адренорецепторов сердца), которое сочетается с расширением почечных и мезентериальных сосудов (возбуждает дофаминовые рецепторы гладких мышц). Применяется дофамин при кардиогенном шоке.

Препарат может вызывать тахикардию, аритмию, чрезмерное повышение периферического сопротивления сосудов и работы сердца.

Более избирательно действует производное дофамина - добутамин, являющийся β 1 -адреномиметиком. Он характеризуется выраженной кардиотонической активностью .

Применяют добутамин для непродолжительной стимуляции сердца при его декомпенсации.

Добутамин может вызывать тахикардию, аритмию, гипертензию и другие побочные эффекты.

Вводят дофамин и добутамин внутривенно путем инфузии.

Амринон - (производное биспиперидина) повышает сократительную активность миокарда и вызывает вазодилатацию . В настоящее время его применяют только кратковременно (внутривенно) при острой сердечной декомпенсации.

Может вызвать небольшую гипотензию, иногда - сердечные аритмии.

Внутрь амринон не назначают, так как он вызывает многие побочные эффекты и при длительном применении укорачивает продолжительность жизни.

Аналогичным по структуре и действию препаратом является милринон.

К негликозидным кардиотоникам относятся также препараты, повышающие чувствительность миофибрилл к ионам кальци.

Первым представителем этой группы является синтетическое соединение левосимендан (симдакс) - производное пиридазинон-динитрила.

Механизм его действия заключается в сенсибилизации миофибрилл сердца к ионам кальция, обусловленной связыванием препарата с тропонином С. Это приводит к увеличению силы сердечных сокращений без повышения потребления миокардом кислорода. Кроме того, левосимендан вызывает расширение коронарных и других сосудов (вен и артерий). Связано это в основном с активацией К АТФ -каналов гладких мышц сосудов.

Имеются также данные об угнетающем влиянии препарата на высвобождение эндотелина-1.

В высоких концентрациях он ингибирует и фосфодиэстеразу III. Сосудорасширяющее действие левосимендана проявляется улучшением коронарного кровообращения, снижением общего периферического сопротивления сосудов, понижением давления в емкостных сосудах и легочных артериях, снижением пред- и постнагрузки на сердце. Все это благоприятствует нормализации работы сердца при его недостаточности.

Аритмогенного действия при использовании терапевтических доз обычно не наблюдается .

В организме левосимендан почти полностью метаболизируется. Около 5% препарата превращается в активный метаболит, сходный по действию с левосименданом. На 97-98% препарат связывается с белками плазмы крови. Быстро элиминирует. t 1/2 - 1 ч.

Левосимендан применяют для лечения острой сердечной декомпенсации.

Применяют его внутривенно путем инфузии. Продолжительность введения - обычно 6-24 ч, хотя может быть и больше. Положительный эффект сохраняется около недели (после прекращения инфузии).

Препарат хорошо переносится.

Из побочных эффектов возможны головная боль, артериальная гипотензия, головокружение, тошнота, гипокалиемия.

Применение высоких доз иногда вызывает аритмии сердца .

В целом, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что по благоприятному влиянию на течение сердечной недостаточности и отдаленный прогноз левосимендан отличается в лучшую сторону от других негликозидных кардиотоников.

Однако, для более обоснованных суждений об эффективности и безопасности препарата требуются дальнейшие исследования.

Кардиотонические средства - лекарственные средства, увеличивающие сократимость миокарда вне зависимости от изменений пред- и постнагрузки на сердце.

Общим свойством К. с. является положительное инотропное действие на сердце, т.е. способность повышать силу сердечных сокращений, в результате чего происходит увеличение ударного объема и сердечного выброса. Объем в конце диастолы, давление наполнения желудочков, легочное и системное венозное давление под влиянием К. с. могут снижаться.

Группа К. с. включает сердечные гликозиды и ряд препаратов (добутамин, дофамин, амринон) негликозидного строения. В свою очередь, среди К. с. негликозидной структуры выделяют препараты, влияющие на катехоламинергические рецепторы миокарда (добутамин, дофамин), и препараты, не действующие на эти рецепторы (амринон).

