эндорфин, который высвобождается в молярном соотношении один к одному под влиянием гипофизарного АКТГ. Гормональное действие β-эндорфина, возможно, опосредовано именно эпсилон-рецепторами .
К другим малоизученным опиоидным рецепторам относятся дельтарецепторы. Они ответственны за психотомиметические эффекты опиоидов, в том числе за дисфорию, галлюцинации, а также тахикардию, тахипноэ и мидриаз. Большинство агонист-антагонистических опиоидов хотя бы частично активируют дельта-рецепторы.
Связывание рецепторов и их реакция: истинная активность
Интенсивность биологических реакций(аналгезия, седация), развивающихся под действием опиоидов, может быть использована для определения их истинной активности. Опиоиды типа морфина, максимальное биологическое действие которых обусловлено связыванием рецепторов(в данном случае мю1 - и мю2 -рецепторов), называют агонистами. Препараты типа налоксона совсем не обладают или имеют очень слабую истинную активность, но они противодействуют агонистам, предотвращая их доступ к рецепторам. Подобные препараты называют антагонистами (рис. 8-5) Г301.
Рис. 8-5. Концепция истинной активности.
Полные агонисты вызывают максимальную биологическую реакцию (например, аналгезия, угнетение дыхания). Частичные агонисты вызывают менее выраженные реакции даже при назначении в высоких дозах. Антагонисты устраняют биологические реакции на агонисты. Поэтому эффект от назначения последних представлен здесь равным нулю.
Другие опиоиды даже при назначении в высоких дозах вызывают ограниченные реакции частичного рецепторного типа(например, действие бупронорфина на μ-рецепторы). Подобные препараты называют частичными
агонистами. Препараты последней группы обладают вполне определенными отличительными особенностями:
1) наклон кривой соотношения между дозой препарата и наступившей реакцией не столь крутой, как у полных антагонистов (см. рис. 8-5);
2) кривая, характеризующая реакции на разные дозы препарата, имеет более низкий подъем (субмаксимальная реакция по сравнению с максимальной реакцией на действие полных агонистов);
3) совместное введение частичных и полных агонистов снижает(антагонизирует) эффект действия полных агонистов.
Выше рассмотрено действие препарата на один из рецепторов. Однако опиоиды неодинаково влияют на разные рецепторы, действуя одновременно как агонисты в отношении одного рецептора и как антагонисты- в отношении других. Подобные препараты называют агонист-антагонистами, или смешанными агонист-антагонистами . Например, морфин действует как полный агонист на μ-рецепторы. Налоксон является антагонистом в отношении μ- и капа-рецепторов, но обладает и большим связывающим аффинитетом к μ-рецепторам. Он не обладает свойствами агониста. Пентазоцин одновременно проявляет слабую антагонистическую активность в отношении μ-рецепторов и является сильным антагонистом в отношении капа- и сигма-рецепторов. Налбуфин благодаря антагонизму к μ-рецепторам устраняет нарушения дыхания, вызванные опиоидами, но обеспечивает аналгезию как частичный агонист в отношении капа-рецепторов. Таким образом, набуфин и пентозоцин являются яркими образцамиантагонистичных опиоидов. Влияние опиоидов на разные подтипы рецепторов приведено в табл. 8-5.
Молекулярные механизмы, определяющие биологические реакции
Зона опиоидного рецептора имеет отрицательный заряд, поэтому для плотного связывания с ним соответствующие вещества должны быть ион - изированы . Связывание опиоидов с их рецепторами сопровождается активированием аденилатциклазы . Кроме того, подобное связывание ослабляет транспорт кальция и пресинаптические воздействия с высвобождением других нейротрансмиттеров . Вызванное опиоидами угнетение высвобождения ацетилхолина на окончаниях нервов может играть важную роль в развитии аналгезии.
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Фармакологический эффект экзогенных опиоидов достигается толь копосле их контакта с соответствующими рецепторами (табл. 8-6). Прямой путь возможен при введении препаратов в нервные структуры и в зоны расположения рецепторов. Непрямой путь подразумевает попадание препаратов сначала в кровь и последующее их поступление в зону рецепторов.
В этот раз речь пойдет о маленьких хитрых молекулах пептидах, которые играют важную роль в жизни организма — приносят радость и облегчают боль.
