В основе гранулематозного воспаления лежат иммунные нарушения - главным образом по типу гиперчувствительности замедленного типа, аллергические и цитотоксические реакции. По мнению А.А. Ярилина (1999), развитие гранулемы, как правило, служит показателем неэффективности иммунной защиты. Появление гранулем в ходе воспалительного процесса нередко связано с несостоятельностью мононуклеарных фагоцитов, которые не могут переварить возбудителя, а также с персистированием последнего в тканях.
В связи с особенностями реакции организма на тот или иной агент гранулематозное воспаление называют также специфическим. Оно характеризуется определенным возбудителем, сменой и полиморфизмом тканевых реакций в соответствии с состоянием иммунной системы организма, хроническим волнообразным течением, преобладанием продуктивной реакции гранулематозного характера и развитием коагуляционного некроза в очагах воспаления. К инфекционным заболеваниям, характеризующимся специфичностью реакции, относят туберкулез, сифилис, лепру, склерому. Воспалительный процесс при этих заболеваниях имеет, как обычно, все компоненты: альтерацию, экссудацию и пролиферацию, но, кроме того, ряд определенных морфологических признаков в виде гранулемы - довольно четко отграниченного скопления гистиоцитов или эпителиоидных клеток в дерме на фоне хронической воспалительной инфильтрации, нередко с примесью гигантских многоядерных клеток.
Эпителиоидные клетки представляют собой разновидность макрофагов, содержат гранулярную эндоплазматическую сеть, синтезируют РНК, но к фагоцитозу мало способны, однако обнаруживают способность к пиноцитозу малых частиц. Эти клетки имеют неровную поверхность из-за большого количества микроворсинок, плотно соприкасающихся с микроворсинками соседних клеток, в результате чего в гранулеме они тесно прилежат друг к другу. Считается, что гигантские клетки образуются из нескольких эпителиоидных клеток благодаря слиянию их цитоплазмы.
Классификация гранулематозного воспаления чрезвычайно трудна. Как правило, при этом основываются на патогенетических, иммунологических и морфологических критериях. W.L. Epstein (1983) делит все гранулемы кожи, в зависимости от этиопатогенетического фактора, на следующие типы: гранулему инородного тела, инфекционные, иммунные, связанные с первичным повреждением ткани и не связанные с тканевыми повреждениями. О. Reyes-Flores (1986) классифицирует гранулематозное воспаление в зависимости от иммунного статуса организма. Он различает иммунекомпетентное гранулематозное воспаление, гранулематозное воспаление с неустойчивым иммунитетом и иммунодефицитное.
А.И. Струков и О.Я. Кауфман (1989) разделили все гранулемы на 3 группы: по этиологии (инфекционные, неинфекционные, медикаментозные, пылевые, гранулемы вокруг инородных тел, неустановленной этиологии); гистологии (гранулемы из зрелых макрофагов, с/без эпителиоидных, или гигантских, многоядерных клеток, с некрозом, фиброзными изменениями и др.) и патогенезу (иммунные гиперчувствительные гранулемы, неиммунные гранулемы и др.).
B.C. Hirsh и W.C. Johnson (1984) предложили морфологическую классификацию, учитывающую выраженность тканевой реакции и преобладание в этом процессе того или иного типа клеток, наличие нагноения, некротических изменений и инородных тел или инфекционных возбудителей. Авторы различают пять типов гранулем: туберкулоидную (эпителиоидно-клеточную), саркоидную (гистиоцитарную), типа инородных тел, некробиотическую (палисадообразную) и смешанную.
Туберкулоидные (эпителиоидно-клеточные гранулемы) встречаются главным образом при хронических инфекциях (туберкулез, поздний вторичный сифилис, актиномикоз, лейшманиоз, риносклерома и др.). Они образованы эпителиоидными и гигантскими многоядерными клетками, среди последних преобладают клетки Пирогова-Лангханса, но встречаются и клетки инородных тел. Для этого типа гранулем характерно наличие широкой зоны инфильтрации лимфоцитарными элементами вокруг скоплений эпителиоидных клеток.
Саркоидная (гистиоцитарная) гранулема представляет собой тканевую реакцию, характеризующуюся преобладанием в инфильтрате гистиоцитов и многоядерных гигантских клеток. В типичных случаях отдельные гранулемы не склонны к слиянию между собой и окружены венчиком из очень небольшого количества лимфоцитов и фибробластов, которые в самих гранулемах не определяются. Гранулемы этого типа развиваются при саркоидозе, внедрении циркония, при татуировке.
