Страница 1 из 3
М- и Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ
М- и Н-холиномиметики прямого действия
К М-, Н-холиномиметикам относятся лекарственные вещества, возбуждающие как М-, так и Н-холинорецепторы. По эффекту воздействия на холинорецепторы М-, Н-холиномиметики можно разделить на вещества прямого и непрямого (антихолинэстеразные средства) действия. Препараты прямого действия сами вызывают возбуждение М- и Н-холинорецепторов. К М-, Н-холиномиметикам прямого действия относится ацетилхолин, возбуждающий М- и Н-холинорецепторы и вызывающий ряд изменений в организме, связанных с преобладанием возбуждения М-холинорецепторов: расширение сосудов, снижение артериального давления, замедление сердечных сокращений, усиление сокращений гладкой мускулатуры внутренних органов, повышение секреции желез, сужение зрачка. Так как ацетилхолин быстро разрушается ферментом холинэстеразой, его действие непродолжительно, поэтому с лечебной целью его используют редко (при спазмах периферических сосудов, сужениях артерий сетчатки глаза и пр.). В медицинской практике применяют ацетилхолина хлорид.
АЦЕТИЛХОЛИНА ХЛОРИД . Форма выпуска ацетилхолина хлорида : 0,2 г сухого вещества в ампулах вместимостью 5 мл. Список Б.
Пример рецепта ацетилхолина хлорида на латинском:
Rp.: Acetylcholini chloridi 0,2
D. t. d. N. 10 in ampull.
S. Растворить в 2-5 мл воды для инъекций, вводить под кожу или внутримышечно.
М-, Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ НЕПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ (АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫЕ СРЕДСТВА)
Эти лекарственные средства блокируют действие холинэстеразы - фермента, разрушающего ацетилхолин, благодаря чему происходит накопление ацетилхолина, который и оказывает длительное действие на М- и Н-холинорецепторы. Выделяют антихолинэстеразные средства обратимого действия, которые временно инактивируют фермент холинэстеразу: физостигмин, прозерин, оксазил, галантамин и др. Через несколько часов после введения этих препаратов активность холинэстеразы полностью восстанавливается. Другая группа веществ - антихолинэстеразные средства необратимого действия: параксон, армин и др.- вызывает более длительную блокаду холинэстеразы; они являются более токсичными. К этой группе относятся и некоторые инсектициды (хлорофос, карбофос и др.) и отравляющие вещества. Антихолинэстеразные средства применяют для лечения глаукомы (М-холиномиметическое действие), устранения послеоперационной атонии кишечника и мочевого пузыря (М-холиномиметическое действие), миастении, остаточных явлений полиомиелита, нарушений нервно-мышечной передачи (Н-холиномиметическое действие), а также используют при передозировке миорелаксантов антидеполяризующего действия (Н-холиномиметическое действие). Побочные действия антихолинэстеразных средств: брадикардия, понижение артериального давления, усиление секреции желез, повышение тонуса скелетной мускулатуры, тошнота, рвота. Противопоказания к применению антихолинэстеразных средств: эпилепсия, бронхиальная астма, органические заболевания сердца.
ФИЗОСТИГМИНА САЛИЦИЛАТ - применяют главным образом в глазной практике при глаукоме (понижает внутриглазное давление), хороший терапевтический эффект дает сочетание растворов физостигмина салицилата (0,25 %) и пилокарпина гидрохлорида (1 %). Физостигмина салицилат используют в виде глазных капель, 0,25-1 % раствор. Список А.
Пример рецепта физостигмина салицилата на латинском :
Rp.: Sol. Physostigmini salicylatis 1 % 5 ml
M. D. in vitro nigro
S. Глазные капли, по l-2 капли 3-4 раза в день.
Rp.: Pilocarpini hydrochloridi 0,1
Physostigmini salicylatis 0,025
Aq. destill. 10 ml
M. D. in vitro nigro
S. Глазные капли. По 1-2 капли 4-6 раз в день.
ПРОЗЕРИН (фармакологические аналоги: неостигмин) - применяют при миастении, параличах, парезах, остаточных явлениях полиомиелита, глаукоме, атонии кишечника, мочевого пузыря. Прозерин используется как антагонист миорелаксантов конкурентного (антидеполяризующего) типа действия. Побочные действия прозерина и противопоказания к применению - характерные для всей этой группы препаратов. Форма выпуска прозерина : порошок; таблетки по 0,015 г; ампулы по 1 мл 0,05 % раствора; гранулы по 60 г в упаковке. Список А.
Пример рецепта прозерина на латинском :
Rp.: Sol. Proserini 0,5 % 5 ml
D. S. Глазные капли.
Rp.: Tab. Proserini 0,015 N. 20
D. S. По 1 таблетке 2 раза в день.
Rp.: Sol. Proserini 0,05 % 1 ml
D. t. d. N. 10 in ampull.
S. По 0,5-1 мл подкожно 1-2 раза в день.
Холиномиметики
Холиномиметики - см. Холиномиметические средства.
М-холиномиметики - см. М-Холиномиметические средства.
Н-холиномиметики - см. Н-Холиномиметические средства.
Холиномиметические средства
Холиномиметические средства - I
лекарственные средства, воспроизводящие эффекты стимуляции холинорецепторов их естественным лигандом - ацетилхолином. Холинергический эффект может быть усилен как прямым взаимодействием Х. с. с холинорецептором определенного типа (Х. с. прямого действия), так и сохранением в синапсе избытка ацетилхолина путем ингибиции разрушающей его холинэстеразы (Х. с. непрямого действия). Во втором случае инициируется возбуждение всех типов холинорецепторов, в т.ч. локализованных в ц.н.с. и в нервно-мышечных синапсах скелетных мышц. Х. с. непрямого действия образуют самостоятельную группу антихолинэстеразных средств (Антихолинэстеразные средства).
