Первыми антибиотиками стали препараты пенициллинового ряда. Лекарства помогли спасти от инфекций миллионы людей. Препараты эффективны и в наше время – их постоянно модифицируют, совершенствуют. На основе пенициллинов разработаны многие популярные противомикробные средства.
Общие сведения о пенициллиновых антибиотиках
Первыми антимикробными препаратами, разработанными на основе продуктов жизнедеятельности микроорганизмов, являются пенициллины (Penicillium). Их родоначальником считается бензилпенициллин. Вещества принадлежат к широкому спектру β-лактамных антибиотиков. Общим признаком бета-лактамной группы является наличие в структуре четырехчленного бета-лактамного кольца.
Пенициллиновые антибиотики угнетают синтез особого полимера – пептидогликана. Он вырабатывается клеткой для построения мембраны, а пенициллины препятствуют образованию биополимера, что приводит к невозможности формирования клетки, вызывает лизис обнаженной цитоплазмы и гибель микроорганизма. На клеточную структуру человека или животных лекарство не оказывает губительного воздействия по причине того, что в их клетках пептидогликан отсутствует.
Пенициллины хорошо сочетаются с другими лекарственными препаратами. Их эффективность ослабевает при комплексном лечении совместно с бактериостатиками. Пенициллиновый ряд антибиотиков эффективно применяется в современной медицине. Это возможно благодаря следующим свойствам:
- Низкая токсичность. Среди всех антибактериальных препаратов пенициллины обладают наименьшим списком побочных эффектов, при условии правильного назначения и соблюдения инструкции. Лекарства разрешены к применению в терапии новорожденных и беременных женщин.
- Широкий спектр действия. Современные антибиотики пенициллинового ряда активны в отношении большинства грамположительных, некоторых грамотрицательных микроорганизмов. Вещества устойчивы к щелочной среде желудка и пенициллиназе.
- Биодоступность. Высокий уровень абсорбции обеспечивает способность бета-лактамов быстро распространяться по тканям, проникая даже в ликвор головного мозга.
Классификация пенициллиновых антибиотиков
Противомикробные средства на основе пенициллина классифицируются по многим признакам – принадлежности, совместимости, механизму воздействия. Неспособность природных пенициллиновых веществ противостоять пенициллиназе, определила потребность создания синтетических и полусинтетических препаратов. Исходя из этого, классификация данного типа антибиотиков по способу изготовления является информативной для понимания фармакологических свойств пенициллинов.
Биосинтетические
Бензилпенициллин продуцируется плесневыми грибами Penicillium chrysogenum и Penicillium notatum. По молекулярному строению действующее вещество относится к кислотам. Для медицины его химическим способом соединяют с калием либо натрием, получая в результате соли. Они являются основой порошков для инъекционных растворов, которые быстро всасываются в ткани. Лечебный эффект наступает уже через 10-15 минут после введения, но уже через 4 часа действие вещества заканчивается. Это вызывает потребность многократных инъекций.
Активное вещество быстро проникает в слизистые и легкие, в меньшей степени – в кости, миокард, синовиальную и цереброспинальную жидкости. Для пролонгации действия препаратов, бензилпенициллин соединяют с новокаином. Полученная соль в месте укола образует лекарственное депо, откуда вещество медленно и постоянно поступает в кровь. Это помогло сократить количество инъекций до 2 р/д с сохранением терапевтического эффекта. Данные препараты направлены на продолжительное лечение сифилиса, стрептококковой инфекции, ревматизма.
Биосинтетические пенициллины активны в отношении большинства патогенных микроорганизмов, кроме спирохет. Для лечения инфекций средней тяжести применяется производная бензилпенициллина – феноксиметилпенициллин. Вещество устойчиво к воздействию соляной кислоты сока желудка, поэтому производят его в форме таблеток и применяют перорально.
Полусинтетические антистафилококковые
Природный бензилпенициллин не активен в отношении штаммов стафилококка. По этой причине был синтезирован оксациллин, который угнетает действие бета-лактамаз возбудителя. Полусинтетические пенициллины включают в себя метициллин, диклоксациллин, клоксациллин. Эти препараты в современной медицине используются редко вследствие своей высокой токсичности.
Аминопенициллины
К данной группе антибиотиков относятся ампициллин, амоксициллин, талампициллин, бакампициллин, пивампициллин. Средства активны к большому спектру возбудителей и выпускаются в таблетках. Недостатком препаратов является неэффективность амоксициллина и ампициллина к штаммам стафилококка. Для лечения таких заболеваний вещества соединяют с оксациллином.
Аминопенициллины быстро всасываются и действуют долгое время. На сутки назначают 2-3 приема таблеток по решению врача. Из побочных эффектов наблюдается только аллергическая сыпь, которая быстро проходит после отмены средства. Препараты применяются для лечения следующих состояний:
- инфекции верхних дыхательных и мочевыводящих путей;
- синусит;
- энтероколит;
- отит;
- возбудитель язвы желудка (Хеликобактер Пилори).
Антисинегнойные
Антибиотики пенициллиновой группы имеют схожее с аминопенициллинами действие. Исключение составляют псевдомонады. Вещества эффективны при лечении заболеваний, вызванных синегнойной палочкой. К препаратам данной группы относятся:
Ингибиторозащищенные комбинированные
Препараты данной группы искусственно синтезированы для повышения резистентности действующего вещества к большинству микроорганизмов. Лекарства получены путем соединения с клавулановой кислотой, тазобактамом, сульбактамом, которые обеспечивают невосприимчивость к бета-лактамазам. Защищенные пенициллины обладают собственным антибактериальным эффектом, усиливая действие основного вещества. Лекарства успешно применяют в терапии тяжелых внутрибольничных инфекций.