Что за пептиды такие
Пептиды — это маленькие молекулы, которые состоят из нескольких остатков аминокислот. Размер — единственное, что отличает пептид от белка: как только число остатков достигает 50, полипептид начинают называть белком. Пептиды синтезируются в разных тканях организма. У каждого пептида есть свой прекурсор — белок—предшественник, из которого в процессе гидролиза (расщепления) и получается пептид.Основная функция пептидов — передача информации между клетками. Организм активно использует пептиды для самых разных нужд — для защиты от токсинов и бактерий (пептиды сейчас один из самых перспективных антибиотиков), регенерации клеток, регуляции аппетита, обезболивания — и этот список можно дополнять бесконечно. Одним словом, пептиды — это тысячи неутомимых менеджеров проектов, без которых ничего не работает.
Опиоидные пептиды
Это группа пептидов, которые взаимодействуют с опиоидными рецепторами. К ним относятся знаменитые эндорфины, а также энкефалины и динорфины.Название «эндорфины» происходит от словосочетания «эндогенные морфины» — синтезируемые самим организмом морфины. Они блокируют передачу импульсов боли и влияют на эмоциональное состояние человека. Считается, что высокая концентрация эндорфинов вызывает чувство эйфории, но на формирование этого состояния влияют и другие нейромедиаторы.
Мозг увеличивает производство эндорфинов в ответ на боль, хотя есть и другие способы поднять их концентрацию. Один из них — бег на длинные дистанции (именно эндорфины вызывают «эйфорию бегуна»); другой — много смеяться , и желательно в хорошей компании. Также помогут любимая музыка и танцы.
Существует несколько видов эндорфинов. Альфа-эндорфины влияют на эмоции и двигательную активность. Гамма-эндорфины, наоборот, снижают эмоциональную активность. Бета-эндорфины — самый активный агент взаимодействия с опиоидными рецепторами, они отвечают за обезболивание и активацию системы вознаграждения. Бета-эндорфины первыми реагируют на воспалительные процессы.
Энкефалины и динорфины по строению и действию во многом схожи с эндорфинами, только происходят от других прекурсоров и по-другому взаимодействуют с опиоидными рецепторами. По данным исследований , эффективность динорфина как обезболивающего в 6 раз превышает эффективность морфина.
Опиоидные рецепторы
Существует четыре вида опиоидных рецепторов — мю, дельта, каппа и рецептор ноцисептина. Мю-рецепторы кодируются геном OPRM1 и контролируют процесс обезболивания и взаимодействие с дофаминовой системой вознаграждения. Потому с этими рецепторами связан интерес к еде, процесс обучения и формирование социальных привязанностей. Мутации в гене ассоциированы с формированием зависимости от никотина, кокаина и алкоголя. Мю-рецепторы взаимодействуют с бета-эндорфинами и энкефалинами.Дельта-рецепторы также взаимодействуют с эндорфинами и энкефалинами, но в меньшей степени влияют на систему вознаграждения, чем мю-рецепторы. Каппа-рецепторы отличаются по своему действию: кроме обезболивания, они связаны с торможением двигательной активности и негативными вознаграждением — чувством дискомфорта в ответ на определенные действия человека. Мутации в гене рецептора OPRK1 также связаны с алкогольной и опиоидной зависимостью.
«Чувствительный» ноцисептин
Пептид ноцисептин и его рецептор были открыты совсем недавно. Они действуют противоположным по сравнению с другими опиоидными рецепторами образом — не обезболивают, а наоборот, повышают чувствительность к боли. Поэтому для обезболивания нужно не стимулировать рецептор NOP, а наоборот, блокировать его работу. Таким образом ингибитор ноцисептина может стать потенциальным обезболивающим, которое не вызывает привыкания.Агонисты опиоидных рецепторов
Самые известные стимуляторы опиоидных рецепторов — морфин, героин, кодеин и лоперамид. Последний входит в состав средства от диареи: он не проходит гематоэнцефалический барьер, поэтому он не влияет на мозг, и его эффект касается только клеток кишечника.