Х. с. прямого действия в соответствии с классификацией холинорецепторов (см. Рецепторы) подразделяют на м-, н- и н+м-холиномиметики.
м-Холиномиметики - ацеклидин и пилокарпин - вызывают локальные (при местном применение) или общие эффекты возбуждения м-холинорецепторов: миоз, спазм аккомодации, снижение внутриглазного давления; брадикардия, замедление предсердно-желудочковой проводимости; бронхоспазм, повышение тонуса и моторики желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря, матки; секреция жидкой слюны, усиление секреции бронхиальных, желудочных и других экзокринных желез. Все эти эффекты предупреждаются или устраняются применением атропина и других м-холинолитиков (см. Холиноблокирующие средства), которые всегда используются при передозировке м-холиномиметиков, отравлении веществами с аналогичным или антихолинэстеразным действием.
Показания к применению м-холиномиметиков: глаукома, тромбоз центральной вены сетчатки; атония желудка, кишечника, мочевого пузыря, матки, послеродовые маточные кровотечения. Общими противопоказаниями к их использованию являются бронхиальная астма, стенокардия, поражения миокарда, внутрипредсердная и предсердно-желудочковая блокада, желудочно-кишечные кровотечения, перитонит (до операции), гиперкинезы, эпилепсия, нормально протекающая беременность.
Ацеклидин - порошок (для приготовления глазных капель в виде 2%, 3% и 5% водных р-ров) и 0,2% р-р в ампулах по 1 и 2 мл для подкожных инъекций. При глаукоме закапывания в глаз производят от 2 до 6 раз в сут. При острой атонии мочевого пузыря подкожно вводят 1-2 мл 0,2% р-ра; при отсутствии ожидаемого результата инъекции повторяют 2-3 раза с интервалом в полчаса, если не выражены нежелательные эффекты (гиперсаливация, бронхоспазм, брадикардия и т.д.).
Пилокарпина гидрохлорид применяется главным образом в офтальмологической практике. Его основные формы выпуска: 1% и 2% р-ры во флаконах по 5 и 10 мл; 1% р-р в тюбиках-капельницах; 1% р-р с метилцеллюлозой во флаконах по 5 и 10 мл; глазные пленки (по 2,7 мг пилокарпина гидрохлорида в каждой); 1% и 2% глазная мазь. Чаще всего используют 1% и 2% р-ры, закапывая их в глаз от 2 до 4 раз в сут.
н-Холиномиметики - алкалоиды лобелин и цитизин - возбуждают постсинаптические холинорецепторы в ганглиях симпатической и парасимпатической нервной системы, в каротидных клубочках и в хромаффинной ткани надпочечников (усиление секреции адреналина). В результате активируются как адрен-, так и холинергические влияния на исполнительные органы. При этом в действии цитизина (препарат цититон) преобладают адренергические периферические эффекты (повышение АД, усиление сокращений сердца), в действии лобелина - холинергические (возможны брадикардия, снижение АД). Оба алкалоида рефлекторно (с рецепторов каротидной рефлекторной зоны) возбуждают дыхательный центр и применяются в основном как дыхательные аналептики в случаях острой остановки дыхания (на фоне длительного угнетения дыхательного центра эффект нестойкий). Их никотиноподобное действие стало предпосылкой к использованию лобелина (таблетки «Лобесил») и цитизина (пленки и таблетки «Табекс») для облегчения отвыкания от курения. Применение их с этой целью противопоказано при органических заболеваниях сердечно-сосудистой системы, стойкой артериальной гипертензии, стенокардии, язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, кровотечениях.
Лобелина гидрохлорид - 1% р-р в ампулах по 1 мл; таблетки по 2 мг (препарат «Лобесил»). При острой остановке дыхания у взрослых вводят 0,3-0,5 мл (детям 0,1-0,3 мл в зависимости от возраста) внутримышечно или внутривенно медленно (за 1-2 мин), т.к. быстрое введение угрожает коллапсом и остановкой сердца. При передозировке возможны также рвота, судороги, резкая брадикардия, глубокое угнетение дыхания. Лобесил в период отвыкания от курения назначают в первую неделю по 1 таблетке до 5 раз в день, затем частоту приемов снижают вплоть до отмены (за 20-30 дней). При плохой переносимости (головокружение, слабость, тошнота) препарат отменяют.
Цититон - 0,15% р-р цитизина в ампулах по 1 мл; таблетки «Табекс» и пленки для защечной (или на десну) аппликации по 1,5 мг. В связи с прессорным действием используется чаще, чем лобелин, т.к. острое угнетение дыхания нередко происходит на фоне коллапса, шока. Взрослым внутривенно или внутримышечно вводят по 0,5-1 мл (детям до 1 года - по 0,1 мл). Для бросающих курить общая схема применения таблеток «Табекс» такая же, как таблеток «Лобесил»; пленки меняют в первые три дня по 4-8 раз, затем 3 раза в день, с 13-го по 15-й день используют по 1 пленке, затем отменяют.
н+м-Холиномиметики представлены ацетилхолином (препаратом), который практически не применяется в лечебной практике, и близким к нему по химическому строению карбахолином.