Добутамин и дофамин подобно адреномиметическим средствам увеличивают активность аденилатциклазы, что приводит к повышению уровня цАМФ и кардиомиоцитах и последующему возрастанию внутриклеточного содержания ионов кальция, которые ослабляют тормозное влияние тропонинового комплекса на процесс взаимодействия актина и миозина, в результате чего увеличивается сократимость миокарда.

Добутамин увеличивает силу сокращений сердца за счет стимуляции b 1 -адренорецепторов миокарда. Способность добутамина возбуждать a 1 -адренорецепторы сосудов сочетается со стимуляцией их b 2 -адренорецепторов, что в конечном итоге приводит к незначительному расширению сосудов. В терапевтических дозах добутамин практически не изменяет частоту сердечных сокращений, повышает АД, коронарный кровоток и перфузию почек, уменьшает давление наполнения желудочков, легочное и системное сосудистое сопротивление, снижает пред- и постнагрузку на сердце. Препарат действует непродолжительно. Полное выведение добутамина из крови происходит через 10-12 мин после его однократного введения. В организме он инактивируется катехол-О-метилтрансферазой с образованием метаболитов, не обладающих фармакологической активностью. Добутамин применяют при декомпенсации сердечной деятельности, связанной с органическими заболеваниями сердца или с оперативными вмешательствами на нем. С этими целями препарат вводят внутривенно капельно в течение 2-96 ч . Добутамин противопоказан при идиопатическом гипертрофическом субаортальном стенозе. При его применении могут наблюдаться тахикардия, усиление эктопических желудочковых аритмий, повышение АД, тошнота, головная боль, боли в области сердца. Выраженность этих эффектов ослабляется при уменьшении скорости введения препарата. Длительное использование добутамина сопровождается развитием привыкания, для преодоления которого требуется увеличение дозы препарата.

Дофамин, являющийся предшественником норадреналина в организме, значительно увеличивает силу и, в меньшей степени, частоту сердечных сокращений путем стимуляции b 1 -адренорецепторов, повышает систолическое АД за счет стимуляции a 1 -адренорецепторов. Влияние дофамина на адренорецепторы связано с его способностью высвобождать норадреналин из окончаний симпатических волокон. Дофамин увеличивает потребность миокарда в кислороде. Однако при этом наблюдается возрастание коронарного кровотока, обеспечивающее повышенную доставку кислорода к миокарду. Стимуляция дофамином периферических дофаминовых рецепторов приводит к увеличению кровотока и клубочковой фильтрации в почках, расширению сосудов брыжейки кишечника. Длительность действия препарата при внутривенном введении 5-10 мин . Дофамин подобно добутамину инактивируется катехол-О-метилтрансферазой с образованием неактивных метаболитов. Дофамин применяют при кардиогенном и септическом шоке, а также при гемодинамических нарушениях, возникающих после удаления феохромоцитомы и в результате передозировки сосудорасширяющих средств. Препарат вводят внутривенно капельно. В зависимости от конкретной клинической ситуации продолжительность введения препарата может составлять от нескольких часов до 1-4 дней. Дофамин противопоказан при тиреотоксикозе, феохромоцитоме, узкоугольной форме глаукомы, аденоме предстательной железы. В дозах, превышающих 400 мг и сутки, дофамин может вызывать тахикардию, нарушения сердечного ритма, сужение сосудов почек.

Выраженным кардиотоничсским действием, обусловленным стимуляцией b 1 -адренорецепторов сердца, обладают некоторые адреномиметические средства (адреналин, норадреналин, изадрин). Однако в качестве К. с. их применяют редко, т. к. они значительно повышают потребность миокарда в кислороде, влияют на АД, оказывают выраженное стимулирующее воздействие на частоту сердечных сокращений, вызывают аритмии.

