Этапы фармакокинетики. Метаболизм (биотрансформация) лекарственных препаратов. Метаболизм лекарственных веществ в организме

Фармакокинетика –изучает «судьбу» ЛСтв в организме человека от момента их введения до обезвреживания и выведения.

От «kinesis» — движение. Движение лекарства в организме человека. Или, «что организм делает с лекарством».

Фармакодинамика , наоборот, изучает «что лекарство делает с организмом».

Лекарственное вещество, принятое перорально проходит в организме три фазы: фармацевтическую, фармакокинетическую и фармакодинамическую . Во время первой фазы лекарство подвергается растворению, чтобы

оно могло пройти через биологические мембраны. Если лекарство назначается парентерально

(подкожно, внутримышечно или внутривенно), то фармацевтическая фаза отсутствует.

Вторая фаза, фармакокинетическая , включает в себя четыре основных процесса: всасывание, распределение, метаболизм и выведение.

Результатом фармакодинамической фазы является биологическое или физиологическое действие лекарственного средства.

Характеристика путей введения ЛС.

1. К энтеральным путям введения относят пероральный, сублингвальный, буккальный, ректальный, в 12-перстную кишку через зонд.
2. Парентеральные пути введения:

А. Иньекционные:п/к, в/м, в/в, внутриартериальный, субарахноидальный, интракардиальный

Б. Неиньекционные: накожный, ингаляционный, на слизистые оболочки (интраназальный, коньюнктивальный)

Путь введения	Достоинства	Недостатки
ЭНТЕРАЛЬНЫЕ ПУТИ ВВЕДЕНИЯ
Пероральный	— наиболее удобно, экономично — — безопасно, б/б — не требуется медработник	— всасывание нестабильное и неполное: лекарство может быть плохо растворимо, медленно абсорбироваться, разрушаться ферментами ЖКТ; нек-е вообще не всасываются — влияет прием пищи*(* f. e., пропранолол, метопролол, дифенин, в присутствии пищи всасываются быстрее, а дигоксин, и – медленнее ) — Медленно развивается эффект (не при НП) — Раздражает сл/о ЖКТ — нельзя применять при рвоте — нельзя использовать при бессознательном состоянии — лекарство обязательно проходит через систему v. porta, —> метаболизируется, это снижает активную концентрацию
Сублингвальный ближе к парентеральным путям по своим хар-кам	— быстрое всасывание через слизистую оболочку полости рта — концентрация лекарства выше, чем при приеме per os, т. к. 1) не метаболизируется в печени, 2) не разрушается секретами ЖКТ, 3) не связывается пищей	— нельзя назначать лекарства неприятного вкуса — нельзя назначать лекарства, раздражающие слизистую оболочку
Аппликация на слизистую оболочку рта лекарственную форму, f. e., полимерную пленку — носитель с нитроглицерином наклеи-т на десны;	— используют при приеме пролонгированных форм, а также, возможно, как замена парентерального введения лекарств -//-	То же
Ректальный в виде суппозиториев, клизм (50 мл), если оказывают раздражающее действие — со слизями	— можно применять у больных с рвотой — можно применять при бессознательном состоянии — можно применять при застойных состояниях ЖКТ, печени — лекарство на 50% идет в обход печени (не метаболизируется в печени)	— негативная эмоциональная реакция, менее естественен — всасывание нерегулярное и неполное (трудно дозировать) — может быть раздражающее действие — белки, жиры, полисахариды в толстом кишечнике не всасываются
ПАРЕНТЕРАЛЬНЫЕ ПУТИ ВВЕДЕНИЯ
Внутривенный	-быстрое развитие эффекта Можно использовать при бессозн. состоянии пациента — 100% биодоступность Сила действия ЛС в 2-3 раза выше, чем пер ос Можно быстро изменять дозу — не раздражает ЖКТ	— болезненность — необходимо соблюдать асептику — нужна помощь медперсонала — предельная точность дозировки из-за возможности передозировки — могут развиться тромбозы, тромбоэмболии, флебиты — Вич, гепатит В — Более опасны в плане развития остр. аллергических реакций
Внутримышечный кровоток увеличивается при физических нагрузках, в мышцах верхних конечностей он сильнее	— нет раздражения ЖКТ — создает депо препаратов (f.e., пенициллинов, нейролептиков), —> — — пролонгирование эффекта надежность	— болезненность — невозможность использования самому (стерильность, мед персонал)
Подкожный абсорбция быстрая из водных ратворов, медленная из нек. Специальных препаратов, в основном на масле; кроме того, п/к препараты вводят в виде нерастворимых суспензий или путем имплантации твердых таблеток	— надежность — возможность использования самому	Нельзя вводить большие объемы лекарств Нельзя вводить раздражающие вещества При периферической циркуляторной недостаточности абсорбция медленная и скудная Могут вызывать липоатрофию —> неустойчивая абсорбция (f.E., )
ингаляционный 1 газовые — средства для наркоза 2 аэрозольные — бета-2-миметики (частицы вещества, находящиеся в газе во взвешенном состоянии, жидкие или твердые) 3 порошки для ингаляции — натрия кромогликат газы быстро проникают в организм и выводятся	— можно использовать самому в большинстве случаев — обеспечивают высокую концентрацию в бронхах — минимальный системный эффект, хотя могут быть использованы для системного действия (эрготамин)	— нужна специальная аппаратура или портативные приборы — Детям ингаляции делать сложно, т.к. они не могут координировать вдох и ингаляцию — нельзя использовать при бронхообструкции, т. к. накапливается слизь — иногда возможно поступление в ЖКТ и раздражение слизистой
местные аппликации на кожу, глаз, анальный канал, влагалище	— высокая местная концентрация без значительного системного эффекта — простота в использовании	— при повреждении тканей всасывание нарушается и возникает системное действие

Проникновение ЛС через биологические барьеры .

Барьеры: — Сл/о ЖКТ, ротовой полости и носоглотки, кожные покровы,

— Гематоэнцефалический барьер, плацентарный, эпителий молочных желез, почечный

Любой барьер состоит из мембран входящих в него клеток. Принципиальное строение всех барьеров одинаковое.

Проникновение через мембрану зависит от водо – и жирорастворимости и ионизации ЛС.

• Наиболее легко проникают через билипидный слой (а значит во все клетки и ч/з все барьеры) жирорастворимые вещества (этиловый спирт, ацетон).
• Некрупные незаряженные водорастворимые молекулы (сахара) проникают в клетки ч/з поры.
• Сильнополярные жиронерастворимые в/ва не проникают ч/з мембрану. Они не всасываются в ЖКТ, не проходят через гематоэнцефаличекский барьер, ч/з плаценту. Они могут проходить только через стенку сосудов, т.к. в капиллярах значительно больше диаметр пор.
• Жизненно необходимые для клеток вещества попадают в клетку путем облегченного транспорта с помощью белков –переносчиков.
• Пиноцитоз (образование вакуолей).