Карбахолин не разрушается холинэстеразой и оказывает более длительное, чем ацетилхолин, и более выраженное холинергическое действие. В суммарном действии пребладают эффекты возбуждения м-холинорецепторов, и лишь на фоне их блокады отчетливо проявляются н-холинергические эффекты. В то же время карбохолин не имеет преимуществ перед препаратами группы м-холиномиметиков, поэтому из ранее известных форм его выпуска оставлены и практически применяются только глазные капли (в виде 0,75%, 1,5%, 2,25% и 3% р-ров карбахолина) для лечения глаукомы. При глазных операциях иногда для сужения зрачка в переднюю камеру глаза вводят 0,5 мл 0,01% р-ра карбахолина.
холинергические средства с различным механизмом действия, вызывающие эффекты, характерные для возбуждения холинорецепторов.
М-холиномиметические средства (син.: М-холиномиметики, М-холинопозитивные средства) - X. с., возбуждающие или способствующие возбуждению М-холинорецепторов (пилокарпин, ацеклидин и др.)
Н-холиномиметические средства (син.: Н-холиномиметики, Н-холинопозитивные средства) - X. с., возбуждающие или способствующие возбуждению Н-холинорецепторов (лобелин, цитизин и др.).
Энциклопедический словарь медицинских терминов М. СЭ-1982-84, ПМП: БРЭ-94 г., ММЭ: МЭ.91-96 г.
Препараты этой группы осуществляют возбуждающее действие на различные виды холинорецепторов.
Фармакомаркетинг
Классификация и препараты
В зависимости от того, на какой вид холинорецепторов проявляется действие, все холиномимегикы делятся на:
М-холиномиметики;
Н-холиномиметики;
М-Н-холиномиметики;
Рис. 14
механизм действия
Холинорецепторы - это генетически детерминированы мобильные липопротеидные, белковые или гликопротеидный молекулы. Холинорецепторы постоянно разрушаются и вновь ресинтезуються. Длительность существования холинорецептора составляет около семи дней. Кроме двух основных типов, мускаринового и никотинового, существует несколько их подтипов. Внутриклеточными посредниками (мессенджерами) в формировании реакции на возбуждение холинорецептора является цГМФ, Са 2+ , Na + , К + . Они тесно связаны с аденилатциклазы, кальциевыми, натриевыми или калиевыми каналами.
М-хопиномиметикы возбуждают М-холинорецепторы; Н хопиномиметикы - Н-холинорецепторы, тогда как М-Н-хапиномиметикы возбуждают как М, так и Н-холинорецепторы. В сократительной механизме гладкомышечных волокон при возбуждении холинорецепторов играет роль активация связанного внутриклеточного Са 2+ , мембранной гуанилатциклазы и рост количества внутриклеточного медиатора - циклического 3,5 гуанозинмонофосфата (цГМФ).
Рис. 15
Холинорецептор действует по механизму увеличения концентрации цГМФ (циклического гуанидинмонофосфата).
При возбуждении холинорецептора он связывается с G - белком, который состоит из 3 субъединиц (α, β, γ).
Освобождается а - субъединица, которая активирует гуанилатциклаза (ГЦ). ГЦ расщепляет гуанидинтрифосфат (ГТФ) в цГМФ.
Фармакологические
Рис. 16
При введении их в организме преобладают эффект, связанный с возбуждением парасимпатических нервов. Наибольший практический интерес вызывает действие М-ходиномиметикив на глаз. Вследствие местного действия на глаз они снижают внуг- ришньоочний давление, вызывают миоз и спазм аккомодации. (Рис. I).
Механизм этих изменений заключается в возбуждении хопиио- рецепторов и сокращении внутренних мышц глаза, которые получают парасимпатическую иннервацию. Так, за счет сокращения мышцы радужки сужается зрачок (миоз). Отток жидкости из передней камеры улучшается благодаря открытию фонтанов пространства, который лежит в основе радужки и шлейового канала.
Рис. 17
Внутреннее давление глаза снижается сильно и надолго. Сокращение цилиарной мышцы глаза сопровождается его утолщением и перемещением брюшка мышцы (к которому прикрепляется Цинов связи) ближе к хрусталика. Вследствие расслабления Цинов связи капсула хрусталика не растягивается, и он в силу своей эластичности приобретает более выпуклой формы. Глаз устанавливается на близкое видение (спазм аккомодации).
В результате резорбтивного действия холиномиметикив наблюдается бронхоспазм, брадикардия (даже может быть остановка сердца), повышение тонуса непосмугованих мышц желудочно-кишечного тракта, матки, желчного и мочевого пузыря, повышается секреция слюнных, бронхиальных, желудочно-кишечных и потовых желез.
Ацетилхолин выполняет также метаболическую функцию как местный гормон, например, в неиннервованих структурах плаценты и в ресничных эпителиоцитах.
Таким образом, М-холиномиметики повышают тонус кишечника, мышцы мочевого пузыря, матки, бронхов, снижают внутриглазное давление, расширяют периферические сосуды.
Н-холиномиметики рефлекторно стимулируют центр дыхания. Возникает тахикардия и артериальная гипертензия как признаки возбуждения ацетилхолином Н-холинорецепторов симпатических узлов, хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников и хеморецепторов сонного клубочка.
Показания к применению и взаимозаменяемость
При глаукоме применяют карбахолин и все М-холиномиметики (местное действие).
При атонии кишечника, мочевого пузыря принимают М-Н-холиномиметики, ацекпидин.
При рефлекторной остановке дыхания применяются Н-хопиномиметикы.
При слабости родовой деятельности назначают ацеклидин.