Амринон увеличивает силу сердечных сокращений за счет повышения содержания внутриклеточного кальция в кардиомиоцитах, обусловленною возрастанием уровня цАМФ, что наблюдается при блокаде фосфодиэстеразы-III. Кроме того, он увеличивает ток ионов кальция в кардиомиоциты через кальциевые каналы. Амринон расширяет сосуды, т.к. вызываемое им увеличение содержания цАМФ в гладкомышечных волокнах сопровождается уменьшением концентрации ионов кальция за счет фосфорилирования Са 2+ -зависимой АТФ-азы саркоплазматического ретикулума, что приводит к усилению захвата ионов кальция. Амринон уменьшает пред- и постнагрузку на сердце, снижает или не изменяет потребность миокарда в кислороде, но может перераспределять кровоток в пользу неишемизированных зон миокарда и понижать АД. При приеме внутрь амринон быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта и накапливается в крови в максимальных концентрациях через 1 ч после применения. Длительность действия препарата после его однократного приема внутрь составляет около 1 ч . При внутривенном введении период полувыведения амринона равен примерно 3 ч . С белками плазмы крови амринон связывается на 10-49%. Амринон применяют при хронической недостаточности кровообращения III стадии. Использование амринона требует осторожности при шоке, связанном с инфарктом миокарда, осложненном тяжелой сердечной недостаточностью. Амринон может вызывать артериальную гипотензию и сердечные аритмии, тошноту, рвоту, снижение аппетита, боли в животе и головные боли, головокружение. Кроме того, применение амринона сопровождается тромбоцитопенией и повышением активности ферментов печени.

Перспективным К. с. является близкий к амринону по фармакологическим свойствам препарат милринон, который в отличие от амринона не вызывает тромбоцитопении и не изменяет активность ферментов печени.

Кроме амринона и милринона к числу препаратов, оказывающих кардиотоническое действие за счет механизмов, не связанных со стимуляцией катехоламинергических рецепторов, относятся производные метилксантина (эуфиллин, кофеин и др.). Однако применение этих препаратов в качестве К. с. ограничено в связи с тем, что их положительное инотропное действие сопровождается увеличением частоты сердечных сокращений, возрастанием потребления миокардом кислорода, изменениями АД, возбуждающим влиянием на ц.н.с. Кроме того, увеличивая коронарный кровоток, метилксантины способствуют его перераспределению в неишемизированные зоны миокарда.

Основные К. с. негликозидной структуры, их дозы, способы применения, формы выпуска и условия хранения приводятся ниже.

Амринон (Amrinon; синоним инокор) назначают внутрь в виде таблеток по 0,1 г 2-3 раза в день или вводя 1 внутривенно в дозах от 0,5 мг/кг до 10 мг/кг. Высшие суточные дозы: внутрь 0,6 г , внутривенно 10 мг/кг . Формы выпуска: таблетки по 0,1 г; ампулы, содержащие по 0,05 г препарата. Хранение: сп. Б.

Добутамин (Dobutaminum; синоним: добутрекс, инотрекс) вводят внутривенно капельно взрослым и детям со скоростью 2,5-10 мкг/кг в 1 мин. Скорость и длительность введения регулируют и зависимости от эффекта. Скорость введения не должна превышать 15 мкг/кг в 1 мин . Форма выпуска: флаконы, содержащие по 0,25 г препарата. Хранение: сп. Б.

Дофамин (Dofaminum; синоним допамин и др.) применяют внутривенно капельно. Начальная скорость введения взрослым и детям 1-5 мкг/кг в 1 мин . При необходимости скорость введения увеличивают взрослым до 10-25 мкг/кг в 1 мин , детям - до 7 мкг/кг в 1 мин . Высшая доза: 1 г в сутки. Форма выпуска: ампулы по 5 мл 0,5% и 4% раствора (25 или 200 мл препарата в ампуле). Хранение: сп. Б.

Библиогр. Мазур Н.А. Основы клинической фармакологии и фармакотерапии в кардиологии, с. 197, М., 1988; Метелица В.И. Справочник кардиолога по клинической фармакологии, М., 1987.

Кардиотонические средства I Кардиотони́ческие сре́дства

Общим свойством К. с. является положительное на сердце, т.е. способность повышать силу сердечных сокращений, в результате чего происходит увеличение ударного объема и сердечного выброса. Объем в конце диастолы, давление наполнения желудочков, легочное и системное под влиянием К. с. могут снижаться.

II Кардиотони́ческие сре́дства (cardiotonica; Кардио- + греч. tonos напряжение)

1. Малая медицинская энциклопедия. - М.: Медицинская энциклопедия. 1991-96 гг. 2. Первая медицинская помощь. - М.: Большая Российская Энциклопедия. 1994 г. 3. Энциклопедический словарь медицинских терминов. - М.: Советская энциклопедия. - 1982-1984 гг .