Некробиотические (палисадообразные) гранулемы встречаются при кольцевидной гранулеме, липоидном некробиозе, ревматических узелках, болезни кошачьих царапин и венерическом лимфогранулеме. Некробиотические гранулемы могут быть различного генеза, некоторые из них сопровождаются глубокими изменениями сосудов, чаще первичного характера (гранулематоз Вегенера). Гранулема инородных тел отражает реакцию кожи на инородное тело (экзогенное или эндогенное), характеризуется скоплениями вокруг него макрофагов и гигантских клеток инородных тел. В смешанных гранулемах, как следует из названия, сочетаются признаки разных типов гранулем.
Гистогенез гранулематозного воспаления подробно описан D.O. Adams. Экспериментально этот автор показал, что развитие гранулемы зависит от характера вызывающего агента и состояния организма. В начальных фазах процесса появляется массивный инфильтрат из юных мононуклеарных, фагоцитов, гистологически напоминающий картину хронического несиецифического воспаления. Через несколько дней этот инфильтрат превращается в зрелую гранулему, причем агрегаты зрелых макрофагов располагаются компактно, они превращаются в эпителиоидные, а затем в гигантские клетки. Этот процесс сопровождается ультраструктурными и гистохимическими изменениями мононуклеарных фагоцитов. Так, юные мононуклеарные фагоциты представляют собой относительно мелкие клетки, имеют плотные гетерохроматиновые ядра и скудную цитоплазму, в которой содержатся немногочисленные органеллы: митохондрии, комплекс Гольджи, зернистая и гладкая эндоплазматическая сеть и лизосомы. Эпителиоидные клетки крупнее, имеют эксцентрически расположенное эухроматиновое ядро и обильную цитоплазму, содержащую, как правило, большое количество органелл.
При гистохимическом исследовании в мононуклеарных фагоцитах в начале их развития выявляются пероксидазоположительные гранулы, напоминающие таковые в моноцитах, в этпелиоидных клетках отмечаются прогрессирующее растворение первичных пероксидазоположительных гранул и увеличение количества пероксисом. При прогрессировании процесса в них появляются лизосомальные ферменты, такие как бета-галактозидаза. Изменения ядер клеток гранулемы от маленьких гетерохроматиновых до крупных эухроматиновых обычно сопровождаются синтезом РНК и ДНК.
Кроме описанных выше элементов гранулемы, в ней встречаются в различном количестве нейтрофильные и эозинофильные гранулоциты, плазмоциты, Т- и В-лимфоциты. В гранулемах очень часто наблюдается некроз, особенно в случаях высокой токсичности aгентов, вызвавших гранулематозное воспаление, таких как стрептококки, кремний, микобактерии туберкулеза, гистоплазмы. Патогенез некроза в гранулемах точно неизвестен, однако имеются указания на влияние таких факторов, как кислые гидролазы, нейтральные протеазы и различные медиаторы. Кроме того, придают значение лимфокинам, влиянию эластазы и коллагеназы, а также спазмам сосудов. Некроз может быть фибриноидным, казеозным, иногда сопровождается размягчением или гнойным расплавлением (абсцедировоние). Инородный материал или возбудитель в гранулемах. подвергаются деградации, однако они могут вызвать иммунный ответ. Если вредные вещества полностью инактивируются, то гранулема регрессирует с образованием поверхностного рубца.
Если же этого не происходит, то указанные вещества могут находиться внутри макрофагов и отделяются от окружающих тканей фиброзной капсулой или секвестрируются.
Формирование гранулематозного воспаления контролируется Т-лимфоцитами, которые распознают антиген, превращаются в бластные клетки, способные информировать другие клетки и лимфоидные органы, участвуют в процессе пролиферации вследствие продукции биологически активных веществ (интерлейкин-2, лимфокины), называемых макрофагально-активными хемотаксическими факторами.
Гранулематозные болезни - это гетерогенная группа заболеваний (нозологических форм) различной этиологии, структурную основу ко - торых составляет гранулематозное воспаление. Эти заболевания объединяет ряд признаков: наличие гранулематозного воспаления; нарушение иммунологического гомеостаза; полиморфизм тканевых реакций; склонность к хроническому течению с частыми рецидивами; частое поражение сосудов в форме васкулита.