Вместе с рассказом об опиоидных рецепторах мы заканчиваем тему нейромедиаторов. Мы успели обсудить не все активные вещества: например, в первой части мы пропустили нейромедиатор группы моноаминов, чрезмерная активность которого может изрядно испортить жизнь. Чтобы не возвращаться к этой теме, мы даем вам домашнее задание: узнать о каком медиаторе идет речь и как он работает.
Все кто не будет лениться и сделает домашнее задание, могут звонить
Неодинаково действуют на различные типы опиоидных рецепторов.
Пентазоцин – агонист дельта- и каппа-рецепторови антагонист мю-рецепторов. Уступает морфину по анальгетической активности и длительности действия. Редко вызывает развитие лекарственной зависимости (не вызывает эйфорию, может вызвать дисфорию). Меньше, чем морфин угнетает дыхание. При введении пентазоцина лицам с лекарственной зависимостью к наркотическим анальгетикам у них развивается абстиненция.
Буторфанол – каппа-агонист, мю-антагонист. Активнее морфина в 3-5 раз. Реже вызывает лекарственную зависимость и меньше угнетает дыхание. Может вводится в/в, в/м, интраназально.
Налбуфин – агонист каппа- и антагонист мю-рецепторов. По активности соответствует морфину, меньше угнетает дыхание, лекарственную зависимость вызывает редко.
Бупренорфин – частичный агонист мю- и каппа- и антагонист дельта-рецепторов. По анальгетической активности несколько превосходит морфин и действует более продолжительно (6 ч). Меньше угнетает дыхание. Редко вызывает наркоманию. Вводят парентерально и сублингвально. Не применяется у детей до 12 лет.
неопиоидные анальгетики центрального действия
Производные парааминофенола (аналина): парацетамол .
Агонист α 2 – адрено- иI 1 -имидазолиновых рецепторовклонидин .
Антидепрессанты амитриптилин и имизин . Угнетают нейрональный захват серотонина в нисходящих путях, контролирующих задние рога спинного мозга. Эффективны при хронических болях, а в сочетании с антипсихотическими средствами – и при сильных болях.
Азота закись проявляет эффект в субгипнотических концентрациях и может быть использована для купирования сильных болей в течение нескольких часов.
Антагонист ВАК кетамин .
Противогистаминные средства (димедрол) , возможно участвуют в центральной регуляции проведения и восприятия боли.
Противоэпилептические средства карбамазепин, натрия вальпроат применяются при хронических болях (невралгия тройничного нерва).
ГАМК-миметические средства баклофен .
Гормоны соматостатин и кальцитонин .
Парацетамол (панадол, эффералган, тайленол, колдрекс, ибуклин):
а) угнетает образование простагландинов в ЦНС, т.к. ингибирует ЦОГ-3,
б) активирует тормозные импульсы из околоводопроводного серого вещества,
в) оказывает угнетающее влияние на таламические центры боли,
г) усиливает освобождение эндорфинов.
Оказывает умеренное обезболивающее и жаропонижающее действие. Не имеет противовоспалительного эффекта, поскольку практически не нарушает синтез ПГ в периферических тканях. Обычно препарат хорошо переносится. Не оказывает повреждающего действия на слизистую оболочку желудка, не вызывает диспепсию, и не снижает агрегацию тромбоцитов, не вызывает геморрагического синдрома.
Однако парацетамол имеет малую широту терапевтического действия. При остром отравлении парацетамолом отмечается токсическое поражение печени и почек, энцефалопатия, отек мозга (развивается через 24-48 часов) . Это связано с накоплением токсичного метаболита ацетилбензохинонимина, который инактивируется за счет конъюгации с глютатионом. У детей до 12 лет препарат менее токсичен, чем у взрослых, так как преимущественно подвергается сульфатации, поскольку недостаточна система ЦХ Р-450. Противоядиями являются ацетилцистеин (стимулирует образование глютатиона в печени) и метионин (стимулирует процесс конъюгации).
Применяется для устранения лихорадки и различных видов боли.