Смотреть что такое "Кардиотонические средства" в других словарях:

- (cardiotonica; кардио + греч. tonos напряжение) лекарственные средства, оказывающие положительное инотропное влияние на миокард (напр., сердечные гликозиды) … Большой медицинский словарь

- (ЖНВЛС) перечень лекарственных средств, утверждаемый Правительством Российской Федерации в целях государственного регулирования цен на лекарственные средства. Перечень ЖНВЛС охватывает практически все виды медицинской помощи,… … Википедия

I Адреномиметические средства (adrenomimetica; адрено [Рецепторы] + греч. mimētikos подражающий, воспроизводящий; син. адреномиметики) лекарственные средства, воспроизводящие эффекты стимуляции адренорецепторов их естественными эндогенными… … Медицинская энциклопедия

Препараты, стимулирующие деятельность сердца, нередко подразделяются на:

1. Сердечные гликозиды.

2. Препараты «негликозидной» структуры.

Исходя из механизма действия, кардиотонические средства можно представить следующими группами.

I. Средства, повышающие внутриклеточное содержание ионов Са

1. Ингибиторы Na + , К + -АТФазы Сердечные гликозиды:

Дигоксин Целанид Строфантин Коргликон

2. Средства, повышающие содержание цАМФ А. За счет рецепторной активации адренилатциклазы

Средства, стимулирующие β 1 -адренорецепторы: Дофамин Добутамин Б. За счет ингибирования фосфодиэстеразы III Амринон Милринон II. Средства, повышающие чувствительность миофибрилл к ионам Са Левосимендан

СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ

Сердечные гликозиды - это вещества растительного происхождения, которые оказывают выраженное кардиотоническое действие. Они повышают работоспособность миокарда, обеспечивая наиболее экономную и вместе с тем эффективную деятельность сердца. Сердечные гликозиды используются при лечении сердечной недостаточности, которая чаще всего развивается на фоне ишемической болезни сердца, поражениях миокарда разной этиологии, при нарушениях ритма сердечных сокращений.

Сердечные гликозиды состоят из несахаристой части (агликона или генина) и сахаров (гликона 1). Основой агликона является стероидная (циклопентанпергидрофенантреновая) структура, связанная у большинства гликозидов с ненасыщенным лактоновым кольцом. Гликон может быть представлен разными сахарами: D-дигитоксо- зой, D-глюкозой, D-цимарозой, D-рамнозой и др. (см. структуры). Число сахаров в молекуле варьирует от 1 до 4.

Иногда к сахаристой части присоединен ос- таток уксусной кислоты. Кардиотонический эффект связывают с агликоном. Что касается роли сахаристой части, то от нее зависят растворимость гликозидов и их фиксация в тканях. Гликон влияет также на активность и токсичность соединений.

Сердечные гликозиды легко подвергаются гид- ролизу (энзиматическому, кислотному, щелочному). Отмечено, что в самих растениях имеются ферменты, гидролизующие сердечные гликозиды. Последним объясняется возможность гидролитического расщепления первичных (генуинных 2) гликозидов в самом лекарственном сырье в пери-

В. УИТЕРИНГ (1741-1799). Внедрил в практическую медицину препараты наперстянки (1785).

1 От греч. glykys - сладкий.

2 От греч. genos - род, происхождение.

од его хранения или подготовки к обработке. Для предупреждения этого процесса ферменты можно ингибировать.

Основные пути химического превращения ряда сердечных гликозидов, содержащихся в соответствующих растениях, показаны на схеме 14.1. Они используются в фармацевтической промышленности для получения лекарственных препаратов сердечных гликозидов (особенно более стойких вторичных гликозидов).

В медицинской практике применяют препараты сердечных гликозидов, получаемые из следующих растений:

Наперстянки пурпуровой (Digitalis purpurea; рис. 14.1) - дигитоксин;

Наперстянки шерстистой (Digitalis lanata) - дигоксин, целанид (ланатозид С, изоланид);

Схема 14.1. Распад гликозидов наперстянки, строфанта, ландыша

Строфанта Комбё (Strophanthus Komb é)- строфантин К 1 ;

Ландыша (Convallaria) - коргликон;

Горицвета (Adonis vernalis) - настой травы горицвета.