Классификация. Основана на этиологии заболевания. Выделяют: гранулематозные заболевания установленной этиологии:
Гранулематозные болезни инфекционной этиологии (бешенство, вирусный энцефалит, болезнь кошачьих царапин, сыпной тиф, парати- фы, брюшной тиф, иерсиниоз, бруцеллез, туляремия, сап, ревматизм, риносклерома, туберкулез, сифилис, лепра, малярия, токсоплазмоз, лейшманиоз, актиномикоз, кандидамикоз, шистосомоз, трихинеллез, альвеококкоз);
Гранулематозные болезни неинфекционной этиологии (силикоз, талькоз, алюминоз, бериллиоз). Перечисленные заболевания относятся к группе пневмокониозов, болезней, вызываемых воздействием промышленной пыли, и будут рассматриваться в гл. «Профессиональные болезни»;
Гранулематозные болезни неустановленной этиологии (саркоидоз, болезнь Крона, ревматоидный артрит, гранулематоз Вегенера, паннику- лит Вебера - Крисчена, ксантогранулематозный пиелонефрит, гигантоклеточный гранулематозный тиреоидит де Кервена).
Саркоидоз (болезнь Бенье - Бека - Шауманна) - хроническое системное гранулематозное заболевание с поражением многих органов, однако, чаще других поражаются легкие с прикорневыми и медиастинальными лимфатическими узлами (90%).
Морфологическим субстратом саркоидоза является эпителиоидно- клеточная гранулема, по строению весьма похожая на туберкулезную, однако, казеозный некроз в ней отсутствует (рис. 48 на цв. вкл.). Исходом такой гранулемы обычно является гиалиноз. Иногда гранулемы имеют еще два характерных гистологических признака: пластинчатые отложения из извести и белков - тельца Шауманна; звездчатые включения - стероидные тельца. Эти образования обнаруживаются в цитоплазме гигантских клеток.
Болезнь Крона (гранулематозно-язвенный илеоколит) - хроническая гранулематозная болезнь, этиология и патогенез которой не установлены.
Основным морфологическим субстратом болезни является гранулема, возникающая в слизистой оболочке и более глубоких слоях стенки любого отдела желудочно-кишечного тракта, но чаще в илеоцекальной области. Гранулема при болезни Крона построена по общему принципу: ее основными клетками являются маркеры иммунного ответа - эпители- оидные клетки, расположенные вокруг находящегося в центре очага некроза. Далее кнаружи расположены макрофаги, лимфоциты, гранулоци- ты и плазматические клетки. Ближе к центру располагаются клетки Пирогова - Лангханса. Наиболее часто такие изменения находят в терминальном отделе подвздошной кишки. Поражается вся толща кишечной стенки, которая становится отечной и утолщенной. Слизистая оболочка выглядит бугристой, напоминая булыжную мостовую, что связано с чередованием узких и глубоких язв, расположенных параллельными рядами по длиннику кишки с участками нормальной слизистой оболочки.
Болезнь Хортона (гигантоклеточный височный артериит) - заболевание артерий эластического и мышечного типа (преимущественно височной и затылочной артерий) с поражением средней оболочки сосудов. Чаще болеют лица пожилого возраста. Существует мнение об инфекционно-аллергической природе болезни, а также отмечается генетическая предрасположенность к этому артерииту у людей с экспрессией антигена БЯ4.
Гистологически в пораженных сосудах выявляются некроз мышечных волокон и эластических мембран. Вокруг некротических очагов развивается продуктивная реакция с образованием гранулем из плазматических, эпителиоидных и гигантских клеток типа Пирогова - Ланг- ханса или клеток инородных тел.
В интиме сосудов происходит разрастание рыхлой соединительной ткани, что приводит к сужению просвета сосуда и тромбообразованию.
Гранулематоз Вегенера - системный некротизирующий васкулит с гранулематозом преимущественно артерий среднего и мелкого калибра, а также сосудов микроциркуляторного русла дыхательных путей и почек. Болеют лица обоего пола, в клинической картине выделяют симптомы пневмонита, хронического синусита, изъязвления слизистой оболочки носоглотки, поражения почек.