Эти рецепторы были обнаружены в 1973 г. по скоплению меченого морфина и морфиноподобных веществ в определенных областях спинного и головного мозга, участвующих в передаче НЦ информации и формирующих болевую чувствительность, эмоционально-вегетативные реакции и подавляющих болевой сигнал. Это: желатинозная субстанция спинного мозга, гипоталамус, лимбические структуры и кора мозга, ретикулярная формация, ЦСОВ. Минимальная концентрация опиатных рецепторов (ОР) была обнаружена в соматосенсорных зонах коры головного мозга, максимальная - во фронтальных и лимбических структурах мозга. Опиатные рецепторы неоднородны, различают: мю-рецепторы, с которыми соединяются морфиноподобные вещества; дельта-рецепторы, тропные к энкефалинам; каппа-рецепторы, лиганды которых производные бензоморфанов;сигма-рецепторы и их лиганды фенилциклидины. Выделяют ещё и ипсилон-рецепторы. Мю-рецепторы разделяют на мю-1 и мю-2 - они локализованы в желатинозной субстанции спинного мозга, ядрах ствола мозга, гипоталамусе, таламусе, в соматосенсорных зонах коры. Дельта-рецепторов много в лимбических структурах, перегородке, гипоталамусе. Здесь же локализованы и их лиганды -мет и лейэнкефалины. Каппа-рецепторы (каппа-1 и каппа-2) содержаться в желатинозной субстанции, ЦСОВ, гипоталамусе, коре мозга.
Опиатные рецепторы – это определенный тип белка, обнаруженного в головном мозге, спинном мозге и в желудочно-кишечном тракте. Такие препараты как морфин, героин или кодеин связываются с этимим рецепторами в мозге, чтобы уменьшить чувство боли. Эти препараты также могут вызывать сильнейшее чувство эйфории, в результате воздействия на опиатные рецепторы.
Опиатные рецепторы, повидимому составляют самую представительную рецепторную группу АНЦ системы. Кроме этой группы рецепторов к АНЦ системе причисляют еще несколько групп:
1. Серотонинэргические рецепторы. Расположены в зоне ядер шва, фронтальной зоне коры, перегородки, ретикулярной формации, гипоталамусе.
2. Холинэогические рецепторы, сходные по природе своего аналгетического действия с серотонинэргическими.
3. ГАМК-эргические рецепторы представлены в постсинаптических мембранах нейронов головного мозга и пресинаптических мембранах спинного мозга. Ноцицептивное воздействие сопровождается повышением уровня ГАМК и угнетением ферментативной инактивации в структурах переднего мозга. Введение ГАМК-позитивных препаратов вызывает аналгезию.
4. Весьма активны адренэргические механизмы АНЦ.
При сильном болевом воздейтвии активируются зоны гипоталамуса и возбуждаются адренэргичские механизмы, что и приводит к блокаде болевой чувствительности с последующим вовлечением опиатной системы. Считают, что периферическая катехоламиновая система подавляет, а центральная активирует механизмы АНЦ. Активация центральных адренэргических механизмов эфедрином вызывает аналгезию, а их блокада резерпином - снимает аналгезию. Активация дофаминергической системы усиливает морфинную анестезию, а снижение уровня дофамина уменьшает аналгезирующий эффект. Все рецепторные устройства представляют интерес и имеют значение лишь постольку, поскольку на них воздействуют определенные химические агенты, что приводит к модуляции НЦ сигналов, что собственно и составляет суть функционирования АНЦ системы. Все эти вещества можно разделить по тропизму к тем или иным рецепторам, хотя не всегда удается доказать строгую специфичность различных агентов по отношению к определенному типу рецепторов.
Морфин и кодеин - два активных ингредиента морфия. Морфин был очищен в XIX веке и стал широко применяться в медицине. Механизм действия морфина на мозг довольно хорошо изучен благодаря тому, что было синтезировано вещество налоксон, которое является специфическим антагонистом морфина. Сам по себе налоксон неактивен, но действие введенного на его фоне морфина не проявляется. То, что налоксон имеет химическую структуру, похожую на морфин, и является его специфическим антагонистом, предполагает наличие на мембране специфических для морфина рецепторов. Использование меченого налоксона показало его специфическое связывание на рецепторах нейронов областей мозга, имеющих отношение к боли. Из мозга голубей было выделено вещество, получившее название энкефалин (т. е. морфин мозга), обладающее свойством морфина. В дальнейшем были открыты другие опиоиды мозга. Эту группу веществ в целом называют эндорфинами.