Виды транспорта веществ через мембрану

А. Пассивный – без затрат энергии (простая и облегченная диффузия)

Б. Активный – с затратами энергии АТФ (транспорт с помощью белков- переносчиков, пиноцитоз)

Фармакокинетика
Фармакокинетикой называются процессы перемещения лекарственного средства по организму. Она включает в себя всасывание (или абсорбцию), распределение, метаболизм (или биотрансформацию) и выведение (или элиминацию).
Зная особенности фармакокинетики лекарственного средства, можно обеспечить его эффективное и безопасное применение.

Всасывание, или абсорбция.
Абсорбцией называется перемещение молекул лекарства из ЖКТ в жидкости организма. Подавляющее большинство лекарств всасывается в тонком кишечнике, слизистая которого снабжена большим количеством микроворсинок, значительно увеличивающих всасывающую поверхность. Если количество микроворсинок уменьшается в результате каких-либо заболеваний (кишечные инфекции), воздействия химических веществ или удаления части тонкого кишечника, всасывание лекарства уменьшается. Препараты белкового происхождения (например, или гормон роста) разрушаются в тонком кишечнике под воздействием пищеварительных ферментов, и поэтому назначать их перорально бесполезно.
Абсорбция осуществляется посредством разных процессов: пассивной диффузии, активной абсорбции и пиноцитоза. Мембрана ЖКТ состоит главным образом из липидов (жиров) и белков, и поэтому вещества, обладающие хорошей жирорастворимостью, всасываются легко. Водорастворимые вещества нуждаются в переносчике.

На абсорбцию лекарственных веществ оказывают влияние кровоток в ЖКТ, боли, стресс, голодание, прием пищи и рН. Ухудшение кровотока в стенке ЖКТ может быть результатом шока, приема сосудосуживающих средств или болезней кишечника. Боли и стресс, а также твердая, горячая или жирная пища замедляют опорожнение желудка, и лекарство остается в нем дольше. Физические нагрузки тоже снижают кровоток в стенке ЖКТ, за счет перераспределения крови в скелетные мышцы.

После попадания в ЖКТ лекарства не сразу поступают в системный кровоток, а сначала проникают в воротную вену, несущую кровь от кишечника в печень. В печени одни лекарства разрушаются с образованием неактивных форм, что значительно уменьшает количество вещества, попавшего в системный кровоток; другие образуют метаболиты, иногда даже более эффективные, чем исходное вещество. Процессы, происходящие в печени, когда лекарство впервые проходит через нее, называются эффектом первого прохождения

2. пути введения (пероральный, ректальный, местный, парентеральный);

3. лекарственные формы (порошки, таблетки, капсулы, трансдермальные пластыри и т.п.);

4. состояние слизистой ЖКТ и его моторики(при поносе все «пролетает мимо»);

5. пища и другие лекарственные средства (с углем акт.);

изменения метаболических возможностей печени в результате нарушений ее функций или печеночного

кровотока. Снижение функции печени в результате ее заболевания или уменьшение печеночного кровотока

приведет к увеличению биодоступности препарата (но только в том случае, если он метаболизируется в печени).
Распределение – это процесс, посредством которого лекарственное вещество попадает в жидкости и ткани организма. На распределение лекарства влияют скорость кровотока, аффинность (способность к связыванию) к тканям, и степень связывания его с белком.

Многие лекарственные вещества по мере их проникновения в плазму связываются в различной степени (выражаемой в процентах) с ее белками, главным образом – с альбумином.

Та часть дозы препарата, которая связалась с белками плазмы, считается неактивной, поскольку она недоступна для рецепторов тканей. Та часть дозы, которая осталась несвязанной, называется свободной фракцией. Именно свободная фракция является активной и может оказывать фармакологический эффект. По мере уменьшения в плазме свободной фракции лекарства все большее количество его молекул высвобождается из связи с белком, тем самым поддерживая в плазме баланс между свободной и связанной фракциями (так называемое динамическое равновесие).
Когда два интенсивно связывающихся с белком препарата назначаются одновременно, они конкурируют за связывающие участки молекул белка, и поэтому свободные фракции каждого из них в кровотоке увеличиваются. В такой ситуации возможны накопление (кумуляция) препаратов и появление их токсических эффектов.

Кроме того, уровень свободного препарата в плазме возрастает при снижении содержания белка в ней (за счет уменьшения количества связывающих участков молекул белка), это также может вести к передозировке. Снижение уровня белка может наблюдаться при голодании, массивных ожогах, опухолях, заболеваниях печени,у пожилых людей и т.д.

В связи с этим при расчете дозы лекарства учитывается степень его связывания с белками плазмы.

Метаболизм, или биотрансформация
Основной орган, в котором происходит метаболизм, – это печень.

Выделяют 2 вида биотрансформации :

1. Метаболическая происходит за счет окисления, восстановления или гидролиза
2. Коньюгационная – происходит путем присоединения к ЛВ нек-х соединений (глюкуроновой к-ты) или химических групп (метилирование, ацетилирование).

Большинство лекарств инактивируется ферментами печени и затем превращается под влиянием других ферментов в растворимые вещества, пригодные для выведения почками. Подавляющее большинство препаратов жирорастворимы и в печени превращается в водорастворимые вещества.

Существует, однако, целый ряд препаратов, которые в печени, наоборот, превращаются в активные метаболиты, вызывающие усиление фармакологического эффекта.

Период полувыведения лекарства, обозначаемый как Т 1/2 , – это время, в течение которого концентрация этого лекарства в плазме снижается наполовину. На величину периода полувыведения оказывают влияние как метаболизм, так и выведение. Например, при нарушениях функции печени или почек период полувыведения удлиняется. Длительный прием лекарств в таких ситуациях ведет к их накоплению. Коротким считается период полувыведения, составляющий 4–8 ч, длительным – 24 ч и более. Если у лекарства длительный период полувыведения (как, например, у дигоксина – 36 ч), то до полного выведения лекарства после его однократного приема может потребоваться много дней.
Выведение, или элиминация
Основной путь элиминации лекарств – с мочой. Другие возможные пути выведения – с желчью, калом, слюной, потом, грудным молоком и через легкие.

В почках выведение ЛС может идти либо путем пассивной фильтрации, либо активной секреции.

Водорастворимые и не связанные с белком лекарства фильтруются почками. Связанные с белком препараты не могут вывестись с мочой. Если препарат высвобождается из связи с белком, то он тут же может быть выведен.

На экскрецию лекарств с мочой влияет ее рН. рН мочи варьирует от 4,5 до 8,0. Кислая реакция мочи способствует выведению слабых оснований, а щелочная – слабых кислот. Так, апирин, будучи слабой кислотой, быстрее экскретируется при щелочной реакции мочи. При передозировке аспирина можно назначить бикарбонат натрия (соду), которая сдвинет рН мочи в щелочную сторону и ускорит выведение этого препарата. Употребление больших количеств кислого клюквенного сока снижает рН мочи, и, тем самым, замедляет выведение аспирина.
При заболеваниях почек, сопровождающихся снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ) или канальцевой секреции, выведение лекарств замедляется. В результате, опять же, возможно накопление препарата в организме и появление серьезных побочных эффектов. На экскрецию лекарств влияют также изменения кровотока в почках.
Наиболее точный тест для оценки почечной функции – клиренс креатинина (CLсr).