Сосудистые изменения при гранулематозе Вегенера состоят из трех фаз: альтеративной (некротической), экссудативной и продуктивной с выраженной гранулематозной реакцией. В исходе возникает склероз и гиалиноз сосудов с развитием хронических аневризм или стеноза вплоть до полной облитерации просвета. В артериях среднего калибра (мышечного типа) чаще обнаруживается эндартериит, а в артериях мелкого калибра - панартериит. С большим постоянством поражаются сосуды микроциркуляторного русла (деструктивные и деструктивнопродуктивные артериолиты, капилляриты). Поражение именно этих сосудов лежит в основе формирования гранулем, которые сливаются, образуя поля гранулематозной ткани, подвергающейся некрозу. Некротизирующий гранулематоз вначале обнаруживается в области верхних дыхательных путей, что сопровождается картиной назофарингита, седловидной деформацией носа, гайморита, фронтита, этмоидита, ангины, стоматита.
Патогномоничным является гнойное воспаление с образованием язв и кровотечениями. В ряде случаев эти симптомы служат единственным проявлением заболевания (локализованная форма гранулематоза Вегенера). При прогрессировании развивается генерализованная форма с формированием некротизирующего гранулематоза в трахее, бронхах, ткани легкого. Кроме дыхательного тракта гранулемы могут обнаруживаться в почках, коже, суставах, печени, селезенке, сердце и других органах.
Гранулемы, развивающиеся в сосудах и за их пределами, похожи на таковые при узелковом периартериите, однако в них при гранулематозе
Вегенера развивается некроз, иногда с полостью в центральной части. Гранулемы снаружи окружены фибробластами, среди которых встречаются гигантские клетки и лейкоциты.
В исходе гранулематозного поражения развиваются склероз и деформация органов.
Характерным признаком гранулематоза Вегенера является гломерулонефрит, который обычно представлен мезангиопролиферативной или мезангиокапиллярной формами с фибриноидным некрозом капиллярных петель и артериол клубочков и экстракапиллярными реакциями (образование характерных полулуний).
Гранулематозный панникулит Вебера - Крисчена (ГПВК) относится к редким узелковым панникулитам. Панникулит - это ограниченное продуктивное воспаление подкожной клетчатки. Основными признаками ГПВК являются рецидивирующее течение, лихорадка, локализация в подкожной клетчатке нижних конечностей, а также наиболее разнообразный состав очагов воспаления (гистиоциты с пенистой цитоплазмой, лимфоциты, нейтрофилы, гигантские многоядерные клетки).
Ксантогранулематозный пиелонефрит - редкая разновидность хронического продуктивного интерстициального нефрита, одним из характерных признаков которого является наличие в почечной ткани очагов ксантомных клеток. Ксантомные (пенистые) клетки характеризуются пенистой цитоплазмой, в которой при окраске на липиды суданом выявляются множественные мелкие капли липидов. Иногда встречаются гигантские многоядерные клетки ксантомного типа.
Очаги ксантоматоза чередуются с лимфоплазмоцитарными инфильтратами с примесью полиморфноядерных лейкоцитов. На основании морфологических данных различают две формы ксантогранулематоз- ного пиелонефрита: диффузная (встречается наиболее часто) и узловая (опухолевидная).
Заболевание чаще встречается у женщин в возрасте 30-50 лет, однако имеются его наблюдения и в детском возрасте.
Хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ) представляет собой синдром, характеризующийся рецидивирующими бактериальными и грибковыми инфекциями, обусловленными нарушением бактерицидной активности фагоцитов и патологическими сдвигами окислительного метаболизма во время фагоцитоза. Морфология нейтрофилов и моноцитов не изменяется, специфический гуморальный и клеточный иммунитет остается в норме.Этиология
Заболевают дети обоего пола, из них девочки составляет примерно 20 %. У большинства мальчиков наследование сцеплено с Х-хромосомой. Например, промежуточные нарушения функции нейтрофилов отмечаются у матерей больных и их родственниц, у которых в периферической крови обнаруживаются две разновидности нейтрофилов, выявляемых при окраске нитроголубым тетразолием. Женщины-носители редко страдают от тяжелых инфекций, однако у некоторых больных хронической гранулематозной болезнью отмечались кожные лимфоцитарные инфильтраты, аналогичные таковым при дискоидной красной волчанке. У большинства больных девочек генетическая передача болезни не установлена; предполагается, однако, что она наследуется по аутосомно-рецессивному типу. С другой стороны, результаты недавно проведенных исследований с помощью метода хемилюминесценции с целью измерения окислительного метаболизма во время фагоцитоза дают основание считать, что у женщин, как и у мужчин, передача заболевания сцеплена с Х-хромосомой. У больных хронической гранулематозной болезнью девочек выявлено существенное снижение хемилюминесценции нейтрофилов (менее 2 % от уровня в контрольной группе). У матерей этих больных и их родственниц во время фагоцитоза интенсивность хемилюминесценции находится на промежуточном уровне. У отцов и здоровых братьев больных эти показатели всегда находятся в пределах нормы. Для объяснения возможности сцепленной с Х-хромосомой передачи хронической гранулематозной болезни лицам женского пола можно воспользоваться гипотезой доктора Мэри Лион1. С помощью гистохимического метода восстановления нитроголубого тетразолия или ауторадиографического метода, основанного на выявлении йодирования бактерий во время фагоцитоза, у матерей больных хронической гранулематозной болезнью (как мальчиков, так и девочек) можно обнаружить две разные популяции нейтрофилов. Нарушение инактивации нормальной Х-хромосомы может сопровождаться появлением многочисленной популяции дефектных фагоцитов и клиническими проявлениями заболевания у женщин. У некоторых больных на эритроцитах отсутствуют антигены системы Келл (фенотип Мак-Лауда), в подобных ситуациях чрезвычайно трудно подобрать совместимую кровь для переливания; у мальчиков антиген Kell отсутствует и на лейкоцитах, что может свидетельствовать о тесной связи антигенов системы Келл с мембранными факторами, активирующими окислительный метаболизм фагоцитирующих клеток. У больных мужского пола отсутствует также цитохром в нейтрофильных лейкоцитах, который необходим для электронного транспорта и восстановления кислорода до супероксида. У больных женского пола цитохром b определяется, что подтверждает самостоятельный характер аномалий окислительного метаболизма у больных с фенотипически сходной хронической гранулематозной болезнью, т. е. ее гетерогенность.Патогенез
Процесс прикрепления бактерий и фагоцитоз при хронической гранулематозной болезни протекают нормально, однако захваченные в процессе фагоцитоза микроорганизмы не подвергаются дальнейшему уничтожению. Размножение бактерий подавляется, однако они сохраняют способность выживать внутри клетки, что и поддерживает персистирование инфекционного процесса. Фагоцитоз не обусловливает повышения потребления кислорода, активности гексозомонофосфатного пути, хемилюминесценции или образования реактивных радикалов кислорода в нейтрофилах и моноцитах. В тех случаях, когда радикалы поступают из поглощенных микроорганизмов, продуцирующих перекись водорода (стрептококки и пневмококки), или в результате действия оксидаз, связанных с ними, нейтрофилы сохраняют обычную способность к уничтожению бактерий. Таким образом, к основным нарушениям, лежащим в основе хронической гранулематозной болезни, относятся изменения процесса окислительного метаболизма и выработки окислительных реактивных радикалов во время фагоцитоза. В норме стимуляция активности никотинамидаденин-динуклеотида (НАД) и никотинамидаденин-динуклеотид-фосфата (НАДФ) происходит в тот момент, когда за счет прикрепления частицы изменяется состояние плазматической мембраны фагоцита, что в свою очередь приводит к появлению электронов, необходимых для восстановления кислорода с переводом его в электронно-возбужденное состояние, например в закисное или в форму перекиси водорода. У больных НАД и НАДФ присутствуют в фагоцитирующих клетках, однако в процессе фагоцитоза активность этих коферментов не увеличивается. В таких клетках отсутствует или находится в угнетенном состоянии триггерный механизм повышения активности НАД и НАДФ.Клиника
В первые месяцы жизни дети часто страдают тяжело протекающими инфекциями. Инфицированию подвержены части тела, постоянно контактирующие с бактериями. В областях вокруг носа и рта часто образуются экзематозные очаги, которым сопутствует гнойный аденит, требующий хирургического дренирования.Почти постоянным признаком служит гепатоспленомегалия; очень часто в печени развиваются стафилококковые абсцессы. Нередко присоединяется остеомиелит, как правило, мелких, а также длинных трубчатых костей.