В настоящее время установлено, что синтез нейропептидов состоит в образовании относительно больших пептидов-предшественников, из которых после завершения трансляции выщепляются протеазами соответствующие нейропептиды. В состав такого пептида-предшественника входят обычно несколько последовательностей нейропептидов, а также так называемая сигнальная последовательность, способствующая миграции предшественника в цитоплазме клетки, после того как его синтез закончился на мембранах эндоплазматического ретикулума. В настоящее время известны следующие нейропептиды:
1) опиоидные пептиды - энкефалины, эндорфины, динорфины;
2) тахикинины - вещество Р, нейрокинин А, нейромедин К;
3) нейротензин;
4) вазоактивный интестинальный полипептид;
5) соматостатин;
6) холицистокинин;
7) нейропептид Y;
8) гастрин;
9) вазопрессин;
10) окситоцин;
11) бомбезин;
12) тиротропин;
Рецепторы типа ОР 1 (дельта-рецепторы). Доказано существование минимум двух подтипов ОР 1: дельта 1 - и дельта 2 -рецепторы (ОР 1А и ОР 1В). Эндогенными лигандами ОР 1 являются лей- и метэнкефалины, предшественником которых является проэнкефалин А. Синтетические лиганды этих рецепторов - BW373U86 и SNC80 (агонисты), а также ICI154.129, ICI174.864, калтриндол, TIPP, TIPP(пси) (антагонисты). Плотность ОР 1 в головном мозге млекопитающих значительно ниже в сравнении опиатными рецепторами других типов. Их преимущественная локализация - обонятельные луковицы, стриатум, неокортекс и прилежащее ядро. Концентрация ОР 1 в стволе, таламусе и гипоталамусе существенно ниже. ОР 1 -рецепторы участвуют в регуляции многих физиологических процессов: болевой чувствительности (в том числе и на спинальном уровне), когнитивных функций, настроения, зрения, дыхания, двигательной активности. Показано вовлечение ОР 1 -рецепторов в ингибирование эвакуаторной функции кишечника.
Рецепторы типа ОР 2 (каппа-рецепторы). Существует не менее трех подтипов каппа-рецепторов: каппа 1 -, каппа 2 - и каппа 3 -рецепторы. Наиболее изученными считаются каппа 1 -рецепторы. Возможно, имеется лишь один сайт этих рецепторов, меняющий свою аффинность в зависимости от особенностей взаимодействия с G-белками. Предшественником эндогенных агонистов каппа-рецепторов динорфинов А и Б является продинорфин. К агонистам относятся также кетоциклазоцин, этилкетоциклазоцин, бремазоцин, бензодиазепин тифлуадом. Среди антагонистов данных рецепторов наибольшее сродство проявляет норбиналторфимин.
ОР 2 -рецепторы вовлечены в регуляцию нейроэндокринной секреции, диуреза, ноцицепции, потребления пищи. Они обнаружены также на иммунокомпетентных клетках. Следует отметить, что в фармакологическом плане наблюдаются реципрокные отношения между мю- и каппа-опиоидными рецепторами.
мю-опиоидные рецепторы (ОР 3 -рецепторы). Наиболее изученный тип. Как и в случае каппа-рецепторов, подразделение на 2 подтипа не может считаться вполне доказанным, так как это может быть одна популяция рецепторов, ассоциированная с различными G-белками . Эндорфины, эндогенные агонисты мю-рецепторов, образуются путем протеолитической деградации предшественника проопиомеланокортина. В ткани мозга обнаружен также эндогенный морфин, являющийся частичным агонистом мю-рецепторов. Кроме морфина, агонистами этих рецепторов являются фентанил, суфентанил, оментанил, аналог мет-энкефалина FK 33.824, а также пептиды DAMGO, DAGO, DAGOL. К антагонистам относят налоксон, налтрексон, налоксазон, налоксоназин и др.
Плотность мю-рецепторов в зависимости от структуры головного мозга выглядит следующим образом: стриатум > неокортекс > таламус > прилежащее ядро > гиппокамп > миндалина. Выявляются они в задних рогах спинного мозга. Менее богаты мю-рецепторами околопроводное серое вещество и ядра шва. Очень низка их плотность в гипоталамусе. Большую группу составляют периферические мю-рецепторы.