Источники получения сердечных гликозидов, применяемые препараты и их действующие начала приведены в табл. 14.1 2 . Наибольший интерес представляют индивидуальные гликозиды. Простые, галеновы и новогаленовы препараты утрачивают свое значение.

Основным свойством сердечных гликозидов является их избирательное действие на сердце. Главную роль в фармакотерапевти- ческом эффекте сердечных гликозидов играет усиление систолы (кардиотоническое действие, положительное инотропное 3 действие), связанное с прямым влиянием препаратов на миокард. Систолическое сокращение стано-

Рис. 14.1. Наперстянка пурпуровая - Digitals purpurea L. (содержит первичные гликозиды наперстянки - пурпуреагликозиды А и В, которые в процессе высушивания растения превращаются во вторичные гликозиды - дигитоксин и гитоксин).

Таблица 14.1. Растения и препараты, содержащие сердечные гликозиды

1 Смесь гликозидов из семян строфанта Комбе (в основном β-строфантина К и К-строфантозида).

2 Более полную таблицу см. в 1-м и 2-м изданиях этого учебника (1980, 1981).

3 От греч. is (род. п. inos) - волокно, мускул, tropos - направление.

вится более энергичным и быстрым. На ЭКГ это проявляется укорочением интервала Q-T; со стороны желудочкового комплекса типичны также снижение сегмента S-T ниже изоэлектрической линии, уменьшение, сглаживание или инверсия зубца T.

При сердечной недостаточности сердечные гликозиды заметно увеличивают ударный и минутный объем сердца. Важно, что работа сердца повышается без увеличения потребления им кислорода (на единицу работы).

Примечание. Структуру дофамина и добутамина см. в главе 4.

Механизм кардиотонического действия сердечных гликозидов связан с их ингибирующим влиянием на Nа + ,К + -АТФ-азу мембраны кардиомиоцитов (рис. 14.2). Это приводит к нарушению тока Na + и К + . В итоге содержание К + внутри кардиомиоцитов снижается, а Na + - повышается. При этом разница между внутри- и внеклеточной концентрацией Na + уменьшается, что понижает трансмембранный Na + /Са 2+ -обмен. Последнее снижает интенсивность выведения Са 2+ , что способствует увеличению его содержания в саркоплазме и накоплению в саркоплазматическом ретикулуме. В свою очередь это стимулирует поступление извне дополнительных количеств Са 2+ в кардиомиоциты через кальциевые L-каналы. На этом фоне потенциал действия вызывает повышенное высвобождение Са 2+ из сарко- плазматического ретикулума. При этом увеличивается содержание свободных ионов

Рис. 14.2. Предполагаемый механизм кардиотонического действия сердечных гликозидов. а-в - этапы действия сердечных гликозидов; ми- нус - угнетающее действие; () - повышение содержания ионов; (↓) - снижение содержания ионов.

Са 2+ в саркоплазме, что и обеспе- чивает кардиотонический эффект. Ионы Са 2+ взаимодействуют с тро- пониновым комплексом и устраняют его тормозное влияние на сократительные белки миокарда. Происходит взаимодействие актина с миозином, что проявляется быстрым и сильным сокращением миокарда (см. рис. 14.2).

Важно, что работа сердца повышается на фоне урежения сердечного ритма (отрицательное хронотропное 1 действие) и удлинения диастолы. Это создает наиболее экономный режим работы сердца: сильные систолические сокращения сменяются достаточными периодами «отдыха» (диастолы), благоприятствующими восстановлению энергетических ресурсов в миокарде. Урежение ритма сердечных сокращений в значительной степени связано с кардио-кардиальным рефлексом. Под воздействием сердечных гликозидов возбуждаются окончания чувствительных нервов сердца и рефлекторно, через систему блуждающих нервов возникает брадикардия. Не исключено, что опре- деленную роль играет усиление рефлексов на сердце с механорецепторов синоаортальной зоны во время систолы в результате повышения артериального давления. На ЭКГ наблюдается увеличение интервала Р-Р.