Пенициллин в таблетках
Применение пенициллинов в таблетках удобно и выгодно для пациентов. Не нужно тратиться на шприцы для инъекций, лечение проводится на дому самостоятельно. Пенициллиновые антибиотики:
| Название | Действующее вещество | Показания | Противопоказания | Цена, руб |
| Азитромицин | Дигидрат азитромицина | Острый бронхит, импетиго, хламидийный уретрит, боррелиоз, эритема | Заболевания почек, непереносимость компонентов, миастения | |
| Оксациллин | оксациллин | Инфекции суставов, костей, кожи, синусит, бактериальный менингит и эндокардит | Повышенная чувствительность к пенициллинам | |
| Амоксициллин Сандоз | амоксициллин | Тонзиллит, бактериальный фарингит и энтерит, внебольничная пневмония, цистит, эндокардит | Чувствительность к пенициллину, перекрестная аллергия с другими бета-лактамными средствами | |
| Феноксиметилпенициллин | феноксиметилпенициллин | Ангина, бронхит, пневмония, сифилис, гонорея, столбняк, сибирская язва | Фарингит, афтозный стоматит, чувствительность к пенициллинам | |
| Ампициллин | ампициллина тригидрат | Инфекции ЖКТ, бронхолегочные и мочевыводящих путей, менингит, сепсис, рожа | Лимфолейкоз, инфекционный мононуклеоз, нарушение функций печени | |
| Амоксициллин | амоксициллин | Уретрит, пиелонефрит, пневмония, бронхит, листериоз, гонорея, лептоспироз, Хеликобактер | Аллергический диатез, сенная лихорадка, инфекционный мононуклеоз, астма, лимфолейкоз, болезни печени, крови и ЦНС | |
| азитромицин | Инфекции мягких тканей, кожи, дыхательных путей, болезнь Лайма, цервицит, уретрит | Чувствительность к азитромицину, заболевания печени, сочетание с дигидроэрготамином и эрготамином | ||
| Амоксиклав | амоксициллин, клавуланат | Острый отит, синусит, бронхит, заглоточный абсцесс, пневмония, инфекции кожи, гинекологические, желчных путей, соединительной и костной ткани | Болезни печени, лимфолейкоз, инфекционный мононуклеоз, повышенная чувствительность к пенициллинам |
В уколах
Для инъекций используется пенициллина G натриевая соль 500 тыс. или 1 млн. ЕД. Порошок отпускается в стеклянных флаконах, закупоренных резиновой крышкой. Перед применением средство разводится водой. Примеры препаратов:
| Наименование | Действующее вещество | Показания | Противопоказания | Цена, руб |
| Ампициллин | ампициллина натриевая соль | Цистит, пиелонефрит, бактериальный синусит, интраабдоминальные и женские половые инфекции | Нарушения работы печени и почек, колит, лейкемия, ВИЧ | |
| Бициллин-1 | бензатина бензилпенициллин | Сифилис, скарлатина, бактериальная инфекция кожи | Непереносимость компонентов, склонность к аллергии | |
| Бензинпенециллин | бензинпенециллин | Сепсис, пиемия, остеомиелит, менингит, дифтерия, актиномикоз, скарлатина, бленнорея | Повышенная чувствительность к пенициллинам и цефалоспоринам | |
| Оспамокс | амоксициллин | Пневмония, отит, бронхит, простатит, эндометрит, гонорея, рожа, брюшной тиф, листериоз | Эпилепсия, острый лимфолейкоз, астма, диатез аллергический, сенная лихорадка | |
| Бензилпенициллина новокаиновая соль | бензилпенициллин | Крупозная и очаговая пневмония, сифилис, дифтерия, менингит, септицемия, бленнорея | Гиперчувствительность к пенициллинам, эпилепсия – для эндолюмбальных инъекций |
Видео
Открытие английским ученым А.Флемингом в 1928 году пенициллина вызвало настоящую революцию в медицине, связанную с лечением многочисленных инфекционных заболеваний. А.Флеминг обнаружил, что действующее вещество нитчатого гриба зеленой плесени (Penicillium notatum) обладает антибактериальной активностью и способностью на клеточном уровне вызывать гибель стафилококков. Уже в сороковых годах прошлого столетия медики начали применять лечение пенициллином, особенно он помог во время Второй Мировой войны при локализации инфекционных процессов после ранений грудной клетки, мягких тканей, а также при предотвращении гангрены.
Пенициллин – это антибиотик, в который входят природные соединения, образованные различными видами плесневелого гриба Penicillium, а также некоторые полусинтетические вещества. Характерной особенностью пенициллина является его мощное бактерицидное воздействие на вредоносные для организма человека микробы, причем молодые микроорганизмы, находящиеся в стадии роста, более чувствительны к этому антибиотику, чем старые. Из пенициллиновых препаратов обладает наибольшей активностью бензилпенициллин, неограниченное количество которого стало доступно для клинического использования с пятидесятых годов прошлого века. Он относится к природным антибиотикам, содержит натриевую и калиевую соль. В настоящее время при лечении пенициллином также применяют препараты, имеющие полусинтетические соединения, получаемые в результате химической модификации различных природных компонентов: аминопенициллины, карбоксипенициллины, уреидопенициллины и другие.
Применение препаратов, содержащих пенициллин, имеет исключительно обширный спектр и связано, в первую очередь, с подавлением инфекций, вызванных чувствительными к ним возбудителями. С наибольшим успехом пенициллин используют для лечения стрептококкового сепсиса, остеомиелитов, газовых гангрен, гнойного менингита, рожистого воспаления, сибирской язвы, дифтерии, при абсцессах мозга, фурункулезе, тяжелых формах гонореи и сифилиса. Важное значение имеет применение пенициллиновых препаратов после различных ранений для восстановления костно-мышечных тканей, а также для профилактики гнойных осложнений в послеоперационный период. Лечение пенициллином чрезвычайно эффективно при крупозной и очаговой пневмонии, холецистите, ревматизме, затяжном септическом эндокардите. В офтальмологии пенициллиновые препараты играют значительную роль при лечении различных глазных воспалений. Пенициллин используется даже для лечения заболеваний у новорожденных, детей грудного и раннего возраста, страдающих пупочными сепсисами, отитами, скарлатиной, гнойными плевритами.
При лечении вышеуказанных болезней пенициллиновые препараты обладают высокой химиотерапевтической активностью, но довольно малоэффективны в отношении вирусов, например гриппа, а также туберкулезных палочек, кишечных бактерий тифозно-дизентерийной группы, холеры, чумы. Применять пенициллин необходимо обязательно по назначению врача и только под его наблюдением. Недостаточные дозы этого антибиотика или раннее прекращение лечения могут привести к развитию устойчивых микробных штаммов, избавиться от которых придется с помощью дополнительных лекарственных средств. Лечение пенициллином проводят разнообразными способами, его можно вводить внутримышечно, внутривенно, подкожно, путем ингаляций, полосканий, промываний. Наиболее эффективным считается внутримышечное введение препаратов, когда пенициллин активно всасывается в кровь и быстро переходит в мышечную структуру, полости суставов, легкие, раневые ткани.
При лечении пенициллиновыми препаратами осложнения бывают относительно редко, этот антибиотик малотоксичен. Из организма он выводится в основном в результате деятельности почек, некоторая часть разрушается в печени. Но необходимо помнить, что у некоторых людей выражена повышенная чувствительность к антибиотикам, связанная с аллергическими реакциями. Рекомендуется предварительно сделать пробу на восприятие пенициллина организмом, иначе аллергия может проявиться не сразу, а в середине лечения. Аллергические реакции проявляются головной болью, повышением температуры, бывают даже случаи анафилактического шока со смертельным исходом. Кроме того, пенициллин противопоказан людям, страдающим бронхиальной астмой, сенной лихорадкой, крапивницей. Употреблять алкоголь при введении пенициллина категорически запрещено.
Нужно отдать должное этому антибиотику, ведь пенициллин – настоящее открытие XX века, которое помогло восстановить здоровье многих людей.
Пенициллин - это противомикробный антибиотик для профилактики и борьбы с инфекционными заболеваниями в человеческом организме. Он относится к группе препаратов, цель которых нейтрализовать развитие болезнетворных бактерий в теле человека.