Коэффициент элиминации – процент однократной дозы вещества, элиминированной в течении суток.

По К.Э. судят о продолжительности действия препарата. Чем выше коэф.э, тем короче продолжительность действия.

Быстрее всего из организма выводятся водорастворимые вещества, не связанные с белками крови.

Креатинин – метаболический продукт мышечной деятельности, экскретируемый почками. Его клиренс зависит от возраста и пола. Меньшие значения CLсr следует ожидать у пожилых лиц и женщин, учитывая их меньшую мышечную массу. Снижение СКФ ведет к увеличению уровня креатинина в сыворотке и уменьшению клиренса креатинина с мочой.
При нарушениях функции почек в результате их болезней дозу вводимого лекарства целесообразно уменьшать. Для подбора оптимальной дозы необходимо оценить клиренс креатинина. Если он снижен, то доза препарата тоже должна быть снижена. Длительный прием лекарств согласно их обычному режиму дозирования может привести к .
Через легкие элиминируются летучие вещества и препараты, распадающиеся до СО2 и Н2О.

Фармакокинетика – раздел фармакологии, изучающий процессы поступления, распределения, изменения и выведения лекарственных веществ из организма.

Действие лекарственных веществ невозможно без их распределения в тканях после поступления в общий кровоток. В организм вещество может попасть через защитные барьеры, кожу, пищеварительный тракт, дыхательные пути или в результате нарушения их целостности (подкожная, внутримышечная, внутривенная, внутриполостная инъекция). Поступая в систему кровообращения, а затем в различные клетки, лекарственные вещества преодолевают клеточные мембраны. Этот процесс осуществляется путем пассивной или активной диффузии.

Основные механизмы абсорбции лекарственных веществ представлены на рис. 2.6.

Простая диффузия , или пассивный транспорт , обусловлена различиями в концентрации веществ по обе стороны мембраны. Этот процесс характеризуется перемещением молекул вещества из пространства с высокой концентрацией в область, где концентрация веществ низкая или отсутствует. При этом скорость транспорта пропорциональна градиенту концентрации по обе стороны мембраны и достигает равновесия, когда концентрация веществ выравнивается.

Вещества, растворимые в жирах, проникают через бимолекулярный липидный слой. Через гидрофильный поляризованный слой клеточной мембраны могут проникнуть водорастворимые вещества.

Фильтрация через поры зависит от гидростатического и осмотического давления. Диаметр пор в мембране эпителия кишечника составляет примерно 0,4 нм, через них проникает вода, мелкие гидрофильные молекулы (мочевина).

Рис. 2.6.

кружки – молекулы ЛВ, стрелкой указано направление движения молекул ЛВ

Некоторые лекарственные вещества всасываются путем активного транспорта . В этом процессе участвуют транспортные системы клеточных мембран, характеризующиеся избирательностью к определенным соединениям, возможностью транспорта против градиента концентраций, конкуренцией двух веществ за один транспортный механизм, затратой энергии насыщаемостью при высоких концентрациях. Так всасываются гидрофильные полярные молекулы, ионы, сахара, аминокислоты.

При пиноцитозе образуются пузырьки (вакуоли) с захваченными крупными молекулами вещества.

Скорость наступления эффекта, выраженность, продолжительность действия ЛС во многом определяют путь введения.

ЛС может быть введено энтерально и парентерально. Разновидностями энтеральных путей введения являются пероральный, ректальный и введение под язык. Парентеральные пути введения – подкожный, внутримышечный, внутривенный, субарахноидальный, ингаляционный.

Пероральный путь введения (через рот) является наиболее распространенным.

Основной механизм всасывания в тонком кишечнике – пассивная диффузия, незначительную роль играет активный транспорт, фильтрация практически не имеет значения, всасывание белков, витамина В12 осуществляются путем пиноцитоза.

Преимущества перорального пути введения – простота и удобство, однако у больных в бессознательном состоянии, при неукротимой рвоте, а также применении некоторых веществ, разрушающихся соляной кислотой, ферментами желудка и кишечника или же плохо проникающих через мембрану клеток эпителия желудочно-кишечного тракта, данный способ введения невозможен. Действие препаратов при пероральном приеме наступает не сразу, а через 15–30 мин, что непригодно в случаях неотложной терапии.

Лекарственные препараты в основном назначают натощак, чтобы предотвратить взаимодействие с пищей, исключение составляют вещества, оказывающие раздражающее действие, их назначают после еды. Если препарат разрушается желудочным соком или оказывает раздражающее действие на слизистую оболочку желудка, его назначают в капсулах, растворяющихся в тонком кишечнике. Для пролонгирования эффекта применяют капсулы, наполненные гранулами с разной толщиной оболочки (спансулы).

При введении лекарств ректально (в прямую кишку) в суппозиториях или лекарственных клизмах действие наступает быстрее, чем при приеме внутрь. Лекарственное вещество попадает в кровь, минуя печень, этот путь введения выбирают, когда хотят избежать действия препарата на печень или если лекарство разрушается в печени.

Основные пути введения лекарств представлены на рис. 2.7.

Всасывание лекарственных веществ при введении внутрь представлено на рис. 2.8.

При введении вещества под язык – сублингвально – лекарства через несколько минут попадают в кровь, минуя печень. Этим путем пользуются редко, так как всасывающая поверхность подъязычной области мала. Под язык можно назначать только очень активные вещества, применяемые в малых количествах.

Введение лекарства подкожно (в подкожную жировую клетчатку) осуществляется с помощью шприца или безыгольного инъектора. Лекарство должно быть стерильным, нельзя вводить раздражающие вещества, гипертонические растворы. Действие препаратов развивается через 5–15 мин. Подкожные инъекции применяют, если нельзя использовать вещество энтерально, для достижения более быстрого эффекта.

При введении внутримышечно лекарственные вещества всасываются в кровь несколько быстрее и более полно, чем при подкожном введении. Стерильные масляные растворы, суспензии приводят к возникновению в мышце депо, из которого лекарственное вещество поступает в кровь длительное время.

При внутривенном введении все лекарственное вещество сразу поступает в кровь, что обеспечивает точность дозировки и скорость действия. Стерильные водные растворы вводят в вену медленно, иногда в течение нескольких минут, при капельном введении – до нескольких часов, чтобы не создавать в крови сразу чрезмерной концентрации вводимого вещества, которая может быть опасна для деятельности сердца и ЦНС.

Ингаляционным путем введения можно вдыхать газообразные ЛС, пары летучих жидкостей, аэрозоли (взвеси в воздухе мельчайших частиц растворов).

Рис. 2.7. Пути введения лекарств

Рис. 2.8. Всасывание лекарственных веществ при введении внутрь

Путь лекарственного вещества в организме представлен на рис. 2.9.

Рис. 2.9.

Попадая в кровь, лекарственные препараты распространяются по всему организму, за исключением ЦНС, которую отделяет от системы крови специальный биологический барьер, называемый гематоэнцефалическим. Этот барьер образован дополнительным слоем специальных клеток, окружающих капилляры мозга. Через этот барьер проникают не все лекарственные вещества. Поэтому при заболеваниях мозга (например, менингитах) бензилпенициллин и стрептомицин вводят через оболочки мозга непосредственно под паутинную (арахноидальную) оболочку – субарахноидально .