Кроме того, сердечные гликозиды, оказывая прямое угнетающее влияние на проводящую систему сердца и тонизируя блужда- ющий нерв, снижают скорость проведения возбуждения (отрицательное дромо- тропное 1 действие). Рефрактерный период предсердно-желудочкового (атриовентрикулярного) узла и предсердно-желудочкового пучка (пучок Гиса) увеличивается. Интервал Р-Q становится более продолжительным. В токсических дозах сердечные гликозиды могут вызывать предсердно-желудочковый блок.

1 От греч. chronos - время.

2 От греч. dromos - путь, дорога.

В больших дозах сердечные гликозиды повышают автоматизм сердца. Это приводит к образованию эктопических очагов возбуждения, генерирующих импульсы независимо от синусного узла. Возникают аритмии (в частности, экстрасистолы).

Судя по опытам на животных, в малых дозах сердечные гликозиды повышают возбудимость миокарда (положительное батмотропное 1 действие). Это проявляется в снижении порога возбудимости миокарда в ответ на поступающие к нему стимулы. В больших дозах сердечные гликозиды понижают возбудимость мышцы сердца.

При сердечной недостаточности повышение под влиянием сердечных гликозидов его минутного объема положительно сказывается на кровообращении в целом (табл. 14.2). Основное действие сердечных гликозидов на кровообращение при

Таблица 14.2. Эффекты сердечных гликозидов при сердечной недостаточности

1 От греч. bathmos - порог.

декомпенсации сердца заключается в уменьшении венозного застоя. При этом венозное давление падает и отеки постепенно исчезают. При устранении венозного застоя не происходит рефлекторного учащения сердечного ритма (рефлекс Бейнбриджа с устьев верхних полых вен). Артериальное давление не изменяется или повышается (если было понижено). Общее периферическое сопротивление сосудов уменьшается, кровоснабжение и оксигенация тканей улучшаются. Нарушенные функции внутренних органов (печени, желудочно-кишечного тракта и др.) восстанавливаются. Кровоснабжение сердца сердечные гликозиды могут улучшать за счет нормализации общей гемодинамики (у препаратов наперстянки при их введении в высоких дозах отмечено незначительное прямое коронаросуживающее действие).

Функция почек в результате благоприятного влияния сердечных гликозидов на кровообращение нормализуется. Диурез увеличивается. Имеются данные о том, что препараты наперстянки и строфанта оказывают и прямое действие на почки, уменьшая реабсорбцию ионов натрия. Однако это имеет второстепенное значение.

Повышение диуреза способствует выведению из организма избыточной жидкости. Последнее облегчает условия гемодинамики, так как вследствие уменьшения объема циркулирующей крови снижается нагрузка на сердце. Кроме того, уменьшается или полностью исчезает отек тканей.

До сих пор речь шла об общих свойствах сердечных гликозидов. Вместе с тем разные препараты имеют и определенные отличия. Это касается активности, скорости развития эффекта, его продолжительности, а также фармакокинетики веществ.

По активности сердечные гликозиды различаются довольно существенно. При определении активности лекарственного сырья и многих препаратов (галеновых, новогаленовых и др.) используют биологическую стандартизацию. В этом случае активность сердечных гликозидов наиболее часто обозначают лягушачьими единицами действия (ЛЕД 1).

Для примера приведены требуемая активность лекарственного сырья, содержащего ряд сердечных гликозидов, и активность индивидуальных гликозидов.

Лекарственное сырье

1 г листьев наперстянки содержит 50-66 ЛЕД

1 г травы горицвета содержит 50-66 ЛЕД

1 г травы ландыша содержит 120 ЛЕД

1 г семян строфанта содержит 2000 ЛЕД

Индивидуальные гликозиды

1 г дигитоксина содержит 8000-10 000 ЛЕД

1 г целанида содержит 14 000-16 000 ЛЕД

1 г конваллятоксина содержит 63 000-80 000 ЛЕД

1 г строфантина К содержит 44 000-56 000 ЛЕД

Таким образом, биологическая активность строфантина К и конваллятоксина (гликозид ландыша) значительно выше, чем гликозидов наперстянки - дигитоксина и целаида.

В клинике об активности сердечных гликозидов можно судить по равноэффективным дозам при их внутривенном введении.