Состав и свойства пенициллина в таблетках
Этот препарат был открыт случайно английским учёным Александром Флемингом в 1928 г. на основе спор плесневого гриба Penicillium notatum . В России первые образцы пенициллина были получены в 1932 г. врачами-биологами Ермольевой и Балезиной.
Положительный эффект достигается за счёт того, что аминопенициллановая кислота разрушает стенки клеток болезнетворных бактерий, вследствие чего это препятствует их размножению и они погибают.
Препараты семейства пенициллиновых применяют при различного рода заболеваниях, которые возникают из-за ослабления иммунной системы и попадания в организм таких инфекционных бактерий, как стафилококки, стрептококки, пневмококки и др.
Чаще всего используются препараты двух видов из семейства пенициллиновых: пенициллин G (бензилпенициллин) и пенициллин V (феноксиметилпенициллин). К группе бензилпенициллина относятся Бензилпенициллин и его аналоги (Ретарпен, Бензилпенициллин-КМП и Бензилпенициллин соль натрия), а к группе феноксиметилпенициллина принадлежат Феноксиметилпенициллин и его аналоги (Пенициллин V, Пенициллин B, Оспен и другие). Теперь рассмотрим некоторые из этих препаратов подробнее.
Основные препараты пенициллина и их применение
Феноксиметилпенициллин (Phenoxymethylpenicillin)
Форма выпуска
Упаковка - 10 таблеток, в 1 таблетке содержится 100 мг феноксиметилпенициллина.
Показания к применению
Используется для лечения пневмонии, бронхита, тонзиллита, стоматита, абсцесса, фурункулёза, скарлатины, сибирской язвы, дифтерии, воспалений лимфоузлов, сифилиса, гонореи и других заболеваний.
Он быстро абсорбируется желудком и достигает плазмы крови через 40–50 минут. Из организма в основном выводится с мочой.
Способ использования
Взрослым, а также подросткам старше 14 лет необходимо принимать по 0,5–1 г 2–3 раза в течение дня за 40–60 минут до еды. Одногодовалым детям 10–15 мг/кг один раз в день, а детям от 1 года до 6 лет 15–20 мг/кг.
Побочное действие
При длительном использовании в течение двух недель возможны аллергические побочные явления: конъюнктивит, крапивница, боли в суставах. Со стороны пищеварительного тракта: изжога, диарея, рвота, тошнота.
Противопоказания к применению
Феноксиметилпенициллин следует осторожно принимать пациентам с аллергическими болезнями (бронхиальная астма, лихорадка, диатез), а также страдающими рвотой и диареей.
Цена от 17 р. за 10 шт
V-Пенициллин (инструкция по применению)
Форма выпуска
Упаковка содержит 10 таблеток, в 1 таблетке по 250 или 500 мг феноксиметилпенициллина.
Показания к применению
Применяется для лечения фарингита, воспаления лёгких, инфекционных болезней кожи, лихорадки, рожистого воспаления кожи, вызванных стафилококками, стрептококками и пневмококками. Он оказывает действие на некоторые кишечные палочки, формы протея и сальмонеллы.
Способ применения
Взрослым, а также подросткам старше 14 лет необходимо принимать по 500 мг два раза в день за 40-60 мин до еды. Препарат принимается на протяжении 1–2 недель.
Согласно последним клиническим исследованиям рекомендуется в первые два дня увеличивать дозу и частоту приёма препарата, т. е. принимать по 500 мг три раза в течение суток, а затем в течение недели продолжать принимать по 500 мг 1–2 раза в продолжении суток.
Побочное действие
При длительном применении и приёме больших доз препарата может появиться головная боль, изжога, тошнота, рвота и расстройства желудочно-кишечного характера.
Противопоказание к применению
Во избежание обострения некоторых болезней пациенты, которые страдают аллергией, почечной недостаточностью и имеют болезни желудочно-кишечной системы, должны с осторожностью принимать этот препарат, регулируя дозировку и срок его употребления.
Цена около 45 р. за 20 шт.
Оспен (инструкция по применению)
Форма выпуска
Этот препарат выпускается в таблетках, гранулах и в виде сиропа. Таблеток в упаковке - 20 шт. В одной таблетке содержится 250 мг феноксиметилпенициллина.
Показания к применению
Применяется при инфекционных заболеваниях органов дыхания (бронхит, пневмония), уха, горла, носа (ангина, фарингит, скарлатина, отит), при инфицированных ранах и ожогах (фурункулёз, абсцессы, флегмоны).
Способ применения
При инфекциях лёгкой и средней тяжести взрослые и подростки от 14 лет принимают 500 мг 2–3 раза в течение суток около 7–10 дней. Препарат принимается независимо от приёма пищи. Детям в возрасте 1–6 лет - 250 мг 2 раза в течение дня, детям в возрасте 6–12 лет - 500 мг два раза в день.
Побочное действие
Длительное использование препарата может вызвать расстройство пищеварительной системы и стать причиной изжоги, тошноты, рвоты и диареи, а также вызвать симптомы аллергии в виде дерматита, крапивницы или отёка, поэтому после появления побочных действий нужно обязательно проконсультироваться с лечащим врачом насчёт дальнейшего применения препарата.
Противопоказания к применению
Противопоказанием к применению препарата может служить наличие у пациентов бронхиальной астмы, аллергического диатеза, тяжёлые формы желудочно-кишечных болезней, которые сопровождаются изжогой, диареей, тошнотой и рвотой.
К бензилпенициллиновой группе относятся препараты, которые получаются путём биосинтеза из-за чего быстро разрушаются в кислотной среде желудка, поэтому они выпускаются в порошкообразном виде и вводятся в организм инъекционно.
Бензилпенициллин (соль натрия)
Форма выпуска
Производится в качестве порошка во флаконах. 1 флакон содержит 1 млн. ЕД или 10 мл и 500 тыс. ЕД или 5 мл.
Показания к применению
Применяется при пневмонии, плеврите, эндокардите, сепсисе, менингите, инфекции жёлчных и мочевыводящих путей, ангине, инфекциях кожи, дифтерии, сибирской язве, скарлатине, гинекологических и ЛОР заболеваниях, сифилисе, гонорее.
Способ применения
Препарат в виде раствора вводят внутримышечно и внутривенно. При средней тяжести заболевания 4–6 млн. ЕД в сутки за 4 введения. При тяжёлой степени болезни 10–20 млн. ЕД в день.
Побочные действия
- Побочные реакции могут проявляться в виде крапивницы, сыпи на слизистых оболочках и коже, нефрите, отёке, аритмии сердца.
- Противопоказания к применению
- Сверхчувствительность к препаратам пенициллиновой группы, а также пациентам, страдающим эпилепсией.
- Цена флакона в 10 мл 60 р.
Ретарпен (инструкция по применению)
Форма выпуска
Производится в качестве порошка для инъекций во флаконах по 6, 12 и 24 мл.
Показания к применению
Применяется при лечении скарлатины, кожных заболеваний, остром тонзиллите и сифилисе.