В очагах поражения костей, а также в абсцессах мягких тканей часто обнаруживают грамотрицательные микроорганизмы, такие как Serratia marcescens; поэтому с целью выбора соответствующего антибиотика необходимо проверять чувствительность к нему возбудителей, выделенных на питательных средах. Инфекции провоцирует целый ряд грамположительных и грамотрицательных бактерий.
Из грамположительных преобладают золотистый стафилококк, грамотрицательные часто представлены видами Serratla marcescens и клебсиеллой. Не содержащие каталазу микроорганизмы, например пневмококк Н.
Influenzae и стрептококк, редко вызывают тяжелые инфекции у больных хронической гранулематозной болезнью вследствие того, что они вырабатывают перекись водорода, благодаря чему поддаются уничтожению даже неполноценными фагоцитами. При хронической гранулематозной болезни часто развивается пневмонит.
Несмотря на проведение соответствующей антибактериальной терапии, в легких на протяжении ряда недель сохраняются инфильтраты, а остаточные изменения выявляются на рентгенограммах грудной клетки в течение многих месяцев. К типичным возбудителям пневмонита относятся золотистый стафилококк и грамотрицательные бактерии, однако в последние годы возбудителями чрезвычайно тяжелых пневмонитов стали аспергиллы.
Гранулематозные очаги и обструктивные осложнения могут распространиться на любой орган. Часто происходит обструкция антрального отдела желудка.
Об этой патологии следует думать во всех случаях, если больной жалуется на стойкую рвоту. В ткани, полученной при биопсии вблизи абсцессов или воспалительных очагов, обычно содержатся скопления макрофагов, в цитоплазме которых определяются жировые вакуоли.
Лечение
Для профилактики и борьбы с инфекционными заболеваниями, больным хронической гранулематозной болезнью необходима постоянная антибактериальная терапия. При тяжелых осложнениях назначают внутривенное введение противогрибковых препаратов и антибиотиков. Трансплантация костного мозга – радикальный, но редко применяемый способ лечения заболевания, из-за большой вероятности инфекционных заболеваний.Генная терапия – введение в стволовые клетки костного мозга нормального гена gp91phox. Есть данные об успешных последствиях этой операции и полном излечении от хронической гранулематозной болезни.
Но, к сожалению, статистика говорит о том, что такие случаи довольно редки. Кроме того есть сообщения об различных осложнениях вследствие применения генной терапии.
Технологии и знания в области генома человека постоянно совершенствуются и есть надежда, что в будущем генная терапия в лечении хронической гранулематозной болезни будет более успешной.
Внимание! Описаное лечение не гарантирует положительного результата. Для более надежной информации ОБЯЗАТЕЛЬНО проконсультируйтесь у специалиста .
Хроническая гранулематозная болезнь - наследственное заболевание, обусловленное дефектом в системе образования супероксид аниона в нейтрофилах в ответ на стимуляцию их микроорганизмами. В основе этого заболевания лежат генетически запрограммированные изменения структуры или дефицит фермента НАДФН-оксидазы, катализирующего восстановление кислорода до его активной формы - супероксида. Супероксид - основной компонент респираторного взрыва, приводящего к разрушению микроорганизмов. Вследствие генетического дефекта блокируется внутриклеточная гибель бактерий и грибов, способных вырабатывать собственную каталазу (каталазоположительных - Staphylococcus aureus, Burkholderia cepacia, Aspergillus spp.). В зависимости от выраженности дефекта различают 4 основных вида хронической гранулематозной болезни: полное отсутствие образования (Х-сцепленная форма - 75% случаев), частичный дефицит, дефект структуры, ведущий к нарушению функции или регуляции образования НАДФН-оксидазы. Известны локализация и характер генных перестроек, лежащих в основе болезни, и клинические особенности вариантов.
Заболеваемость хронической гранулематозной болезнью - от 1:1 000 000 до 1:250 000 населения (1 на 200 000-250 000 живых новорождённых). Болеют в основном мальчики, значительно реже девочки.