Нанесение лекарственных средств на поверхность кожи или слизистых оболочек используется для получения локального (местного) эффекта. Однако некоторые вещества при нанесении их на слизистые оболочки носа, глаза и даже на кожу, могут всасываться и вызывать системное действие. Например, длительное применение кортикостероидных мазей приводит к возникновению побочных эффектов, подобным таковым при системном приеме препаратов. В настоящее время используются и лекарственные пленки, обеспечивающие медленное и длительное всасывание лекарственного вещества, за счет чего пролонгируется их эффект (нитроглицерин).

Электрофорез – это метод, при котором на организм человека одновременно воздействуют электрический ток и вводимое им лекарственное вещество.

Проблема повышения биодоступности лекарственных средств последнее время все чаще решается методами нанофармакологии и внедрением новых нанотехнологичных систем доставки. Нанотехнологии – это область научного знания, направленная на решение технологических проблем, связанных с частицами в диапазоне от 1 до 100 нм. При уменьшении размера изучаемого объекта до масштабов 100 нм и менее на смену классическим физическим законам взаимодействия между атомами и молекулами приходят квантовые, например, туннельные переходы и поверхностный плазменный резонанс. Система, имеющая размеры нанометрового диапазона, может быть описана с позиции термодинамики нелинейных процессов. Суммарный эффект нанотехнологий в фармакологии – это принципиально новый подход, который состоит из следующих составляющих компонентов:

• 1) лекарственные средства применяются в дозах, которые значительно меньше, чем известные фармакопейные;
• 2) препарат упакован или связан с мембраной наноструктуры и в таком виде достигает органа-мишени;
• 3) метаболическая трансформация препарата замедляется, и он оказывает более длительное и сильное действие в организме больного;
• 4) деградация наноструктуры происходит не сразу, а в течение определенного времени, это еще более продлевает действие препарата в организме больного;
• 5) наноструктура сама по себе обладает биологической активностью, так как размер и заряд наноструктуры (липосомы, фуллерены и др.) влияют на энергию связей и взаимодействие с клеточными и молекулярными структурами;
• 6) фармакокинетические параметры для каждого конкретного препарата, упакованного в наноструктуры, значительно изменяются.

Наиболее распространенной в настоящее время системой для целевой доставки лекарств являются липосомы. Липосомы нетоксичны и неиммуногенны, не вызывают гемолиза даже при повторных инъекциях, они биосовместимы и биоразлагаемы.

Современные системы направленной доставки лекарств – drug delivery systems (DDS ) – липосомы, снабженные "молекулярным компасом" (антителами, помогающими найти пораженный орган).

Вопросы практики

Липосомы представляют собой коллоидные, везикулярные структуры, состоящие из одного или нескольких бислоев, окружающих равное количество водных отсеков. Проблемами при использовании липосом в естественных условиях является их поглощение ретикулоэндотелиальной системой в организме и их относительно низкая стабильность в пробирке. Для борьбы с этим к поверхности липосом могут быть добавлены молекулы полиэтиленгликоля. Доступный препарат липосомальной структуры – амбизом (амфотерицин В).

Нанотехнологии позволяют проводить микроскопически точные операции но деструкции патологических очагов. Адресная доставка лекарств с помощью моноклональных антител позволяет значительно улучшить качество жизни онкологических больных за счет снижения побочных эффектов, а также повысить избирательность, следовательно, и эффективность лечения . Для этого в организм вводятся наночастицы металла с фиксированными на них лекарствами и антителами. При помощи специфических антител наноструктуры, выполняющие роль "молекулярного компаса", безошибочно опознают мишени для воздействия на патологически измененные клетки, присоединяются к ним благодаря реакции "антиген – антитело" и разрушают их с помощью транспортируемого лекарства (антибластомные антибиотики).

Нанонейрофармакология предполагает применение лекарств в новых лекарственных формах – наноструктурах нейротропного действия, которые обладают свойствами корригировать функцию ЦНС (липосомы, фуллерены, дендримеры, нанокластеры, нанотрубки и др.). Разработана методика биохимического синтеза наночастиц металлов (Ag, Au, Сu, Zn, Со, Ni и др.). Стандартизированные наночастицы (15 нм) сохраняют свою стабильность на воздухе в течение длительного времени и могут использоваться в мицеллярных и водных растворах. При этом они приобретают высокие антимикробные, каталитические и другие полезные свойства.

Характеристика наночастиц представлена в табл. 2.3.

Таблица 2.3

Характеристика наночастиц

Название	Структура	Размер, нм	Фармакодинамика	Фармакокинетика
1. Фуллерен	Углеродные		Антиоксидант, антибластомное действие	Повышает проницаемость мембран клеток, проникает через гистогематические барьеры и клеточные мембраны
2. Дендример	Ветвистое строение		Антибластомное действие	Транспортеры лекарств
3. Нанотрубки	Карбоновые, фосфолипидные		Антиоксиданты, антибластомное действие	Замыкаются в липосомы при самосборке
4. Липосомы	Фосфолипидные		Антиагреганты, антиоксиданты	Повышают биодоступность, транспортируют лекарства
5. Нано-кластеры	Кремнезем, сафлоровое масло		Структурируют воду, повышают синтез АТФ, антиоксиданты	Усиливают комплементарность к лекарствам, ускоряют биохимические процессы и метаболизм лекарств

В фармакокинетике лекарственных препаратов выделяют четыре основных этапа. Рассмотрим их поподробнее.

1 этап - всасывание. Всасывание - это процесс проникновения лекарст­венного вещества через неповрежденные ткани организма в кровоток. Происхо­дит со всех поверхностей человеческого тела, но особенно интенсивно из желу­дочно-кишечного тракта, из легких, с поверхности слизистых оболочек.

В основе всасывания лежат следующие основные механизмы:

1. Пассивная диффузия молекул, которая идет в основном по градиенту концен­трации. Этот механизм лежит в основе всасывания подавляющего большинства лекарственных препаратов, молекулы которых являются электронейтральными. Интенсивность и полнота всасывания этим механизмом прямо пропорциональны липофильности, то есть жирорастворимое вещества, - чем больше липофильность, тем выше способность вещества всасываться (барбитураты, салицилаты,
спирты).

2. Фильтрация через поры клеточных мембран. Этот механизм может быть задействован только при всасывании низкомолекулярных соединений, размер которых не превышает размер клеточных пор (вода, многие катионы). Зависит от гидростатического давления.

3. Активный транспорт обычно осуществляется с помощью специальных переносчиков, идет с затратой энергии, не зависит от градиента концентрации, харак­теризуется избирательностью и насыщаемостью (водорастворимые витамины, аминокислоты).

4. Пиноцитоз характерен лишь для высокомолекулярных соединений (полимеров, полипептидов). Происходит с образованием и прохождением везикул через клеточные мембраны.

Всасывание лекарственных веществ может осуществляться этими механиз­мами при различных путях введения (энтеральных и парентеральных), кроме внутривенного, при котором препарат сразу поступает в кровоток. Кроме того, перечисленные механизмы участвуют в распределении и выведении лекарств.