Способ применения
Для поддержания положительного терапевтического эффекта сначала назначают быстровсасывающиеся препараты пенициллиновой группы и затем продолжают лечение, вводя пациентам препарат по неделям. Для детей: 1 инъекция в 12 мл с промежутком в 1 неделю. Для взрослых: 1 инъекция в 24 мл с промежутком в 1 неделю.
Побочное действие
Возможность появления аллергической реакции.
Противопоказания к применению
Сверхчувствительность к пенициллиновым антибиотикам.
Цена за флакон 24 мл 756 р.
Одним из заменителей пенициллина является Рифогал, который выпускается в ампулах и используется для уколов и инъекций. Это антибиотик, который получается из грибка Стрептомицес медитерранеа. Он применяется у больных с гиперчувствительностью к пенициллину и не взаимодействует с другими антибиотиками. Из организма выводится с жёлчью и частично с мочой.
Рифогал (инструкция по применению)
Форма выпуска
Препарат производится в ампулах. Одна ампула для в/м введения содержит 125 или 250 мг рифамицина (соли натрия), а 1 ампула для в/в введения 500 мг.
Показания к применению
Препарат применяется для лечения туберкулёза, гонореи, сифилиса, инфекций жёлчных путей, т. е. при болезнях, вызванных стафилококками, стрептококками и пневмококками.
Способ применения
Рифогал можно вводить внутривенно, внутримышечно и в очаг поражения, т. е. местно. Взрослым и детям старше 6 лет вводят по 500 мг внутримышечно два раза в течение дня. Детям до 6 лет 125 мг через 12 часов.
Побочное действие
Препарат переносится больными хорошо, но при длительном использовании могут появиться аллергические реакции, у больных с нарушениями печени признаки желтухи, а также диарея, изжога, тошнота, рвота.
Противопоказания к применению
Сверхчувствительность к препаратам группы рифамицинов, лактация, нарушения функций почек, первый период беременности.
Приготовление раствора для инъекций
И в заключение хотелось бы сказать о том, как разводить порошок для инъекций
. Для этого используют раствор новокаина, воду для инъекций или физраствор NaCl (натрия хлорид). Для внутримышечных инъекций подойдёт любой из растворов, но нужно проследить, чтобы он не был слишком горячим.
Раствор новокаина используется для разведения порошка, если нужно уменьшить болевые ощущения и жжение в месте укола бензилпенициллина в тело.
При внутримышечном введении препарат можно разводить водой для инъекций и брать 1,5 мл воды на 250 мг порошка во флаконе, а на 500 мг 3 мл воды.
Аналоги пенициллина открыли новые возможности для врачей в лечении инфекционных заболеваний. Они более устойчивы к ферментам бактерий и агрессивной среде желудка, имеют меньше побочных эффектов.
О пенициллинах
Пенициллины - это самые старые из известных антибиотиков. Они насчитывают множество видов, но некоторые из них потеряли свою актуальность из-за резистентности. Бактерии смогли приспособиться и стали нечувствительны к действию этих лекарств. Это заставляет ученых создавать новые виды плесени, аналоги пенициллина, обладающие новыми свойствами.
Пенициллины имеют низкую токсичность для организма, достаточно широкое применение и хороший показатель бактерицидного действия, но них встречаются значительно чаще, чем врачам хотелось бы. Это объясняется органической природой антибиотиков. Еще к отрицательным качествам можно отнести также сложности в комбинировании их с другими лекарствами, особенно со сходными по классу.
История
Первое упоминание пенициллинов в литературе состоялось в 1963 году, в книге об индейских знахарях. Они использовали смеси грибков в лечебных целях. Первый раз в просвещенном мире их удалось получить Александру Флемингу, но произошло это не целенаправленно, а случайно, как и все великие открытия.
Перед Второй мировой войной английские микробиологи работали над вопросом промышленного производства лекарства в необходимых объемах. Эту же задачу параллельно решали и в США. С этого момента пенициллин стал самым распространенным лекарством. Но со временем были выделены и синтезированы другие которые постепенно вытеснили его с пьедестала почета. К тому же у микроорганизмов начала появляться устойчивость к этому препарату, что усложняло лечение тяжелых инфекций.
Принцип антибактериального действия
В состав клеточной стенки бактерий входит вещество, называемое пептидогликан. Пенициллиновая группа антибиотиков влияет на процесс синтеза данного белка, подавляя образование необходимых ферментов. Микроорганизм гибнет из-за невозможности обновить клеточную стенку.
Однако некоторые бактерии научились противостоять такому грубому вторжению. Они вырабатывают бета-лактамазу, которая разрушает ферменты, влияющие на пептидогликаны. Для того чтобы справиться с этим препятствием, ученым пришлось создавать аналоги пенициллина, способные разрушать и бета-лактамазу тоже.
Опасность для человека
В самом начале эры антибиотиков ученые задумались о том, насколько токсичны они станут для организма человека, ведь практически вся живая метрия состоит из белков. Но проведя достаточное количество исследований, выяснили, что пептидогликана в наших организмах практически нет, а значит, нанести сколько-нибудь серьезный вред препарат не может.
Спектр действия
Практически все виды пенициллинов воздействуют на грамположительные бактерии рода стафилококк, стрептококк, и возбудителя чумы. Также в их спектр действия входят все гонококки и менингококки, анаэробные палочки и даже некоторые грибы (например, актиномицеты).
Ученые изобретают все новые и новые виды пенициллинов, пытаясь предотвратить привыкание бактерий к их бактерицидным свойствам, но для лечения эта группа препаратов уже не подходит. Одно из отрицательных свойств данного вида антибиотиков - дисбактериоз, так как кишечник человека колонизирован бактериями, чувствительными к воздействию пенициллина. Об этом стоит помнить, когда принимаешь лекарства.
Основные виды (классификация)
Современные ученые предлагают современное деление пенициллинов на четыре группы:
- Естественные, которые синтезируются грибами. К ним относят бензилпенициллины и феноксиметилпенициллин. Эти препараты обладают узким спектром действия, в основном на грамотрицательные бактерии.
- Полусинтетические препараты, имеющие устойчивость к пенициллиназам. Применяются для лечения широкого спектра возбудителей. Представители: метициллин, оксациллин, нафциллин.
- Карбоксипенициллины (карбпенициллин).
- Группа препаратов с широким спектром действия:
- уреидопенициллины;
- амидопенициллины.
Биосинтетические формы
Для примера стоит привести несколько наиболее распространенных на данный момент лекарственных средств, которые соответствуют данной группе. Самыми, наверное, знаменитыми из пенницилинов можно считать "Бициллин-3" и "Бициллин-5". Они открывали группу естественных антибиотиков и были флагманами в своей категории, пока не появились более совершенные формы противомикробных лекарств.