При эндартериите иногда используют ацетилхолин.
Для рентгенодиагностики заболеваний желудка, кишечника применяют ацеклидин, ацетилхолин.
Побочное действие
При больших дозах холиномиметикив могут наблюдаться брадикардия, снижение артериального давления, усиление саливации, бронхоспазм.
При применении карбахолин иногда появляется жажда, слюнотечение, тошнота.
При введении раствора ацеклидина в конъюнктивальный мешок может появиться небольшое раздражение конъюнктивы.
Противопоказания
М-холиномиметики противопоказаны при бронхиальной астме, при тяжелых заболеваниях сердца, беременности, эпилепсии, гиперкинезах.
Фармакобезпека
Холиномиметики несовместимы с антипаркинсоническими, противосудорожным, антидепрессантами, антиаритмическими, нейролептиками, антигистаминными, β-адреноблокаторами, глюкокортикостероидами, аминогликоз идамы, местными анестетиками.
Ацетилхолин несовместим с мезатоном.
Введение в вену ацетилхолина невозможно потому, что может быть резкое снижение артериального давления и остановка сердца.
Сравнительная характеристика препаратов
М-Н-ходиномшетикы
Ацетилхолин не устойчив и быстро омилюегься в тканях благодаря действию холинэстеразы. Его быстрое разрушение имеет важное физиологическое значение, поскольку этим обеспечивается гибкость нервной регуляции функций органов.
Как лекарственное средство ацетилхолин широкого применения не имеет. При приеме внутрь препарат неэффективен из-за того, что быстро гидролизуется ацетилхолинэстеразой. При введении парентерально дает быстрый, резкий, но непродолжительный эффект. Как и другие четвертичные соединения, ацетилхолин плохо проникает через гематоэнцефалический барьер и не оказывает существенного влияния на ЦНС. Иногда пользуются ацетилхолином как сосудорасширяющим средством при спазмах периферических сосудов.
Карбахолин по химическому строению и фармакологическим свойствам близок к ацетилхолина, но более активен и проявляет более длительное действие, поскольку не гидролизуется холинэстеразой. Устойчивость препарата позволяет пользоваться им не только для парентерального введения, но и для приема внутрь.
М-холиномиметики
Пилокарпин - алкалоид получаемый из Pilocarpus laborandi, что растет в Бразилии. Используется только местное действие - при глаукоме.
Ацеклидин стимулирует преимущественно М-холинорецепторы кишечника, мочевого пузыря, матки. Миоз и снижение внутриглазного давления выражены больше, чем после введения пилокарпина. В хирургической и акушерско-гинекологической практике используют для предупреждения и устранения послеоперационной атонии мускулатуры желудочно-кишечного тракта и мочевого пузыря, при понижении тонуса и субинволюции матки, для остановки кровоизлияний в послеродовой период. Ацеклидин - ценный фармакологическое средство для рентгенологического исследования пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки.
Н-халинамиметикы
Лобелин и цититон по механизму действия относятся к этой группе, а по фармакодинамики к рефлекторным дыхательных аналептиков.
Практически не используется только их способность возбуждать Н холинорецепторы каротидных синусов и таким образом рефлекторно стимулировать робоиу дыхательного центра. Сгимулювальний эффект их очень сильный, но кратковременный (2-5 минут при внутривенном введении). Основными показаниями к применению лобелину и цититон является отравление углерода оксидом, морфином, асфиксия новорожденных.
перечень препаратов
Представители этого ряда препаратов:
1. ацетилхолин (ампулы по 5 мл с 0,2 г сухого вещества)
2. карбахолин (0,5-1% растворы для глазных капель)
Фармакодинамика основана на том, что одновременно возбуждают М- и Н-холинорецепторы внутренних органов:
n возбуждаются Н-холинорецептры парасимпатического ганглия и М-холинорецепторы внутренних органов – активируется парасимпатическая нервная система
n возбуждается симпатический ганглий и слегка активируется симпатическая нервная система
n в терапевтичских дозах они не влияют на мионевральный синапс.
n В результате в целом наблюдается картина возбуждения парасимпатической нервной системы. Эффекты:
СНС (m. dilatator pupillae)
ПНС (m. sphincter pupillae) зрачок (pupilla)
1. миоз (сужение зрачка)
2. спазм аккомодации – цилиарная мышца сокращается и движется к хрусталику, цинновы связки расслабляются, хрусталик становится более выпуклым (то есть устанавливается на ближнее видение)
3. снижение внутриглазного давления – при сужении зрачка улучшается доступ внутриглазной жидкости в фонтановом пространстве к шлеммову каналу (это лимфатические элементы в основании роговицы и радужки, то есть в углу передней камеры глаза. Улучшается отток внутригазной жидкости.
2)БРОНХИ – бронхоспазм и усиление секреции бронхиальных желез.
3) СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА получает следующие эффекты, во-первых, на СЕРДЦЕ:
1. незначительно, но ослабляется сила сердечных сокращений, что не имеет практического значения
2. брадикардия (снижение частоты сердечных сокращений)
3. снижение возбудимости (незначительное)
4. снижение проводимости (незначительное)
на СОСУДЫ – главным образом на резистивные сосуды. Здесь нет парасимпатической нервной системы, но есть М-холинорецепторы, которые вызывают вазодилятацию. Результат – артериальное давление снижается.
Резистивный сосуд
(вазодилятация)
4) ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫЙ ТРАКТ:
1. увеличение тонуса ЖКТ
2. усиление перистальтики
3. усиление секреции желез ЖКТ
4. расслабление гладкомышечных сфинктеров.