2 этап - распределение. Этот процесс зависит от сродства лекарства различным органам и тканям. Кроме того, в организме есть определенные барьеры, регулирующие проникновение веществ в органы и ткани. Особенно важными являются гематоэнцефалический (ГЭБ) и гематоплацентарный (ГПБ) барьеры. Многие заряженные молекулы не действуют на ЦНС вследствие того, что не могут пройти ГЭБ. Во время беременности лекарственные препараты,
принимаемые женщиной, могут проникать через ГПБ и оказать губительное или токсическое влияние на плод, то есть проявляется эмбриотоксическое или терато­генное действие. Широкую известность получила трагедия с препаратом талидомид. Он был внедрен в клинику как средство устранения нервного напряжения у беременных. На женщин он оказал прекрасное седативное действие, однако в последующем у них стали рождаться дети с чудовищными уродствами - ластообразными конечностями, серьезными дефектами лицевого и мозгового черепа. На распределение лекарственных веществ также влияет их способность связываться с белками крови, что обеспечивает задержку эффекта (латентный период) и де­понирование (кумуляция).

Для некоторых препаратов характерно также перераспределение. Эти ле­карственные препараты, вначале накапливаясь в одной ткани, в последующем перемещаются в другой орган, являющийся мишенью для них. Например, сред­ство для неингаляционного наркоза тиопентал натрия вследствие своей высокой липофильности накапливается в жировой ткани и лишь потом начинает прони­кать в ЦНС и оказывать свое наркотическое действие.

3 этап - метаболизм (превращение). Это процесс, при котором активное лекарственное вещество подвергается превращениям и становится, как правило, биологически неактивным. Этот процесс идет во многих тканях, но в наибольшей степени - в печени. Существуют два основных пути метаболизма лекарственных веществ в печени:

ü биотрансформация (реакции метаболизма 1-й фазы), происходит под дей­ствием ферментов - окисление, восстановление, гидролиз.

ü конъюгация (реакции метаболизма 2-й фазы), при которой происходит присоединение к молекуле вещества остатков других молекул (глюкуроновой, серной кислот, алкильных радикалов), с образованием неактивного комплекса, легко выводимого из организма с мочой или калом.

Следует помнить, что в ряде случаев лекарственный препарат становится активным лишь после реакций метаболизма в организме, то есть он является пролекарством, превращающимся в лекарство только в организме. Например, ингибитор ангиотензинпревращающего фермента эналаприл приобретает свою активность лишь после метаболизма в печени и образования из него активного соединения эналаприлата.

4 этап - выведение. Основным органом выведения являются почки, од­нако лекарства могут выводиться и кишечником, легкими, потовыми и молоч­ными железами. Способ выведения необходимо знать, чтобы правильно дозировать препарат при, например, заболеваниях почек или печени, для правильного лечения отравлений. Кроме того, знание способа выведения может повысить эффективность проводимой терапии. Например, антимикробное средство уросульфан выводится в неизменном виде почками, поэтому его назначают при ин­фекциях мочевыводящих путей, антибиотик тетрациклин выводится желчью, поэтому именно его назначают при инфекциях желчевыводящих путей; при бронхитах назначают камфару, которая, выделяясь легкими, разжижает мокроту и облегчает ее отхаркивание.

Элиминация - это сумма всех процессов, связанных с метаболизмом и вы­ведением лекарственного препарата, то есть прекращением его действия. Сте­пень элиминации характеризуется периодом полужизни лекарственного вещества - это интервал времени, в течение которого концентрация активного лекарствен­ного вещества в крови снижается в два раза. Период полужизни может варьиро­вать в очень большом интервале времени, например, у пенициллина он 28 минут, а у витамина Д - 30 дней.

Виды действия лекарственных веществ

В зависимости от целей, путей и обстоятельств использования лекарствен­ных препаратов могут быть выделены различные виды действия в соответствии с различными критериями.

1. В зависимости от локализации действия препарата выделяют:

а) местное действие - проявляется на месте нанесения препарата. Часто ис­пользуется для лечения заболеваний кожи, ротоносоглотки, глаз. Местное дейст­вие может иметь разный характер - противомикробное при локальной инфекции, местноанестезирующее, противовоспалительное, вяжущее и др. Важно запом­нить, что основной лечебной характеристикой лекарства, назначаемого местно, является концентрация действующего вещества в нем. При использовании мест­ного действия лекарств важно минимализировать его всасывание в кровь. Для этой цели, например, в растворы местных анестетиков добавляют адреналина гидрохлорид, который, суживая сосуды и, тем самым, уменьшая всасывание в
кровь, снижает отрицательное действие анестетика на организм и повышает дли­тельность его действия.

б) резорбтивное действие - проявляется после всасывания лекарства в кровь и более или менее равномерного распределения в организме. Основной лечебной характеристикой лекарства, действующего резорбтивно, является доза. Доза - это количество лекарственного вещества, вводимого в организм для про­явления резорбтивного действия. Дозы могут быть разовыми, суточными, курсо­выми, терапевтическими, токсическими и др. Напомним, что, выписывая рецепт, мы всегда ориентируемся на средние терапевтические дозы препарата, которые
всегда можно найти в справочниках.

2. Когда лекарство попадает в организм, с ним контактируют большое ко­личество клеток и тканей, которые могут по-разному реагировать на это лекарство. В зависимости от сродства определенным тканям и по степени избирательно­сти выделяют следующие виды действия:

а) избирательное действие - лекарственное вещество действует избира­тельно только на один орган или систему, совсем не затрагивая другие ткани. Это идеальный случай действия лекарств, который на практике встречается очень редко.

б) преимущественное действие - действует на несколько органов или систем, но имеется определенное предпочтение одному из органов или тканей. Это наиболее часто встречающийся вариант действия лекарств. Слабая избиратель­ность лекарств лежит в основе их побочных эффектов.

в) общеклеточное действие - лекарственное вещество действует в равной степени на все органы и системы, на любую живую клетку. Препараты подобного действия назначаются, как правило, местно. Примером такого действия является прижигающий эффект солей тяжелых металлов, кислот.

3. Под действием лекарственного препарата функция органа или ткани мо­жет изменяться по-разному, поэтому по характеру изменения функции можно выделить следующие виды действия:

а) тонизирующее - действие лекарственного вещества начинается на фоне сниженной функции, а под действием препарата она повышается, приходя к нор­мальному уровню. Примером такого действия является стимулирующий эффект холиномиметиков при атонии кишечника, которая довольно часто возникает в послеоперационном периоде при операциях на органах брюшной полости.

б) возбуждающее - действие лекарственного вещества начинается на фоне нормальной функции и приводит к усилению функции этого органа или системы. Примером служит действие солевых слабительных веществ, используемых часто для очищения кишечника перед операцией на органах брюшной полости.

в) седативное (успокаивающее) действие - лекарственный препарат снижа­ет чрезмерно повышенную функцию и приводит к ее нормализации. Часто используется в неврологической и психиатрической практике, есть особая группа препаратов, которая называется "седативные средства".

г) угнетающее действие - лекарство начинает действовать на фоне нор­мальной функции и приводит к снижению ее активности. Например, снотворные средства ослабляют функциональную активность ЦНС и позволяют пациенту быстрее заснуть.