Различия сердечных гликозидов заключаются также в длительности латентного 2 периода действия и скорости нарастания эффекта. Так, при внутривенном введении строфантин и конваллятоксин начинают действовать на сердце через 5-10 мин, а целанид - через 5-30 мин. При введении дигоксина внутрь эффект

1 1 ЛЕД соответствует минимальной дозе стандартного препарата, в которой он вызывает остановку сердца в систоле у большинства подопытных лягушек. Кроме того, используют кошачьи (КЕД) и голубиные (ГЕД) единицы действия (подробности методик см. в Государственной фармакопее).

2 От лат. latens - скрытый.

развивается через 30 мин, а при приеме дигитоксина - примерно через 2 ч (табл. 14.3).

При применении веществ в равноэффективных дозах и одинаковом пути их введения (внутривенном) максимальный эффект особенно быстро наступает у строфантина и конваллятоксина 1 (через 30 мин-1,5 ч), далее следуют целанид и дигоксин (1-5 ч), затем - дигитоксин (4-12 ч). Следовательно, даже среди препаратов наперстянки скорость развития эффекта неодинакова. По скорости развития кардиотропного эффекта сердечные гликозиды можно представить следующим рядом: строфантин = конваллятоксин > целанид > дигоксин > дигитоксин.

Длительность кардиотонического влияния сердечных гликозидов определяется скоростью их инактивации в организме, связыванием с белками плазмы и скоростью выведения (см. табл. 14.3). Препараты строфанта, горицвета и ландыша выводятся обычно в течение суток или несколько дольше. Особенно продолжительный эффект вызывает гликозид наперстянки пурпуровой дигитоксин (элиминация длится 2-3 нед). Промежуточное положение занимают гликозиды наперстянки шерстистой дигоксин и целанид (время их выведения 3-6 дней).

Важной характеристикой сердечных гликозидов является их способность к кумуляции. Чем продолжительнее действуют сердечные гликозиды, тем больше они кумулируют. Речь идет о материальной кумуляции, т.е. о накоплении самого вещества в организме. Особенно выраженная кумуляция отмечена для дигитоксина. Связано это с медленно протекающими процессами инактивации и выведения дигитоксина из организма (t 1/2 ≈ 160 ч). В меньшей степени кумулируют дигоксин (t 1/2 ≈ 34-36 ч) и целанид.

Примерно 7/8 введенной дозы строфантина выводится в первые 24 ч, поэтому при его применении кумуляция выражена в небольшой степени. По длительности действия и способности кумулировать гликозиды наперстянки и строфантин рас-

Таблица 14.3. Сравнительная характеристика ряда сердечных гликозидов наперстянки и строфанта

1 Это относится и к новогаленовому препарату коргликону, одним из действующих начал которого является конваллятоксин.

полагаются в следующем порядке: дигитоксин > дигоксин > целанид > строфантин. Препараты горицвета и ландыша кумулируют еще меньше, чем строфантин.

Всасываются препараты сердечных гликозидов из желудочно-кишечного тракта неодинаково. Очень хорошо всасываются более липофильные дигитоксин (90- 95%) и дигоксин (50-80%), хорошо - целанид (20-40%). Очень плохо всасывается (2-5%) и частично разрушается строфантин. Гликозиды ландыша в пищеварительном тракте в значительной степени разрушаются. Поэтому энтерально целесообразно вводить в основном препараты наперстянки (дигоксин). Внутрь принимают также препараты горицвета (настой травы горицвета).

После всасывания сердечные гликозиды распределяются по разным органам и тканям. В сердце обнаруживается не более 1% от введенной дозы. Таким образом, основная направленность действия сердечных гликозидов объясняется высокой чувствительностью тканей сердца к этой группе лекарственных веществ.

Выделяются сердечные гликозиды и продукты их превращения в основном почками, а также с желчью (из кишечника они частично повторно абсорбируются). При патологии почек длительность действия сердечных гликозидов увеличивается.

Применяют сердечные гликозиды главным образом при острой и хронической сердечной недостаточности. При острой сердечной недостаточности вводят сердечные гликозиды с коротким латентным периодом (строфантин, коргликон). Основным препаратом для введения внутрь при хронической сердечной недостаточности является дигоксин. Иногда гликозиды (в основном препараты наперстянки) назначают при сердечных аритмиях (при мерцательной аритмии, при пароксизмальной предсердной и узловой тахикардии). Эффективность гликозидов при указанных аритмиях связана с повышением тонуса блуждающего нерва и угнетением проведения возбуждения по проводящей системе сердца (см. главу 14.2).