5) МОЧЕВОЙ И ЖЕЛЧНЫЙ ПУЗЫРЬ (мочевыводящие и желчевыводящие пути) – усиление тонуса мускулатуры и расслабление тонуса сфинктеров.
6) МАТКА – увеличение тонуса и усиление силы маточных сокращений.
ПРИМЕНЕНИЕ:
КАРБАХОЛИН – только в глазных каплях, длительность действия 30-40 минут. Показание – глаукома. Побочный эффект – нарушение зрения (спазм аккомодации), обладает раздражающим действием.
КАРБАХОЛ – препарат длительного действия (эффект до 4-5 часов).
ЛЕКЦИЯ №7. АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫЕ СРЕДСТВА.
ОТРАВЛЕНИЕ АТРОПИНОМ. ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ.
Антихолинэстеразные средства – это вещества, ингибирующие фермент АХЭ. По фармакологическому эффекту являются косвенными холиномиметиками, оказывают преимущественное возбуждение парасимпатической нервной системы.
ингибитроы
АХЭ
АХЭ АХ ацетат
постсинаптическая мембрана
Холинорецепторы
В денервированных органах свойства этих препаратов не проявляются, так как они соединяются с АХ в прочный комплекс, который недоступен для АХЭ. Поэтому существуют 2 группы антихолинэстеразных препаратов по СТЕПЕНИ угнетения АХЭ:
1) обратимые ингибиторы АХЭ
n физостигмин
n прозерин
n галантамин
n дезоксипеганин
2) необратимые ингибиторы АХЭ
n фосфакол (глазные капли)
n ФОС (фосфор-органические соединения)
Фармакодинамика – обусловлена тем, что в холинергических синапсах внутренних органов накапливается АХ и они возбуждаются, то есть:
1. возбуждается мионевральный синапс (особенно в условиях патологии)
2. возбуждается симпатический ганглий (слегка усиливаются симпатические влияния)
3. возбуждается парасимпатический ганглий, и соответственно синапсы в органах, получающих парасимпатическую иннервацию; это проявляется повышенной активностью парасимпатических влияний.
1) ГЛАЗ – миоз, спазм аккомодации, снижение внутриглазного давления.
2) БРОНХИ – увеличение секреции бронхиальных желез, сужение бронхов.
3) СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА – эффекты на сердце :
Брадикардия
Незначительное снижение силы сердечных сокращений
Слабое торможение проводимости
Слабое снижение возбудимости.
Эффекты на сосуды : - в терапевтических дозах – нет эффекта, в токсических – гипотония (падение АД).
Резистивный сосуд
(вазодилятация)
4) ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫЙ ТРАКТ:
1. повышение тонуса гладкой мускулатуры
2. увеличение перистальтики
3. рост секреции желез
5) МОЧЕВОЙ И ЖЕЛЧНЫЙ ПУЗЫРЬ – повышение тонуса и сократительной способности.
6) МАТКА - незначительное усиление тонуса, до 3 месяцев не действуют, стимулируют сократительную способность у беременных женщин.
В целом наиболее выраженные сдвиги отмечаются в глазах и ЖКТ.
ПРИМЕНЕНИЕ.
1) глаукома, закрытоугольная форма (фосфакол, физостигмин). Побочные эффекты при этом – ощущение жжения, «соринки» в глазу, спазм аккомодации.
2) Атония кишечника и мочевого пузыря (прозерин – максимальный длительный эффект до 5 часов)
3) Родовая слабость (прозерин)
4) Миастения – слабость скелетной мускулатуры (прозерин).
5) Параличи и парезы
6) тахиаритмии
7) передозировка миорелаксантами
8) отравление атропином.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:
Спазм аккомодации
Бронхоспазм (противопоказан при бронхиальной астме)
Активация ЖКТ – обострение заболеваний ЖКТ (язвенная болезнь, гастриты)
Рост тонуса моче- и желчевыводящих путей, что повышает наклонность к почечной и печеночной колике
Повышение тонуса матки (усиление болей при менструациях).
ОТРАВЛЕНИЕ ФОС (фосфор-органическими соединениями).
ФОС – это антихолинэстеразные средства: фосфакол, инсектициды, яды при протравливании семян.
К Л И Н И К А.
Обусловлена сильнейшим возбуждением парасимпатической нервной системы: миоз, затрудненное дыхание, выраженная брадикардия, гипотония, диспептические расстройства (тошнота, рвота, боли в животе, диарея), возбуждение ЦНС (тремор пальцев, клонические судороги), повышенная потливость, усиленная саливация.
Л Е Ч Е Н И Е.
1. удалить человека из пораженной зоны; промывание желудка слабым раствором марганцовки или танина в холодной воде
2. назначение функциональных антагонистов или антидотов (противоядий):
n М-холиноблокаторы (атропин подкожно до появления сухости во рту, до расширения зрачка)
n Назначение реактиваторов АХЭ (дипироксим, изонитрозин)
3. симптоматическая терапия (при гипотонии – норадреналин внутривенно, при параличе дыхательной мускулатуры – дыхательные аналептики).
4. Форсированный диурез (фуросемид, лазикс) с восполнением жидкости (5% глюкоза, физ. Раствор, полиглюкин, реополиглюкин, гемодез).
М-ХОЛИНОМИМЕТИКИ
1. пилокарпин (по химической структуре – алкалоид)
2. ацеклидин (синтетический препарат).