д) паралитическое действие - лекарство приводит к глубокому угнетению функции органа вплоть до полного прекращения. Примером является действие средств для наркоза, которые приводят к временному параличу многих отделов ЦНС, кроме нескольких жизненно важных центров.

4. В зависимости от способа возникновения фармакологического эффекта лекарственного препарата выделяют:

а) прямое действие - результат непосредственного влияния лекарства на тот, орган, функцию которого он изменяет. Примером является действие сердечных гликозидов, которые, фиксируясь в клетках миокарда, оказывают влияние на обменные процессы в сердце, что приводит к терапевтическому эффекту при сердечной недостаточности.

б) косвенное действие - лекарственное вещество оказывает влияние на оп­ределенный орган, в результате чего опосредованно, косвенно изменяется и функция другого органа. Например, сердечные гликозиды, оказывая прямое дей­ствие на сердце, косвенно облегчают дыхательную функцию за счет снятия за­стойных явлений, увеличивают диурез за счет интенсификации почечного крово­обращения, в результате чего исчезают одышка, отеки, цианоз.

в) рефлекторное действие - лекарственный препарат, действуя на опреде­ленные рецепторы, запускает рефлекс, изменяющий функцию органа или систе­мы. Примером является действие нашатырного спирта, который при обморочных состояниях, раздражая обонятельные рецепторы, рефлекторно приводит к стиму­ляции дыхательного и сосудодвигательного центров в ЦНС и восстановлению сознания. Горчичники ускоряют разрешение воспалительного процесса в легких
за счет того, что эфирные горчичные масла, раздражая рецепторы кожи, запус­кают систему рефлекторных реакций, приводящих к усилению кровообращения в легких.

5. В зависимости от звена патологического процесса, на который действует лекарство, выделяют следующие виды действия, которые еще называют видами лекарственной терапии:

а) этиотропная терапия - лекарственное вещество действует непосредст­венно на причину, вызвавшую заболевание. Типичный пример - действие анти­микробных средств при инфекционных заболеваниях. Это, казалось бы, идеаль­ный случай, однако это не совсем так. Довольно часто непосредственная причина заболевания, оказав свое действие, утратила актуальность, поскольку запустились процессы, течение которых уже не контролируется причиной заболевания. На­пример, после острого нарушения коронарного кровообращения, необходимо не столько ликвидировать его причину (тромб или атеросклеротическая бляшка),
сколько нормализовать обменные процессы в миокарде и восстановить насосную функцию сердца. Поэтому в практической медицине чаще используется.

б) патогенетическая терапия - лекарственное вещество влияет на патоге­нез заболевания. Это действие может быть достаточно глубоким, приводящим к излечению больного. Примером является действие сердечных гликозидов, кото­рые не влияют на причину, вызвавшую сердечную недостаточность (кардиодистрофия), но нормализуют обменные процессы в сердце таким образом, что сим­птомы сердечной недостаточности постепенно исчезают. Вариантом патогенетической терапии является заместительная терапия, например, при сахарном диабете назначается инсулин, который восполняет недостаток собственного гор­мона.

в) симптоматическая терапия - лекарственное вещество влияет на опреде­ленные симптомы заболевания, часто не оказывая решающего влияния на течение заболевания. Примером является противокашлевое и жаропонижающее дей­ствие, снятие головной или зубной боли. Однако симптоматическая терапия мо­жет стать и патогенетической. Например, снятие сильной боли при обширных травмах или ожогах предупреждает развитие болевого шока, снятие чрезвычайно высокого артериального давления предупреждает возможность возникновения инфаркта миокарда или инсульта.

6. С клинической точки зрения выделяют:

а) желательное действие - главный лечебный эффект, на который рассчи­тывает врач, назначая определенное лекарственное средство. К сожалению, од­новременно с ним, как правило, возникает

б) побочное действие - это действие лекарства, которое проявляется одно­временно с желательным действием при назначении его в терапевтических дозах.
Является следствием слабой избирательности действия лекарств. Например, про­тивоопухолевые средства создаются так, чтобы они активнее всего влияли на интенсивно размножающиеся клетки. При этом, действуя на опухолевый рост, они также влияют на интенсивно размножающиеся половые клетки и клетки крови, в результате чего угнетается кроветворение и созревание половых клеток.

7. По глубине воздействия лекарства на органы и ткани выделяют:

а) обратимое действие - функция органа под действием лекарства меняется временно, восстанавливаясь при отмене препарата. Большинство лекарств дейст­вуют именно так.

б) необратимое действие - более прочное взаимодействие лекарства и био­логического субстрата. Примером может быть угнетающее действие фосфорорганических соединений на активность холинэстеразы, связанное с образованием очень прочного комплекса. В результате этого активность фермента восстанав­ливается лишь за счет синтеза новых молекул холинэстеразы в печени.

Способы введения лекарств в организм

Все способы введения лекарств в организм принято разделять на две боль­шие группы - энтеральные, то есть через желудочно-кишечный тракт, и паренте­ральные, то есть минуя его. Этим самым подчеркивается важнейшая роль ЖКТ как основной системы проникновения лекарств в организм.

1. Выделяют следующие энтеральные способы введения лекарств:

а) пероральное введение - прием лекарства через рот в желудок. Самый удобный и простой, поэтому наиболее часто используемый метод. Эффект пре­парата, введенного внутрь, развивается через 20-40 минут, в зависимости от со­держимого желудка, липофильности лекарства, характера растворителя. Эффект спиртовых растворов препаратов наступает примерно в два раза быстрее, чем водных. Необходимо помнить, что все лекарства, введенные через рот, прежде чем попасть в системный кровоток, проходят через печень, где определенная часть их мегаболизируется и теряет свою активность (пресистемная элиминация). Характеристикой этого процесса является биодоступность - то есть отношение количества лекарства, находящегося в крови, к общему количеству лекарства, введенного в организм.

б) сублингвальное введение - нанесение лекарства под язык. Подъязычная область чрезвычайно интенсивно кровоснабжается, имеет множество поверхно­стно расположенных капилляров, поэтому обладает высокой всасывательной способностью. Пресистемной элиминации лекарства при этом способе введения не происходит. Этот метод используется при экстренной терапии - например, нитроглицерин, принятый под язык, начинает оказывать свое действие уже через 1-2 минуты.

в) ректальное введение - введение лекарств через прямую кишку в виде ле­карственных клизм или свеч. Достоинством этого метода является то, что всасы­вающиеся лекарства в основном минуют печеночный барьер и сразу поступают в кровоток. То есть биодоступность лекарств при этом пути введения выше, чем при пероральном.

2. Наиболее распространенными парентеральными путями введения ле­карственных препаратов являются следующие:

а) инъекции - введение стерильных лекарственных препаратов с нарушени­ем целостности кожного покрова. Виды инъекций:

Подкожные - лекарства, не обладающие местнораздражающим действием,
объем - 1-2 мл. Эффект наступает через 10-20 минут.

Внутримышечные - объем - 1-5 мл. Эффект наступает через 5-10 минут.