- "Экстенциллин". Инструкция по применению гласит, что он является бета-лактамным антибиотиком удлиненного действия. Показаниями для его применения являются обострения ревматической болезни и заболевания, вызываемые трепонемами (сифилис, фрамбезия и пинта). Выпускается в порошках. "Экстенциллин" инструкция по применению не рекомендует сочетать с нестероидными противовоспалительными препаратами (НВПС), так как возможно конкурентное взаимодействие. Это может негативно сказаться на эффективности лечения.
- "Пенициллин-Фау" относится к группе феноксиметилпенициллинов. Применяется для лечения инфекционных заболеваний ЛОР-органов, кожи и слизистых, гонореи, сифилиса, столбняка. Его используют как профилактическую меру после хирургических вмешательств, для поддержания ремиссии при ревматизме, малой хорее, бактериальном эндокардите.
- Антибиотик "Оспен" является аналогом предыдущего препарата. Он выпускается в виде таблеток или гранул. Не рекомендуется комбинировать с НВПС и оральными контрацептивами. Часто применяется в лечении детских заболеваний.
Полусинтетические формы
К этой группе лекарств относятся химически модифицированные антибиотики, получаемые из плесневых грибков.
- Первым в этом списке стоит "Амоксициллин". Инструкция по применению (цена - около ста рублей) указывает, что препарат имеет широкий спектр действия и применяется при бактериальных инфекциях практически любой локализации. Его преимущество в том, что он устойчив в кислой среде желудка, а после всасывания концентрация в крови выше, чем у других представителей этой группы. Но не стоит идеализировать "Амоксициллин". Инструкция по применению (цена в разных регионах может варьироваться) предупреждает о том, что препарат нельзя назначать пациентам с мононуклеозом, аллергикам и беременным. Длительный прием невозможен из-за значительного количества побочных реакций.
- Оксациллина натриевая соль назначается тогда, когда бактерии вырабатывают пенициллиназу. Препарат кислотоустойчив, его можно принимать перорально, хорошо всасывается в кишечнике. Он быстро выводится почками, поэтому необходимо постоянно поддерживать нужную концентрацию его в крови. Единственное противопоказание - аллергическая реакция. Выпускается в виде таблеток или во флаконах, как жидкость для инъекций.
- Последний представитель полусинтетических пенициллинов - это ампициллина тригидрат. Инструкция по применению (таблетки) указывает, что он имеет широкий спектр действия, воздействуя как на грамотрицательные, так и на грамположительные бактерии. Пациентами переносится хорошо, но с осторожностью следует назначать тем, кто принимает антикоагулянты (например, людям с патологией сердечно-сосудистой системы), так как препарат потенцирует их действие.
Растворитель
Пенициллины продаются в аптеках в виде порошка для инъекций. Поэтому для внутривенного или внутримышечного введения их нужно растворить в жидкости. В домашних условиях можно использовать дистиллированную воду для инъекций, хлорида натрия или раствор двухпроцентного новокаина. Нужно помнить, что растворитель не должен быть слишком теплым.
Показания, противопоказания и побочные эффекты
Показаниями к лечению антибиотиками являются диагнозы: крупозная и очаговая пневмония, эмпиема плевры, сепсис и септицемия, септический эндокардит, менингит, остеомиелит. В поле действия попадают бактериальные ангины, дифтерия, скарлатина, сибирская язва, гонорея, сифилис, гнойные кожные инфекции.
Противопоказаний к лечению группой пенициллинов немного. Во-первых, наличие гиперчувствительности к лекарству и его производным. Во-вторых, установленный диагноз эпилепсия, который не дает возможности вводить препарат внутрь позвоночного столба. Что же касается беременности и лактации, то в этом случае ожидаемая польза должна значительно превышать возможные риски, потому что плацентарный барьер проницаем для пенициллинов. Во время приема лекарства ребенка необходимо временно перевести на другой способ вскармливания, так как препарат проникает в молоко.
Побочные эффекты могут наблюдаться сразу на нескольких уровнях.
Со стороны ЦНС возможна тошнота, рвота, возбудимость, менингизм, судороги и даже кома. Аллергические реакции проявляются в виде кожных высыпаний, повышения температуры, болей в суставах и отеков. Известны случаи анафилактического шока и смертельных исходов. Из-за бактерицидного действия возможен кандидоз влагалища и полости рта, а также дисбактериоз.
Особенности употребления
С осторожностью необходимо назначать пациентам с нарушениями функций печени и почек, при установленной сердечной недостаточности. Не стоит рекомендовать употреблять их людям, склонным к аллергическим реакциям, а также тем, кто имеет повышенную чувствительность к цефалоспоринам.
Если спустя пять дней после начала терапии никаких изменений в состоянии пациента не наступило, значит, необходимо использовать аналоги пенициллина либо заменить группу антибиотиков. Одновременно с назначением, например, вещества "Бициллин-3", необходимо позаботиться о предупреждении грибковой суперинфекции. Для этого выписываются противогрибковые препараты.
Нужно доступно объяснить пациенту, что прерывание приема лекарства без веских на то причин вызывает устойчивость микроорганизмов. И для ее преодоления понадобятся более сильные препараты, вызывающие тяжелые побочные эффекты.
Аналоги пенициллина стали незаменимы в современной медицине. Хоть это и самая ранняя открытая группа антибиотиков, она и сейчас остается актуальной для лечения менингитов, гонореи и сифилиса, обладает достаточно широким спектром действия и мягкими побочными эффектами, чтобы ее можно было назначать детям. Конечно, как и у любого лекарства, у пенициллинов есть противопоказания и побочные эффекты, но они с лихвой компенсируются возможностями для применения.
Способы применения: внутривенно, внутримышечно, перорально
Легальный статус: ℞ (только по рецепту)
Метаболизм: печень
Биологический период полувыведения: от 0,5 до 56 часов
Выведение: почки
Формула: C9H11N2O4S
Молярная масса: 243,26 г · моль-1
Пенициллин (PCN) представляет собой группу антибиотиков, которые включают пенициллин G (внутривенное использование), пенициллин V (пероральное использование), прокаин пенициллин и бензатин пенициллин (внутримышечное использование). Пенициллиновые антибиотики были одними из первых лекарств, эффективных против многих бактериальных инфекций, вызванных стафилококками и стрептококками. Пенициллины до сих пор широко используются сегодня, хотя многие виды бактерий выработали резистентность к этим препаратам вследствие их обширного использования. Около 10% людей сообщают об аллергии на пенициллин; тем не менее у до 90% человек из этой группы на самом деле может не быть аллергии. Серьезная аллергия развивается только у примерно 0,03% человек. Все пенициллины являются бета-лактамными антибиотиками. Пенициллин был открыт в 1928 году шотландским ученым Александром Флемингом. Люди начали использовать его для лечения инфекций в 1942 году. Существует несколько расширенных пенициллиновых семейств, которые эффективны против дополнительных бактерий. Они включают антистафилококковые пенициллины, аминопенициллины и антисинегнойные пенициллины. Они получены из грибов Penicillium.