По своему фармакологическому эффекту они имитируют действие ацетилхолина на М-холинорецепторы, проявляя в них влияние парасимпатической системы.
Раздражаются М-ХР внутренних органов, что позволяет воздействовать на них их парасимпатической дисфункции.
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ (смотри схему)
ацеклидин
АХЭ АХ ацетат
+ + + + + + + + -- -- -- -- -- -- -- + + + + + + + + + + + +
постсинаптическая мембрана
-- -- -- -- -- -- -- -- -- + + + + + + + -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- --
Холинорецепторы
Фармакодинамика – возбуждают М-холинорецепторы внутренних органов и там воспроизводят эффекты парасимпатической нервной системы (эффекты смотри выше).
ПРИМЕНЕНИЕ.
Действие развивается через 30-40 минут и длится 3-4 часа.
1) глаукома
2) атония кишечника и мочевого пузыря (ацеклидин) в послеоперационном периоде
3) родовая слабость.
ОТРАВЛЕНИЕ МУСКАРИНОМ – это алкалоид гриба мухомора.
Клиника – в основе лежит чрезмерное возбуждение парасимпатической нервной системы (смотри выше отравление ФОС)
1. предотвращение всасывания яда из ЖКТ (вызывают рвоту, промывание желудка 0,02% раствором марганцовки, которая окисляет и обезвреживает алкалоиды, 0,25-0,5% танином, который адсорбирует токсины, до чистых промывных вод).
2. Назначение функциональных антагонистов или антидотов (М-холиногблокаторы – атропин до появления сухости во рту)
3. Ускоренное введение всосавшегося яда из организма – форсированный диурез (в\в ли в\м фуросемид) + в\в капельно кровезаменители.
4. Симптоматическая терапия.
М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ.
СУЩЕСТВУЕТ правило одностороннего антагонизма: «блокаторы всегда сильнее миметиков». То есть при отравлении атропином нет функциональных антидотов. Итак, М-холиноблокаторы бывают:
1) АЛКАЛОИДЫ
1. атропин (белена, красавка, дурман)
2. платифиллин (при коликах)
3. скополамин (для лечения паркинсонизма только)
2) СИНТЕТИЧЕСКИЕ
1. гоматропин (только глазные капли)
2. метацин (бронхиальная астма).
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ (смотри схему)
атропин
АХЭ АХ ацетат
+ + + + + + + + -- -- -- -- -- -- -- + + + + + + + + + + + +
постсинаптическая мембрана
-- -- -- -- -- -- -- -- -- + + + + + + + -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- --
Холинорецепторы
Атропин – это диполь, активной частью блокирующий рецепторы,
а другим концом не подпуская другие вещества, так называемая «собака на сене».
Фармакодинамика.
Блокируются М-холинорецепторы внутренних органов и снижается влияние парасимпатической нервной системы на эти органы.
1) ГЛАЗ – такая триада:
n мидриаз – расширение зрачка
n паралич аккомодации
n рост внутриглазного давления из-за сдавления лимфатических
щелей и ухудшение оттока.
СНС (m. dilatator pupillae)
ПНС (m. sphincter pupillae) зрачок (pupilla)
атропин
2) БРОНХИ – расширение бронхов и снижение секреции бронхиальных желез.
3) СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
На сердце: - выраженная тахикардия
Слабое инотропное действие
Слабое усиление проводимости
Слабое усиление возбудимости.
На сосуды - не происходит существенного изменения тонуса сосудов, но есть рост АД систолического за счет тахикардии.
4) ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫЙ ТРАКТ – снижение тонуса, перистальтики, секреции.
5) МОЧЕВОЙ И ЖЕЛЧНЫЙ ПУЗЫРЬ – снижение тонуса – спазмолитический эффект.
6) МАТКА – падение тонуса и сократительной способности у беременных женщин.
ПРИМЕНЕНИЕ.
1. для создания длительного мидриаза (атропин до 12 часов) – при лечении косоглазия, травм глаза, воспалений радужки (ирит, иридоциклит) – создается функциональный покой мускулатуре глаза.
2. Кратковременный мидриаз (платифиллин, гоматропин 2-4 часа) – для осмотра глазного дна
3. Бронхиальная астма и бронхо спастические заболевания (метацин)
4. Для предотвращения рефлекторной остановки сердца при операциях
5. Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки с повышенной кислотностью – усраняют болевые ощущения, снижают секрецию НСl.
6. Почечная и печеночная колика – для устранения спазма отводящих путей.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:
n сухость во рту
n сердцебиение, боли в области сердца
n нарушение зрения.
ОСТРОЕ ОТРАВЛЕНИЕ АТРОПИНОМ
Алкалоид атропин содержится в яде белены, дурмана, красавки, чаще бывают отравления у детей.
В основе – блокада М-холинорецепторов и устранение парасимпатических воздействий.
Первые симптомы появляются через 2-3 часа: мидриаз, ухудшение зрения, сухость во рту, жажда, нарушение глотания, может быть потеря голоса. Далее присоединяются покреснение кожи и сыпь, психическое и двигательное возбуждение, затем наступает угнетение ЦНС: депрессия, слабость скелетной мускулатуры, сонливость, кома, смерть от паралича дыхательного центра.
Если больной не умер в течение 36-48 часов, то его ещё можно спасти.
Л Е Ч Е Н И Е.
1. предотвращение всасывания яда в ЖКТ (промывание желудка до чистых промывных вод слабо-розовым 0,02% раствором марганцовки, 0,25 % танином)
2. назначение функциональных антагонистов или антидотов – в этом случае их нет. Применяют антихолинэстеразные средства (физостигмин игалантамин), но эффективность их практически равна нулю, но вдруг! – не все рецепторы заблокированы.