Внутривенные - используются для экстренной и интенсивной терапии. Объем - 10-20 мл, можно и больше, тогда это называется инфузии. Лекарства должныбыть изотоничны с кровью или разводиться изотоническими растворами, нельзя масляные растворы и эмульсии. Этот метод требует определенного умения, при невозможности введения этим методом можно вводить в уздечку языка – эффект будет тот же.

Внутриартериальные - требуют специальной подготовки врача. Иногда ис­пользуется для терапии локальных опухолей - введение лекарства в артерию, питающую опухоль.

Другие - внутриполостные, внутрикостные, внутрисуставные, в спинномозго­вой канал и проч. Используются по особым показаниям.

б) ингаляции - введение лекарственных препаратов через дыхательные пути. Используются газы, летучие жидкости, испарения, мелкодисперсные аэрозоль­ные порошки. Как правило, используются с двумя целями:

Оказать местное лечебное воздействие на дыхательные пути при их заболева­ниях (бронхиты, трахеиты, астма).

Получить хорошо управляемый фармакологический эффект (ингаляционный наркоз).

в) накожные аппликации - могут быть использованы для местного воздей­ствия - мази, пасты, линименты и прочее. В последние десятилетия накопился большой опыт применения накожных аппликаций для резорбтивного действия лекарств. Эти лекарственные формы называются "накожные терапевтические системы". Они представляют собой многослойный пластырь с резервуаром, со­держащим определенное количество лекарственного препарата. Этот пластырь прикрепляется на внутреннюю поверхность плеча, где кожа наиболее тонкая, что обеспечивает постепенное всасывание и стабильную концентрацию препарата в крови. Примером является препарат скоподерм - лекарство от морской болезни, содержащее скополамин. Другим известным примером является никорет - сред­ство, уменьшающее тягу к табакокурению.

Роль рецепторов в действии лекарств

Эффект большинства лекарств на организм есть результат взаимодействия их с определенными макромолекулярными комплексами, которые принято обо­значать понятием рецептор. В большинстве случаев рецепторы для лекарств образуют различные белки, при этом особый интерес представляют те из них, которые в норме являются рецепторами для эндогенных соединений. Вещество, которое специфически соединяется с рецептором, называется лигандом. Препа­рат, который соединяется с физиологическим рецептором и вызывает сходные эффекты с эндогенным лигандом, называется агонистом. Препарат, который, связываясь с рецептором, предупреждает действие лиганда или вызывает проти­воположный эффект, нежели эндогенный лиганд, называется антагонистом. Со­временная теоретическая фармакология уделяет большое внимание исследова­нию качественной и количественной характеристики взаимодействия лекарст­венных препаратов с рецепторами. На основе этих знаний в настоящее время создаются препараты с направленным механизмом действия, влияющие лишь на определенные рецепторы.

Факторы, влияющие на эффект лекарственного препарата

1. Способ введения препарата . Как правило, при парентеральном введении препарата его эффект в большинстве случаев проявится быстрее и будет сильнее выражен, чем при энтеральном введении. Однако различия могут касаться не только количественной характеристики эффекта, но и иногда качественной. На­пример, сульфат магния при введении внутривенно вызывает выраженный гипо­тензивный эффект, а при введении через рот является мощным слабительным средством, не оказывая влияния на АД.

2. Возраст больного . Хорошо известно, что лекарственные препараты име­ют особенности действия на организм детей младшего возраста и пожилых лю­дей. Связано это в основном с тем, что у детей многие системы организма еще не до конца развиты, а у пожилых - начался естественный период угасания функций. Именно поэтому в последние годы сформировались две смежные дисциплины - педиатрическая фармакология и гериатрическая фармакология. В процессе изу­чения фармакологии мы будем касаться некоторых их аспектов.

3. Пол больного . В большинстве случаев, при прочих равных условиях, ле­карства оказывают одинаковое влияние на организм мужчины и женщины. Одна­ко эффекты половых гормонов и некоторых родственных им соединений на ор­ганизм мужчины и женщины отличаются принципиально. Так, например, при опухоли молочной железы у женщин ее собственные (женские) половые гормоны являются стимуляторами роста опухоли, а мужские половые гормоны – тормозят рост опухоли. Поэтому для снижения активности опухолевого роста женщине в подобных случаях часто вводят мужские половые гормоны, и, наоборот, при
опухолях простаты у мужчин им с той же целью вводят женские половые гормо­ны.

4. Индивидуальная чувствительность . Вследствие ряда генетических (врож­денных) или приобретенных в течение жизни особенностей, некоторые люди могут необычным образом реагировать на введение определенного лекарствен­ного препарата. Это может быть связано с отсутствием каких-либо ферментов и рецепторов, играющих важную роль в действии этого препарата. Однако в боль­шинстве случаев это связано с аллергическими проявлениями при повторном введении лекарств, которые могут варьировать от незначительных кожных про­
явлений до угрожающих жизни бронхоспазма, коллапса и шока. Вариантом ин­дивидуальной чувствительности человека является идиосинкразия, при которой на первое в жизни введение лекарственного препарата организм больного отве­чает совершенно необычно, бурно, вплоть до анафилактического шока. Предска­зать такую реакцию бывает невозможно.

5. Особые состояния организма . Периоды полового созревания, беремен­ность, роды, половое угасание являются особыми состояниями организма чело­века, в которые действие некоторых лекарственных препаратов может значи­тельно изменяться. Например, при беременности действие ряда препаратов на организм женщины может ослабляться из-за того, что идет распределение и в организм плода, в том числе метаболизм в его печени. При этом надо учитывать и возможное побочное действие препарата на развивающийся плод.

6. Наличие определенных условий . Некоторые препараты не оказывают своего действия без того, чтобы имелись ряд условий в организме. Например, жаропонижающие средства парацетамол) оказывают свое действие лишь при повышенной температуре, а на нормальную температуру они не влияют. Сердеч­ные гликозиды проявят свое кардиотоническое действие лишь при наличии сер­дечной недостаточности.

7. Режим и диета могут значительно повлиять на действие лекарственного препарата. Обильная и богатая белком пища, как правило, затрудняет всасывание препарата, а значит - снижает скорость наступления и силу проявления эффекта. С другой стороны, растительные жиры и алкоголь значительно ускоряют процесс всасывания в кишечнике. Регулярность питания, правильное чередование труда и отдыха, физические упражнения, свежий воздух приводят организм человека к оптимальному состоянию для наилучшего действия лекарства.

Явления, возникающие при повторном введении лекарства

Чаще всего в лечебной практике лекарственные препараты назначаются многократно в течение определенного времени (курсовое лечение). При этом возможны следующие варианты ответной реакции организма:

1. Фармакологический эффект препарата не изменяется при повторном применении. Наиболее часто встречающийся вариант и наиболее желательный. Все вновь создаваемые в настоящее время лекарственные препараты не должны изменять своего эффекта при повторных введениях.

2. Эффект препарата усиливается при повторном применении. Это может происходить в результате следующих процессов;

а) материальная кумуляция - при повторном введении одного и того же вещества в организме в результате снижения процессов элиминации накапливается лекарственный препарат, т.е. материальный субстрат. В результате материальной кумуляции эффект препарата при повторных введениях его становится все боль­ше и больше и может перерасти из терапевтического действия в токсическое. Примерами лекарственных препаратов, способных кумулироваться материально, являются сердечные гликозиды и непрямые антикоагулянты.