Рис. 3. Упрощенная схема фосфатидилинозитидного цикла.
Среди функций, регулируемых ОР 3 -рецепторами, следует отметить ноцицепцию, дыхание, память, обучение, секрецию нейрогормонов, сократительную активность кишечника и другие.
В конце 1995 г. сформировалось представление о наличии особой пептидергической нейромедиаторной системы, передача в которой осуществляется с участием нейропептида ноцицептина или орфанина FQ. По структуре и функциям орфановые рецепторы очень близки к опиоидным, поэтому их нередко называют ORL-1 рецепторами (opioid receptor like-1) . Идентичность по аминокислотам у рецепторов ORL-1 в сравнении с опиоидными рецепторами достигает 63-65%. Наибольшая гомология - с каппа опиоидными рецепторами. Орфановый рецептор мыши состоит из 367 аминокислотных остатков, а человека - из 370. В ЦНС млекопитающих ORL-1-рецепторы расположены во многих структурах: в миндалине, гиппокампе, ножке эпифиза, перегородке, гипоталамусе, стволе головного мозга (голубое пятно, парабрахиальные ядра, дорсальные ядра шва), в стриатуме, мозжечке, в дорсальных и вентральных рогах спинного мозга. Обнаружены ORL-1-рецепторы и в периферических тканях, в том числе на клетках иммунной системы.
Эндогенный лиганд ORL-1-рецепторов ноцицептин/орфанин FG состоит из 17 аминокислотных остатков, что соответствует длине лиганда каппа-рецепторов динорфина А. Ноцицептин значительно короче бета-эндорфина, но длиннее мет- и лей-энкефалинов. Передача сигнала рецепторами ORL-1 осуществляется с участием сопряженных G-белков посредством модуляции активности аденилатциклазы, тока К + внутрь клетки и потенциалзависимых кальциевых каналов. Особо чувствительны к возбуждению ORL-1-рецепторов кальциевые каналы N-типа (регулируют экзоцитоз нейротрансмиттеров).
Доказано участие рецепторов ORL-1 в регуляции процессов ноцицепции (гиперальгезия), памяти и обучения, внимания, эмоций, локомоции, нейроэндокринной секреции, зрения, вкуса, потребления пищи, сокращения гладкой мускулатуры, иммуногенеза. Появляются сообщения об участии ноцицептина и его рецепторов в формировании толерантности к опиатам.
Как известно, одним из основных компонентов формирования пристрастия является активация церебральной системы вознаграждения (reward system). Центральное звено этой системы - дофаминергические нейроны А10 вентральной области покрышки (ventral tegmental area) и проекции этих нейронов в прилежащее ядро (nucleus accumbens) и в префронтальную кору. Тоническая активация системы вознаграждения медиируется высвобождающимся в прилежащем ядре дофамином через D 1 - и, возможно, через D 2 -рецепторы (рис. 4). К нейроанатомическим субстратам системы награды относят также голубое пятно, миндалину, околопроводное серое вещество, латеральный гипоталамус, шов, бледный шар.
В регуляции функциональной активности ДА-ергической мезолимбической системы вознаграждения принимают участие опиоидные рецепторы всех трех типов. мю- и дельта-Опиоиды активируют ДА-ергические нейроны А10 вентральной области покрышки опосредованно - посредством блокирования тормозных ГАМК-интернейронов (рис. 4). При этом усиливается базальная секреция дофамина в nucleus accumbens, и активируется система вознаграждения. Каппа-рецепторы тормозят экзоцитоз дофамина в прилежащем ядре (пресинаптическое торможение). Подавление выброса дофамина в nucleus accumbens сопровождается развитием синдрома отмены (дисфория, тревожность и др.). Такие эффекты вызывают каппа-агонисты. Активация ДА-ергической мезолимбической системы награды связана с мю- и дельта 1 -опиоидными рецепторами, а дельта 2 -агогнисты могут инициировать эффекты вознаграждения и без участия дофаминовой нейротрансмиссии. Считается, что дофаминергический мезолимбический путь - общая мишень для веществ, влияющих на мотивации (аддиктивные или наркогенные агенты).