3. Выведение всосавшегося яда из организма – форсированный диурез (фуросемид + в/в кровезаменители)
4. Симптоматическая терапия – стимуляция дыхательног центра при его остановке (дыхательные аналептики).
Н- ХОЛИНОМИМЕТИКИ
1. цититон
2. лобелин
3. никотин, который практического значения не имеет.
Механизм действия (смотри схему).
цититон
АХЭ АХ ацетат
+ + + + + + + + -- -- -- -- -- -- -- + + + + + + + + + + + +
постсинаптическая мембрана
-- -- -- -- -- -- -- -- -- + + + + + + + -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- --
Холинорецепторы
Фармакодинамика.
Обусловлена возбуждением Н-холинорецепторов внутренних органов (парасимпатических и симпатических ганглиев, мозгового слоя надпочечников – выброс катехоламинов), в терапевтических дозах Н-холинорецепторы мионеврального синапса не возбуждаются. В результате одновременно возбуждаются и симпатическая и парасимпатическая системы. В тех органах, где есть преимущественно парасимпатическая иннервация (ЖКТ), или симпатическая иннервация (сосуды), наблюдаются соответствующие вегетативные эффекты.
ПАРАСИМПАТИЧЕСКИЕ эффекты:
1) ЖКТ – повышение тонуса, перистальтики и секреции желудка и кишечника
2) Сердце – вначале – брадикардия, которая далее сменяется тахикардией.
СИМПАТИЧЕСКИЕ эффекты:
1) сердце – увеличение силы с повышением потребности миокарда в кислороде (кардиотонический эффект), незначительно увеличение возбудимости и проводимости.
2) Сосуды – сужение их и повышение артериального давления (гипертензивная реакция, смотри схему)
цититон
нерв Геринга
каротидный синус
ка» спазм артерий и
гипертензия
3) мионевральный синапс – в терапевтических дозах не действуют.
Применение:
Вводятся исключительно внутривенно, применяются как дыхательные аналептики. Действие развивается через 1-2 минуты, длится не более 5-6 минут. Недостатки – слабый эффект, так как в основе действия есть рефлекс, то эффект возможен при сохраненной возбудимости (целостности) спинного мозга, например – у повешенных, передозировке наркотиков, не действуют при утоплении, отравлении барбитуратами.
Н- ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ.
Это препараты, которые блокируют Н-холинорецепторы. К ним относятся ганглиоблокаторы и миорелаксанты.
По ХИМИЧЕСКОЙ структуре – это бис-четвертичные аммониевые соединния (полиметилен-бис-триметиламмоний).
Н3С-N+ -- (СН2)n -- N+ --СН3
Если n=5 или 6, то эти вещества блокируют Н-холинорецепторы в вегетативных ганглиях, то есть являются ганглиоблокаторам и:
1. пентамин
2. бензогексоний.
При n > 6, то блокируются мионевральные синапсы, и эти вещества называются миорелаксантами .
Например, n=10, то это декаметоний. . (о – рецепторы)
о о о о о о о о о о о
о о о о о о о о о о о
о о о о о о о о о о о
7 Ангстрем (n=5-6) 15 Ангстрем (n более 6)
вегетативный ганглий мионевральный синапс
Они плохо всасываются в ЖКТ, поэтому назначаются внутривенно. Плохо проникают через гематоэнцефалический барьер, поэтому действуют преимущественно периферически.
ГАНГЛИОБЛОКАТОРЫ
По длительности действия различают:
1) г\б короткого действия (действуют до 4 часов)
n бензогексоний
n пентамин
n гигроний (ультракороткого действия до 10-15 минут), применяют для управляемой гипотонии, например, при операциях на головном мозге
2) г.б длительного действия (эффект до 6-12 часов)
n пахикарпин (применяют для родостимуляции)
n он является неконкурентным антагонистом.
Механизм действия (смотри схему)
бензогексоний
АХЭ АХ ацетат
+ + + + + + + + -- -- -- -- -- -- -- + + + + + + + + + + + +
постсинаптическая мембрана
-- -- -- -- -- -- -- -- -- + + + + + + + -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- --
Н-холинорецепторы
Фармакодинамика.
Блокируются вегетативные ганглии и устраняются симпатические и парасимпатические влияния, то есть происходит фармакологическая денервация внутренних органов. Конечные эффекты зависят от преобладания симпатики или парасимпатики в том или ином органе.
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА.
Слабая тахикардия
Гипотензивная реакция (блокада симпатических ганглиев и снижение симпатических влияний, блокада Н-холинорецепторов мозгового слоя надпочечников и снижение выработки адреналина)
Снижение венозного возврата к сердцу и падение МОК (минутного объёма крови), одновременно с артериолами расширяются и венулы нижней половины туловища
Ортостатическая гипотония (нежелательный эффект).
ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫЙ ТРАКТ
Снижение тонуса, перистальтики, секреции желудка и кишечника.
ПОБОЧНЫЕ эффекты – ортостатический коллапс – первая помощь: уложить больного, приподнять ноги, ввести адреналин.
ПРИМЕНЕНИЕ
1. облитерирующий эндартериит (болезнь Рейно)
у мужчин – чаще нижние конечности (перемежающаяся хромота)
у женщин – преимущественно верхние конечности.
(применяются на ранних стадиях)
2. отек мозга и отек легких
3. лечение гипертонического криза
4. управляемая гипотония (гигроний)
5. родовая слабость (пахикарпин).