История хронической гранулематозной болезни
Спустя два года после описания Bruton в 1952 г. аaммaглo6yлинeмии. Janeway с группой коллег (1954) описал 5 детей с тяжелыми повторными жизнеугрожающими инфекциями, вызванными стафилококком, протеем или синегнойной палочкой. При этом отмечалось повышение уровня сывороточных иммуноглобулинов. В 1957 г. в двух независимых сообщениях (Landing and Shirkey и Good и коллеги), а затем и Berendes и Bridges в 1957 г. было описано несколько мальчиков с гнойными лимфаденитами, гепатоспленомегалией, тяжелыми легочными заболеваниями, гнойными поражениями кожи, гипергаммаглобулинемией. Специфический антительный ответ при этом был нормальным, а повышение концентрации гамма-глобулинов соответствовало тяжести инфекционного процесса. Ранняя смертность всех детей, несмотря на интенсивное лечение, дало основание Bridges et at. в 1959 г. назвать этот синдром «фатальным гранулематозом детского возраста». В 1967 г. Jonston и McMurry описали 5 мальчиков и резюмировали 23 ранее описанных пациента с клиническим синдромом гепатоспленомегалии, повторных гнойных инфекций и гипергаммаглобулинемии. Все пациенты были мальчики, 16 из них имели брата или братьев со сходной клинической симптоматикой, что свидетельствовало об Х-сцепленном наследовании заболевания. Jonston и McMurry предложили назвать этот синдром «хроническим фатальным гранулематозом». В этом же году Quie et al. описали нарушения внутриклеточного бактериального киллинга в нейтрофилзх, и с тех пор применяется термин «Хроническая гранулематозная болезнь». Интересно, что по-французски этот заболевание называется «granulomatose septique chronique», что означает «хронический септический гранулематоз».
Патогенез хронической гранулематозной болезни
Хроническая гранулематозная болезнь развивается в результате дефекта фермента НАДФ-оксидазы, катализирующего «респираторный взрыв», который в норме сопутствует фагоцитозу во всех клетках миелоидного ряда. «Респираторный взрыв» приводит к образованию свободных радикалов кислорода, играющих критическую роль во внутриклеточном киллинге патогенных бактерий и грибов. В связи с нарушением переваривания микроорганизмов при сохраненном их фагоцитозе происходит гематогенная диссеминация инфекции нейтрофилами. В результате больные с хронической гранулематозной болезнью страдают тяжелыми рецидивирующими инфекциями, вызванными внутриклеточными патогенами. Кроме того, на этом фоне у больных хронической гранулематозной болезнью развивается диффузный гранулематоз внутренних органов (пищевода, желудка, билиарной системы, мочеточника, мочевого пузыри), который достаточно часто является причиной обструктивных или болевых симптомов.
Фермент NADPH-оксидаза состоит из 4 субъединиц: gp91-phox и р22-рhох, составляющих цитохром b558, и 2-х цитозольных компонентов - p47-phox и p67-phox. Причиной хронической гранулематозной болезни может быть, дефект любого из этих компонентой. Мутация в гене gp91-phox, который локализуется на коротком плече Х-хромосомы (Хр21.1), приводит к развитию Х-сцепленного варианта заболевания и обнаруживается у 65% всех больных с хронической гранулематозной болезнью. Остальные 35% случаев хронической гранулематозной болезни наследуются аутосомно-рецессивно (АР). Ген, кодирующий субъединицу p47-phox, локализуется в хромосоме 7 till.23 (25% АР ХГБ), p67-phox - локализуется в хромосоме lq25 (5% АР ХГБ) и р22-рhох - локализуется в хромосоме 16q24 (5% АР ХГБ).
Симптомы хронической гранулематозной болезни
Клинические проявления хронической болезни почек - как правило, в течение первых 2 лет жизни у детей развиваются тяжёлые повторные бактериальные или грибковые инфекции. Частота и тяжесть варьируют в зависимости от варианта хронической гранулематозной болезни. Девочки заболевают в старшем возрасте, течение болезни среднетяжёлое и лёгкое. Главный клинический признак - образование гранулём. Поражаются преимущественно лёгкие, кожа, слизистые, лимфатические узлы. Характерны печёночные и подпечёночные абсцессы, остеомиелит, перианальные абсцессы и свищи. Могут быть менингит, стоматиты, сепсис. Пневмонии, вызванные В. cepatia, протекают остро, с высокой вероятностью смерти при неправильном лечении антибиотиками; грибковые инфекции, особенно аспергиллёз, также чрезвычайно опасны, имеют длительное хроническое течение с лимфаденитом, гепатоспленомегалией, колитом, поражением почек, мочевого пузыря, пищевода.