Медицинское использование
Термин «пенициллин» часто используется в общем смысле для обозначения бензилпенициллина (пенициллина G, оригинального пенициллина, открытого в 1928 году), прокаин бензилпенициллина (прокаин пенициллина), бензатин бензилпенициллина (бензатин пенициллина) и феноксиметилпенициллина (пенициллина V). Прокаинбензилпенициллин и бензатинбензил пенициллин имеют такую же антибактериальную активность, как бензилпенициллин, но действуют в течение более длительного периода времени. Феноксиметилпенициллин менее активен в отношении грамотрицательных бактерий, чем бензилпенициллин. Бензилпенициллин, прокаин пенициллин и бензатин пенициллин даются инъекционно (парентерально), а феноксиметилпенициллин – перорально.
Восприимчивость
В то время как количество устойчивых к пенициллину бактерий возрастает, пенициллин по-прежнему может быть использован для лечения широкого спектра инфекций, вызванных некоторыми чувствительными бактериями, в том числе стрептококками, стафилококками, клостридиями и листериями. Следующий список показывает данные восприимчивости минимальнйо ингибирующей концентрации для нескольких значимых с медицинской точки зрения бактерий:
Листерия: от менее чем или равно 0,06 мкг / мл до 0,25 мкг / мл
Менингококк: от менее чем или равно 0,03 мкг / мл до 0,5 мкг / мл
Стафилококк: от менее чем или равна 0,015 мкг / мл до более чем 32 мкг / мл
Побочные эффекты
Общие побочные реакции (≥ 1% людей), связанные с использованием пенициллинов: диарея, повышенная чувствительность, тошнота, сыпь, нейротоксичность, крапивница и суперинфекции (в том числе кандидоз). Нечастые побочные эффекты (0,1-1% людей) включают повышение температуры, рвоту, эритему, дерматит, отек Квинке, судороги (особенно у людей, страдающих эпилепсией) и псевдомембранозный колит. Около 10% людей сообщают об аллергии на пенициллин; тем не менее, в 90% случаев у этих людей в действительности нет аллергии. Серьезные аллергии наблюдаются только в примерно 0,03% случаев. Боль и воспаление в месте инъекции является обычным явлением при парентеральном введении бензатин бензилпенициллина, бензилпенициллина, и, в меньшей степени, прокаина бензилпенициллина. Хотя аллергия на пенициллин по-прежнему является наиболее часто сообщаемой аллергией, менее 20% людей, которые считают, что у них есть аллергия на пенициллин, действительно имеют аллергию на пенициллин, тем не менее, пенициллин по-прежнему является наиболее частой причиной тяжелых аллергических реакций на лекарства. Важно отметить, что существует иммунологическая реакция на стрептолизин S, токсин, выпускаемый некоторыми убитыми бактериями и связанный с инъекцией пенициллином, что может привести к смертельной сердечной синкопе. Могут развиться аллергические реакции на любой β-лактамный антибиотик у до 1% пациентов, получавших этот препарат. Аллергическая реакция представляет собой тип реакции гиперчувствительности I. Анафилаксия будет развиваться у примерно 0.01% пациентов. Ранее было принято считать, что существует до 10% перекрестной чувствительности между полусинтетическими пенициллинами, цефалоспоринами и карбапенемами, из-за общего β-лактамного кольца. В 2006 году не было обнаружено повышенного риска перекрестной аллергии для цефалоспоринов второго поколения или более поздних цефалоспоринов. Тем не менее, в качестве общего риска, исследования показывают, что все бета-лактамы имеют риск развития очень серьезных реакций у восприимчивых пациентов. Частота этих реакций меняется в зависимости от структуры. В 2006 году было показано, что одной из главных особенностей при определении частоты иммунологических реакций является сходство боковых цепей (например, цефалоспорины первого поколения похожи на пенициллины); именно поэтому бета-лактамы связаны с различными частотами серьезных реакций (например, анафилаксии).
Механизм действия
Бактерии постоянно перестраивают свои пептидогликанновые клеточные стенки, одновременно строя и разрушая части клеточной стенки, по мере роста и деления. β-лактамные антибиотики ингибируют образование поперечных связей пептидогликана в клеточной стенке бактерий; это достигается за счет связывания четырехчленного β-лактамного кольца пенициллинов с ферментом DD-транспептидазы. Как следствие этого, DD-транспептидаза не может катализировать образование этих сшивок, и развивается дисбаланс между производством и деградацией клеточной стенки, в результате чего клетки быстро погибают. Ферменты, которые гидролизуют поперечные связи пептидогликана, продолжают функционировать даже тогда, когда ферменты, которые формируют такие поперечные связи, не функционируют. Это ослабляет клеточную стенку бактерии, и осмотическое давление становится все более некомпенсированным, что, в конечном итоге, вызывает гибель клеток (цитолиз). Кроме того, увеличение прекурсоров пептидогликана вызывает активацию гидролаз бактериальной клеточной стенки и автолиз, что дополнительно поглощает пептидогликаны клеточной стенки. Небольшой размер пенициллинов повышает их активность, что позволяет им проникать на всю глубину клеточной стенки. Это отличается от гликопептидных антибиотиков ванкомицина и тейкопланина, оба из которых гораздо больше пенициллинов. Грамположительные бактерии называются протопластами, когда они теряют свои клеточные стенки. Грамотрицательные бактерии полностью не теряют своих клеточных стенок и называются сферопластами после лечения пенициллином. Пенициллин демонстрирует синергетический эффект с аминогликозидами, так как ингибирование синтеза пептидогликана позволяет аминогликозидам более легко проникать в бактериальную клеточную стенку, что способствует разрушению бактериального синтеза белка в клетке. Это приводит к пониженной минимальной бактериальной концентрации (МБК) для чувствительных микроорганизмов. Пенициллины, как и другие β-лактамные антибиотики, блокируют не только деление бактерий, в том числе цианобактерий, но и деление цианелл, фотосинтезирующих органелл глаукофитовых водорослей, а также деление хлоропластов мохообразных. В отличие от этого, они не оказывают никакого влияния на пластиды высокоразвитых сосудистых растений. Это поддерживает эндосимбиотическую теорию эволюции разделения пластид у наземных растений. Химическая структура пенициллина действует с очень точным, зависящим от рН, механизмом, с помощью уникальной пространственной сборки молекулярных компонентов, которые могут активироваться путем протонирования. Пенициллин может проходить через телесные жидкости, нацеливаясь на ферменты, ответственные за синтез клеточной стенки у грамположительных бактерий и инактивируя их, в то же время избегая окружающих ферментов, не являющихся целями. Пенициллин может защитить себя от спонтанного гидролиза в организме в его анионной форме, при сохранении его потенциала в качестве сильного ацилирующего агента, активируемого только при приближении к целевому ферменту транспептидазы и протонируемого в активном центре. Это целевое протонирование неутрализует фрагмент карбоновой кислоты, который является ослаблением связи β-лактамного кольца N-C (= O), что приводит к самоактивации.