МИОРЕЛАКСАНТЫ
Это средства, расслабляющие поперечно-полосатую мускулатуру.
Механизм действия (смотри схему):
миорелаксант миорелаксант
Антидеполяризующий - деполяризующий
АХЭ АХ ацетат
+ + + + + + + + -- -- -- -- -- -- -- + + + + + + + + + + + +
постсинаптическая мембрана
-- -- -- -- -- -- -- -- -- + + + + + + + -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- --
Н-холинорецепторы
Последовательность расслабления мышц:
1. внешние мышцы глазного яблока, языка, шеи
2. мышцы нижней конечности
3. мышцы туловища и верхних конечностей
4. дыхательная мускулатура (тут опасность смерти от паралича – требуется ИВЛ – искусственная вентиляция легких).
Существует две большие группы миорелаксантов:
I. АНТИДЕПОЛЯРИЗУЮЩИЕ миорелаксанты
1. тубокурарин
2. мелликтин
Они вызывают мягкий паралич мускулатуры, так как просто блокируют Н-ХР мионеврального синапса; их функциональные антагонисты –это антихолинэстеразные средства (прозерин и др.)
II. ДЕПОЛЯРИЗУЮЩИЕ миорелаксанты
2. дитилин.
Вызывают длительную деполяризацию мембраны, она становится невосприимчивой; тут антихолинэстеразные средства являются функциональными агонистами!
ПРИМЕНЕНИЕ – исходит от длительности действия миорелаксантов (классификация по длительности действия):
1) миорелаксанты короткого действия – дитилин – только внутривенно, действует через 40-60 сек, длится 5-7 минут. Используют для интубации, вправления вывихов, скелетное вытяжение при репозиции отломков
2) миорелаксанты средней продолжительности действия – тубокурарин, декаметоний – только внутривенно, в дозах, которые не угнетают дыхательный центр. Начинает через 3-5 минут, длится 30мин-1,5 часа. Применяют при хирургических операциях для релаксации скелетной мускулатуры (брюшной полости, таза, нижних конечностей).
3) миорелаксанты длительного действия – мелликтин – действует 3-4 часа – трехвалентный азот тут не содержит заряда, дают перорально в таблетках. Применяют для лечения судорожных заболеваний как вспомогательное средство (паркинсонизм, эпилепсия).
При введении в организм М-холиномиметиков наблюдаются эффекты возбуждения парасимпатической нервной системы: замедление сердечных сокращений (брадикардия), снижение артериального давления (кратковременная артериальная гипотензия), бронхоспазм, усиление перистальтики кишечника, потоотделения, слюнотечения, сужение зрачка (миоз), уменьшение внутриглазного давления, увеличение выпуклости хрусталика (спазм аккомодации).
ПИЛОКАРПИНА ГИДРОХЛОРИД - возбуждает периферические М-холинорецепторы, оказывая типичное М-холиномиметическое действие. Пилокарпина гидрохлорид оказывает выраженное действие на глаз: вызывает сокращение круговой мышцы радужки, иннервируемой парасимпатическим нервным волокном (возбуждает М-холинорецепторы), и суживает зрачок. Пилокарпина гидрохлорид улучшает отток внутриглазной жидкости через венозный синус склеры и пространство радужно- роговичного угла, благодаря чему снижается внутриглазное давление. Это действие пилокарпина гидрохлорида используется для лечения глаукомы - заболевания, характеризующегося повышением внутриглазного давления и нередко приводящего к слепоте. Пилокарпина гидрохлорид вызывает сокращение ресничной мышцы и расслабление ресничного пояска, что приводит к увеличению выпуклости хрусталика. Пилокарпина гидрохлорид применяют в глазной практике в виде глазных капель, мазей и глазных пленок.
Форма выпуска пилокарпина гидрохлорида : порошок; флаконы по 5 мл 1 % раствора с метилцеллюлозой; тюбик-капельница по 1,5 мл и глазные пленки, содержащие 2,7 мг пилокарпина гидрохлорида. Из Финляндии поступает пилокарпин-офтан - 1 % раствор по 10 мл во флаконе. Список А.
Пример рецепта пилокарпина гидрохлорида на латинском:
Rp.: Sol. Pilocarpini hydrochloridi 1 % 5 ml
D. S. Глазные капли. По 1-2 капли 2 раза в день.
Rp.: Membranullas ophtalmicas cum Pilocarpini hydrochloridi (2,7 mg) N. 30
D. S. Закладывать по пленке за край нижнего века 1 раз в сутки.
АЦЕКЛИДИН - М-холиномиметик, отличающийся от пилокарпина меньшей токсичностью, в связи с чем применяют не только в глазной практике для лечения глаукомы, но также при атонии (в том числе послеоперационной) кишечника, мочевого пузыря. При парентеральном введении ацеклидина могут наблюдаться побочные действия при применении: понос, потливость, слюнотечение. Ацеклидин противопоказан при бронхиальной астме, склонности к судорогам, беременности, язвенной болезни, атеросклерозе. Форма выпуска ацеклидина : ампулы по 1 мл и 2 мл 0,2 % раствора; глазная мазь 3 % и 5 %. Список А.
Пример рецепта ацеклидина на латинском :
Rp.: Sol. Aceclidini 0,2 % 1 ml
D. t. d. N. 6 in ampull.
S. По 1 мл под кожу 2 раза в день.
Rp.: Ung. Aceclidini 3 % 10,0
D. S. Глазная мазь. Закладывать за веко на всю ночь.