Противопоказаниями к применению сердечных гликозидов являются неполный предсердно-желудочковый блок, выраженная брадикардия, острый инфекционный миокардит. С осторожностью следует использовать сердечные гликозиды с препаратами кальция и при гипокалиемии. Это связано с тем, что при повышенном содержании ионов кальция в сыворотке крови чувствительность миокарда к сердечным гликозидам повышается и соответственно возрастает возможность токсического действия этих препаратов. Аналогичным образом меняется действие сердечных гликозидов при снижении содержания ионов калия (что может возникать при применении мочегонных средств из группы салуретиков, при диарее, в послеоперационном периоде).

Токсические явления связаны с передозировкой сердечных гликозидов. Чаще это наблюдается при использовании препаратов наперстянки с выраженной способностью к кумуляции. Интоксикация препаратами наперстянки проявляется кардиальными и экстракардиальными нарушениями. При этом возникают разнообразные аритмии (например, экстрасистолы), частичный или полный предсердно-желудочковый блок. Наиболее частая причина смерти от отравлений - мерцание желудочков.

Со стороны других систем отмечаются ухудшение зрения (в том числе цветового), утомляемость, мышечная слабость, диспепсические явления (тошнота, рвота 1 , диарея), могут быть психические нарушения (возбуждение, галлюцинации), головная боль, кожные высыпания.

Лечение отравления препаратами наперстянки и другими сердечными гликозидами направлено прежде всего на устранение неблагоприятных изменений функций сердца. Помимо отмены препарата или уменьшения его дозы, применяют ряд физиологических антагонистов. С учетом того, что сердечные гликозиды вызывают снижение содержания ионов калия в кардиомиоцитах, показано применение препаратов калия (калия хлорид, калий нормин и др.). Вводят их внутрь или внутривенно в таких количествах, чтобы содержание ионов калия в сыворотке крови не превышало обычных величин. Препараты калия используют для предупреждения токсического влияния гликозидов на сердце, особенно нарушений ритма сердечных сокращений. С этой же целью назначают препараты магния (магния оротат), а также панангин (содержит калия аспарагинат и магния аспарагинат) и аналогичные ему по составу таблетки «Аспаркам» 2 . Панагин и аспаркам выпускают и в ампулах для внутривенного введения. Следует учитывать, что вещества, снижающие концентрацию ионов калия в крови (ряд мочегонных средств, кортикостероиды), способствуют проявлению кардиотоксического действия сердечных гликозидов.

При аритмиях используют дифенин, лидокаин, амиодарон, оказывающие противоаритмическое действие (см. главу 14.2). При предсердно-желудочковом блоке для устранения влияния блуждающего нерва на сердце назначают атропин.

Некоторый положительный эффект при интоксикации сердечными гликозидами дает также содержащий в своей молекуле сульфгидрильные группы унитиол. По-видимому, это связано с тем, что он реактивирует транспортную АТФазу клеток миокарда, ингибированную сердечными гликозидами. Однако применяют его редко.

Исходя из того что в действии сердечных гликозидов принимают большое участие ионы кальция, предложено использовать препараты, связывающие ионы кальция и понижающие их содержание в сыворотке крови. Такими свойствами обладают динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (динатриевая соль ЭДТА, динатрия эдетат, Na 2 ЭДТА, трилон Б), а также цитраты.

1 Тошнота и рвота, наблюдаемые при введении препаратов наперстянки, связаны главным образом с возбуждением пусковой зоны центра рвоты и частично - с раздражающим влиянием на слизистую оболочку пищеварительного тракта.

2 Следует, однако, учитывать, что содержание ионов калия в панангине (0,158 г калия аспарагината в 1 таблетке) и в таблетках «Аспаркам» (0,175 г калия аспарагината в 1 таблетке) при обычном дозировании этих препаратов недостаточно для устранения токсического действия сердечных гликозидов. Калий-нормин содержит в одной таблетке 1 г калия хлорида.

©2015-2019 сайт
Все права принадлежать их авторам. Данный сайт не претендует на авторства, а предоставляет бесплатное использование.
Дата создания страницы: 2016-04-02