Структура
Термин «пенам» используется для описания общего базового скелета члена семьи пенициллинов. Это ядро имеет молекулярную формулу R-C9H11N2O4S, где R является переменной боковой цепью, которая отличает пенициллины друг от друга. Ядро пенама имеет молекулярную массу 243 г / моль, при этом более крупные пенициллины имеют молекулярную массу около 450, например, клоксациллин имеет молекулярную массу 436 г / моль. Основной структурной особенностью пенициллинов является четырехчленное β-лактамное кольцо; этот структурный фрагмент играет важную роль в антибактериальной активности пенициллина. Β-лактамное кольцо само по себе слито с пятичленным тиазолидиновым кольцом. Слияние этих двух колец приводит к тому, что β-лактамное кольцо является более реакционноспособным, чем моноциклические бета-лактамы, так как два конденсированных кольца искажают β-лактамную амидную связь и, следовательно, удаляют резонансную стабилизацию, обычно находящуюся в этих химических связях.
История
Открытие
Начиная с конца 19-го века, многие ученые и медики обращали внимание на антибактериальные свойства различных типов форм пенициллина, включая плесненый пенициллин, но они не смогли понять, что за процесс вызывает эффект. Эффекты плесненого пенициллина наконец были выделены в 1928 году шотландским ученым Александром Флемингом, в работе, которая кажется независимой от ранних наблюдений. Флеминг сообщил о дате своего открытия пенициллина – утро пятницы 28 сентября 1928 года. Согласно традиционной версии, эта история описывается как счастливая случайность: в своей лаборатории в подвале больницы Святой Марии в Лондоне (ныне часть Имперского Колледжа), Флеминг заметил чашку Петри, содержащую Staphylococcus, который был по ошибке оставлен открытым и был загрязнен сине-зеленой плесенью, сформировавшей видимый рост. Вокруг плесени наблюдался ореол заторможенного роста бактерий. Флеминг пришел к выводу о том, что плесень выпустила вещество, которое подавляло рост и вызывала лизис бактерий.
После того, как Флеминг сделал свое открытие, он вырастил чистую культуру и обнаружил, что это была плесень пенициллина, сейчас известная как Penicillium notatum. Флеминг ввел термин «пенициллин», чтобы описать фильтрат бульонной культуры плесени пенициллина. Флеминг попросил C. J. La Touche помочь определить форму, которую он неправильно идентифицирован как Penicillium rubrum (впоследствии исправленной Чарльзом Томом). Он выразил первоначальный оптимизм, что пенициллин станет полезным дезинфицирующим средством, из-за его высокой эффективности и минимальной токсичности по сравнению с антисептиками того времени, и отметил его лабораторное значение в изоляции Bacillus influenzae (которая теперь называется Haemophilus influenzae).
Флеминг был плохим пропагандистом и оратором, поэтому результатам его исследований изначально не уделялось большого внимания. Он не смог убедить химика помочь ему извлечь и стабилизировать антибактериальное соединение, содержащееся в бульонном фильтрате. Несмотря на отсутствие химика, ученый не потерял интерес в потенциальном использовании пенициллина и представил документ, озаглавленный «Среда для изоляции бациллы Пфайффера» в клуб медицинских исследований Лондона, который не был встречен с большим интересом, а его коллеги проявили даже еще меньший энтузиазм. Если бы Флеминг был более успешен в том, чтобы заинтересовать других ученых своей работой, пенициллин для использования в медицинских целях, возможно, был бы разработан годами ранее.
Несмотря на отсутствие интереса коллег-ученых, Флеминг провел несколько экспериментов на антибиотике, который он открыл. Наиболее важным результатом оказалось то, что антибиотик был не токсичен в организме человека, что было доказано путем проведения испытаний токсичности сначала на животных, а затем на людях. Его последующие эксперименты по реакции пенициллина на нагревание и рН позволили Флемингу повысить стабильность соединения. Один тест, которые современные ученые не находят в его работах, включает испытание пенициллина на инфицированном животном, и его результаты, вероятно, вызвали бы большой интерес к пенициллину и ускорили бы его развитие почти на десять лет.
Медицинское применение
В 1930 году Сесиль Джордж Пейн, патологоанатом из Королевского лазарета в Шеффилде, попытался использовать пенициллин для лечения сикоза обыкновенного в фолликулах бороды, но безуспешно. Перейдя к офтальмии новорожденных, гонококковой инфекции у детей раннего возраста, 25 ноября 1930 г, он достиг первого зарегистрированного результата лечения с пенициллином. Затем он вылечил четырех дополнительных пациентов (одного взрослого и троих детей) от глазных инфекций, однако ему так и не удалось вылечить пятого пациента. В 1939 году австралийский ученый Говард Флори (позднее барон Флори) и группа исследователей (Эрнст Борис Чейн, Артур Дункан Гарднер, Норман Хитли, М. Дженнингс, Дж. Орр-Юинг и Г. Сандерс) из Школы Патологии сэра Уильяма Данна, Оксфордский университет, добились прогресса в демонстрации in vivo бактерицидного действия пенициллина. В 1940 году они показали, что пенициллин эффективно лечит бактериальную инфекцию у мышей В 1941 году они вылечили полицейского Альберта Александра с тяжелой инфекцией лица. Его состояние улучшилось, но затем поставки пенициллина прекратились, и он умер. Впоследствии, были успешно вылечены несколько других пациентов.