Диагностика хронической гранулематозной болезни
Главный диагностический критерий хронической гранулематозной болезни - тест NBT (NitroBlue Tetrazolium - тест с тетразолием нитросиним) или исследование хемолюминесценции нейтрофилов. Методики высокочувствительны, но требуют тщательности проведения исследования и интерпретации его результатов во избежание ошибок диагностики. При более редких вариантах болезни исследуют экстракты нейтрофилов на содержание цитохрома b 55 8 методом иммуноблотинга или с помощью спектрального анализа. Наиболее точны, но менее доступны молекулярно-биологические методы диагностики хронической гранулематозной болезни с определением структурных дефектов соответствующих генов.
Chronic Granulomatous Disease (CGD; Fatal Granulomatosis of Childhood; Chronic Granulomatous Disease of Childhood; Progressive Septic Granulomatosis)
Описание хронической гранулематозной болезни
Хроническая гранулематозная болезнь развивается, когда специфический гранулематозный ген от обоих родителей переходит к ребенку. Этот ген вызывает патологию в развитии клеток иммунной системы (в данном случае фагоцитов). Фагоциты убивают чужеродные бактерии, попадающие в организм. При наличии хронической гранулематозной болезни фагоциты не работают должным образом и организм не может бороться с некоторыми видами бактерий. Хроническая гранулематозная болезнь также повышает вероятность рецидива инфекций.
Опасные инфекции могут привести к преждевременной смерти. Частой причиной смерти при этом заболевании являются повторные инфекции легких. Профилактический уход и лечение может уменьшить риск инфицирования и временно контролировать инфекции.
ХГБ является редким заболеванием.
Причины хронической гранулематозной болезни
Заболевание обычно вызывается рецессивным геном. Это означает, что для появления заболевания должны присутствовать два дефектных гена. Ген хронической гранулематозной болезни передается по Х-хромосоме. Чтобы болезнь развилась, этот ген должны иметь оба родителя.
Факторы риска хронической гранулематозной болезни
Факторы, которые могут увеличить риск появления хронической гранулематозной болезни включают в себя:
- Наличие рецессивного гена у родителей;
- Пол: женский.
Симптомы хронической гранулематозной болезни
Как правило, симптомы начинают появляться в детстве. У некоторых больных они могут не проявляться до подросткового возраста.
Симптомы хронической гранулематозной болезни включают в себя:
- Увеличение лимфатических узлов в области шеи;
- Частые инфекции кожи, которые плохо поддаются лечению:
- Абсцессы;
- Фурункулы;
- Затяжная диарея;
- Боль в костях;
- Боль в суставах.
Диагностика хронической гранулематозной болезни
Врач спросит о симптомах и истории болезни, а также выполнит медицинский осмотр. Тесты могут включать следующее:
- Исследование жидкостей и тканей организма, для чего используются:
- Общий анализ крови;
- Проточная цитометрия с использованием дигидрородамина - анализ крови, в котором определяется наличие в фагоцитах химических веществ, которые могут уничтожить бактерии;
- Скорость оседания эритроцитов (СОЭ) - для определения наличия воспаления;
- Могут быть выполнены снимки структур внутри организма, для чего используются следующие методы:
- Сканирование печени.
Лечение хронической гранулематозной болезни
Методы лечения хронической гранулематозной болезни включают:
Прием лекарств при хронической гранулематозной болезни
Для лечения хронической гранулематозной болезни могут быть назначены:
- Антибиотики - используются для профилактики и лечения инфекций;
- Интерферон гамма - уменьшает вероятность развития инфекций, однако неэффективен при наличии активной инфекции.
Пересадка костного мозга
Одним из лучших вариантов лечения хронической гранулематозной болезни является пересадка костного мозга , что в большинстве случаев позволяет полностью излечиться от заболевания.
Хирургия
Хирургическое вмешательство может быть необходимо для удаления абсцессов .
Вакцины
Следует избегать некоторых живых вирусных вакцин. Вы должны поговорить с врачом, прежде чем проводить вакцинацию.
Профилактика хронической гранулематозной болезни
ХГБ является наследственным заболеванием. Не существует никаких превентивных мер, позволяющих уменьшить риск рождения с данным заболеванием. В некоторых случаях полезным может быть генетическое консультирование, позволяющее определить наличие дефектного гена. Ранняя диагностика хронической гранулематозной болезни является жизненно важной. Это позволит своевременно начать лечение, а также начать ранний поиск донора для пересадки костного мозга.