Массовое производство
К концу 1940 года, команда из Оксфорда под руководством Говарда Флори изобрела способ массового производства препарата, но размер выработки оставался на низком уровне. В 1941 году Флори и Хитли совершили поездку в США с целью заинтересовать фармацевтические компании в производстве пенициллина. Флори и Чейн разделили Нобелевскую премию в области медицины 1945 года с Флемингом. Существовала проблема массового производства этого препарата. 14 марта 1942 года первый пациент со стрептококковой септицемией был обработан пенициллином американского производства производства компании Merck & от Co. Половина общего объема поставок, производимого в то время, использовалась для лечения этого пациента. К июню 1942 года в США было достаточно пенициллина для лечения десяти пациентов. В июле 1943 года Совет военного производства составил план для массового распределения запасов пенициллина в союзные войска, воюющие в Европе. Результаты исследования брожения на кукурузном экстракте в лаборатории Северных региональных исследований в Пеории, штат Иллинойс, позволили Соединенным Штатам производить 2,3 миллиона доз во времени для вторжения в Нормандии весной 1944 г. После осуществления поиска по всему миру, в 1943 году на рынке Пеории, штат Иллинойс, была найдена заплесневелая дыня, содержащая лучший штамм для производства с использованием процесса с жидким кукурузным экстрактом. Крупномасштабное производство было осуществлено благодаря методу брожения в глубокой цистерне, разработанному инженером-химиком Маргарет Хатчинсон Руссо. В качестве прямого результата войны и создания Совета военного производства, к июню 1945 года производилось более 646 миллиардов единиц пенициллина в год. G. Raymond Rettew внес значительный вклад в военные усилия американцев благодаря своим методам для получения коммерческих количеств пенициллина. Во время Второй мировой войны, пенициллин спас жизни 12% -15% солдат союзных войск. Его доступность, однако, была сильно ограничена из-за сложности изготовления большого количества пенициллина и быстрого почечного клиренса препарата, связанного с необходимостью частого приема. Методы массового производства пенициллина были запатентованы Эндрю Джексоном Мойером в 1945 году. Флори не запатентовал пенициллин по совету сэра Генри Дейла, заявившего, что это было бы неэтично. Пенициллин активно выводится из организма. Около 80% дозы пенициллина выводится в течение трех-четырех часов после введения. В начале эры пенициллина препарата был так мало, и он так высоко ценился, что распространенной практикой стал сбор мочи пациентов, проходящих лечение, из которой пенициллин может быть выделен и использован повторно. Такое решение не было удовлетворительным, поэтому исследователи искали способ замедлить экскрецию пенициллина. Они надеялись найти молекулу, которая могла бы конкурировать с пенициллином относительно переносчика органической кислоты, ответственной за экскрецию, таким образом, что переносчик преимущественно будет выделять конкурирующую молекулу и пенициллин будет сохранен. Агент выведения мочевой кислоты пробенецид оказался подходящим. При совместном введении пробенецида и пенициллина, пробенецид конкурентно ингибирует выделение пенициллина, повышая концентрацию пенициллина и продлевая его активность. В конце концов, появление методов массового производства и полусинтетические пенициллины решили вопросы поставок, поэтому от использования пробенецида отказались. Пробенецид все еще полезен, однако, при лечении некоторых инфекций, требующих особенно высокой концентрации пенициллина. После Второй мировой войны, Австралия стала первой страной, в которой препарат стал доступным для гражданского использования. В США, пенициллин стал доступным для широкой общественности 15 марта 1945 года.
Определение структуры и полный синтез
В 1945 году химическая структура пенициллина была определена с помощью рентгеновской кристаллографии Дороти Кроуфут Ходжкин, которая также работала в Оксфорде. Позже она получила Нобелевскую премию за это определение структуры и другие открытия.
Химик Джон С. Шихан из Массачусетского технологического института (MIT) завершил первый химический синтез пенициллина в 1957 году. Шихан начал свои исследования по синтезу пенициллина в 1948 году, и в ходе этих исследований были разработаны новые методы синтеза пептидов, а также новых защитных групп – групп, которые маскируют реакционную способность некоторых функциональных групп. Несмотря на то, что первоначальный синтез, разработанный Шиханом, не подходит для массового производства пенициллина, одно из промежуточных соединения в синтезе Шихэна представляло собой 6-аминопенициллановую кислоту (6-АРА), ядро пенициллина. Присоединение различных групп к «ядру» 6-APA пенициллина позволило создать новые формы пенициллина.
Дальнейшее развитие
Узкий круг поддающихся лечению заболеваний или «спектр активности» пенициллинов, наряду с плохой активностью перорально активного феноксиметилпенициллина, привели к поиску производных пенициллина, которые могут лечить более широкий круг инфекций. Выделение 6- APA, ядра пенициллина, позволило изготовлять полусинтетические пенициллины, с различными усовершенствованиями по сравнению с бензилпенициллином (биодоступность, спектр, стабильность, толерантность). Первым важным событием стало развитие ампициллина в 1961 году. Препарат имеет более широкий спектр активности, чем любой из исходных пенициллинов. Дальнейшее развитие получили β-лактамаза-устойчивые пенициллины, в том числе флуклоксациллин, диклоксациллин и метициллин. Они имеют существенное значение в их активности в отношении видов бактерий, продуцирующих β-лактамазы, но были неэффективны против штаммов метициллин-устойчивого золотистого стафилококка (MRSA), которые появились впоследствии. Другой линией развития истинных пенициллинов были антисинегнойные пенициллины, такие как карбенициллин, тикарциллин и пиперациллин, полезные по своей активности в отношении грамотрицательных бактерий. Тем не менее, полезность β-лактамного кольца была таковой, что соответствующие антибиотики, в том числе мециллинамы, карбапенемы и, самое главное, цефалоспорины, все еще сохраняют его в центре их структур.
Производство
Пенициллин является вторичным метаболитом некоторых видов Penicillium и производится, когда рост гриба подавляется стрессом. Он не производится в период активного роста. Производство также ограничивается обратной связью в пути синтеза пенициллина. α-кетоглутарат + AcCoA → homocitrate → L-α-аминоадипиновая кислота → L-лизин + бета-лактам Побочный продукт, L-лизин, ингибирует продукцию гомоцитрата, поэтому при производстве пенициллина следует избегать наличия экзогенного лизина. Клетки Penicillium выращивают с использованием техники, называемой подпиткой культуры, в которой клетки постоянно подвержены стрессу, который необходим для индукции производства пенициллина. Имеющиеся источники углерода также имеют важное значение: глюкоза подавляет производство пенициллина, в то время как лактоза не подавляет его. Значение рН и уровней азота, лизина, фосфата и кислорода также следует тщательно контролировать. Биотехнологический метод направленной эволюции был применен для получения в результате мутации большого числа штаммов Penicillium. Эти методы включают в себя подверженную ошибкам ПЦР, перетасовку в ДНК, ITCHY и нить-перекрывающая ПЦР. Полусинтетические пенициллины получают, начиная с ядра пенициллина 6-АРА.
Биосинтез
В целом, существует три основных и важных шагов в биосинтезе пенициллина G (бензилпенициллина). Первый шаг состоит из конденсации трех аминокислот – L-альфа-аминоадипиновой кислоты, L-цистеина, L-валина в трипептид. Перед конденсацией в трипептид, аминокислота L-валин должна пройти эпимеризацию и стать D-валином. Конденсированный трипептид называется δ- (L-α-аминоадипил)-L-цистеин-D-валин (ACV). Реакция конденсации и эпимеризации катализируются ферментом δ- (L-α -аминоадипил)-L-цистеин-D-валин-синтетазы (ACVS), нерибосомной пептидной синтетазы или NRPS. Второй стадией в биосинтезе пенициллина G является окислительное превращение линейного ACV в бициклическое промежуточное изопенициллин N путем изопенициллин N-синтазы (IPNS), которая кодируется геном PCBC. Изопенициллин N является очень слабым промежуточным продуктом, так как он не демонстрирует сильной антибиотической активности. Последним шагом является переамидирование при помощи изопенициллин N, N-ацилтрансферазы, в которой α-амиоадипиловая боковая цепь изопенициллина N удаляется и меняется на фенилацетильную боковую цепь. Эта реакция, кодируемая геном penDE, является уникальной в процессе получения пенициллинов.
:Tags
Список использованной литературы:
Gonzalez-Estrada, A; Radojicic, C (May 2015). «Penicillin allergy: A practical guide for clinicians». Cleveland Clinic journal of medicine. 82 (5): 295–300. doi:10.3949/ccjm.82a.14111 (inactive 2016-06-20). PMID 25973877