б) функциональная кумуляция - при повторном введении одного и того же вещества накапливается не он сам, а его эффект. Примером такого действия яв­ляется длительное применение этилового спирта при алкоголизме, приводящее к токсическому действию на ЦНС в виде острого психоза, называемого "белая горячка".

3. Ослабление фармакологического эффекта при повторном применении называется привыкание, или толерантность. Привыкание характеризуется посте­пенным ослаблением эффекта при длительном применении лекарственного пре­парата, в результате чего для достижения того же самого эффекта приходится повышать вводимую дозу лекарства. Привыкание может возникнуть в результате интенсификации элиминации препарата (повышение активности печеночных ферментов - характерно для барбитуратов) или при снижении чувствительности рецепторов к нему (уменьшение числа бета-адренорецепторов при длительном применении бета-адреномиметиков). Вариантом этого действия является тахифилаксия - то есть быстрое привыкание, при котором фармакологический эффект
может полностью исчезнуть уже после нескольких последовательных введений. Примером тахифилаксии является эффект непрямого адреномиметика эфедрина. При первом введении эфедрин оказывает хорошее сосудосуживающее действие, а при нескольких последовательных введениях с небольшим интервалом эффект его пропадает. Механизм этого действия связан с тем, что эфедрин оказывает свой эффект за счет выброса из нервных окончаний медиатора норадреналина, а при истощении его запасов исчезает и его эффект.

4. Лекарственная зависимость, или пристрастие. Некоторые химические соединения при повторном введении в организм определенным образом вмеши­ваются в обменные процессы и приводят к тому, что у человека возникает тяга к повторному их приему. Таким эффектом обладают лекарственные препараты с наркотическим типом действия (морфин, кодеин, этанол и др.), а также ряд неле­карственных наркотических средств (героин, кокаин, марихуана). При отмене препарата у человека, у которого возникла лекарственная зависимость к нему, проявляется специфический симптомокомплекс - абстинентный синдром (ломка, похмелье), который доставляет сильный дискомфорт человеку, иногда мучитель­ный, вплоть до угрожающих жизни состояний. Лекарственная зависимость может быть психическая, проявляющаяся в основном в психической сфере, и физиче­ская, проявляющаяся жалобами со стороны внутренних органов. Лекарственные препараты с наркотическим типом действия подлежат особому учету, хранению и отпуску. Лечение наркомании чрезвычайно сложная задача современной меди­цины, и положительные результаты этого лечения, к сожалению, бывают гораздо реже, чем отрицательные.

5. Сенсибилизация. При введении в организм препарата, являющегося ан­тигеном, он стимулирует образование антител к нему, и при повторном введении возникает реакция антиген - антитело с типичными аллергическими проявления­ми. Это характерно в основном для белковых препаратов (инсулин) или крупно­молекулярных соединений (гормоны). Однако такая реакция может быть и на низкомолекулярные соединения, которые становятся полноценными антигенами, соединяясь с белками (альбуминами) крови.

Взаимодействие лекарственных препаратов

В настоящее время монотерапия, то есть терапия только одним каким-либо препаратом, встречается редко. В большинстве случаев больному назначаются два, три и более лекарств одновременно. Связано это бывает либо с тем, что пы­таются повысить эффект одного лекарства другим, либо пытаются уменьшить побочные эффекты препарата другим веществом. При этом препараты могут не оказывать никакого влияния друг на друга, а могут проявлять различные вариан­ты взаимодействия. Эти взаимодействия могут быть фармакодинамическими (влияние на механизм развития фармакологического эффекта) и фармакокинети-ческими (влияние на различные этапы фармакокинетики лекарства). При комби­нированной фармакотерапии возможны следующие варианты взаимодействия лекарств друг с другом:

1. Синергизм - однонаправленное действие лекарств, то есть при совмест­ном применении эффект препаратов повышается. Синергизм может быть сле­дующих двух видов:

а) суммирование - конечный эффект совместного применения препаратов равен сумме эффектов каждого из них в отдельности. Обычно по принципу сум­мирования действуют препараты, имеющие сходный механизм действия, единую точку приложения. Используют этот метод обычно для того, чтобы уменьшить дозу каждого препарата в комбинации с целью уменьшения вероятности появле­ния побочных эффектов.

б) потенцирование - эффект комбинированного применения препаратов значительно больше, чем простая сумма эффектов каждого из них в отдельности. Таким образом действуют обычно препараты, вызывающие один и тот же эффект разными механизмами. Это действие используется, как правило, для получения более выраженного фармакологического эффекта.

2. Антагонизм - противоположное действие лекарств, при совместном применении эффект какого-либо препарата из комбинации снижается. Очень часто используется для предупреждения или исключения побочных эффектов лекарства или при лекарственных и нелекарственных отравлениях. Возможными вариантами антагонизма являются:

а) физико-химический антагонизм - взаимодействие лекарств происходит на уровне физического или химического взаимодействия и может происходить независимо от живого организма. Примером физического взаимодействия ле­карств является процесс адсорбции крупномолекулярных токсинов, попавших в желудок, на молекулах активированного угля, вместе с которым они и выводятся затем из организма. Примером химического взаимодействия является лечение растворами слабой кислоты при отравлении щелочами или, наоборот, раствора­ми слабых щелочей при отравлении кислотами (реакция нейтрализации).

б) физиологический - этот вариант антагонизма может происходить только в организме в результате воздействия препаратов на определенные функции. Раз­личают следующие варианты физиологического антагонизма:

По точке приложения выделяют

ü прямой антагонизм - два вещества действуют противоположно на одну и ту же систему, на один и тот же рецептор, место действия. Пример: влияние на то­нус гладких мышц кишечника пилокарпина (М-холиномиметик) и атропина (М-холиноблокатор).

ü непрямой антагонизм - два вещества оказывают противоположные эффекты за счет воздействия на разные точки приложения, разные рецепторы, разные системы организма. Пример: влияние на ритм сердечных сокращений адреналина (адреномиметик) и атропина (холиноблокатор). По направленности действия выделяют

ü двухсторонний (конкурентный) антагонизм, в основе конкурентное взаимо­отношение лекарств за одну и ту же точку приложения. Препараты взаимно сни­мают эффекты друг друга при повышении концентрации какого-либо из них возле точки приложения. По этому принципу работают сульфаниламидные пре­параты, которые оказывают свое антибактериальное действие за счет конкурент­ного антагонизма с парааминобензойной кислотой, необходимой микробу для синтеза клеточной стенки.

ü односторонний антагонизм: один из препаратов оказывает более сильное влияние, поэтому способен снимать и предупреждать действие второго, но не наоборот. Атропин является антагонистом пилокарпина, но пилокарпин не явля­ется антагонистом атропина.

По выраженности различают:

ü полный антагонизм, когда все эффекты одного препарата, снимаются или
предупреждаются другим, и... .,

ü частичный антагонизм, когда препарат снимает или предупреждает лишь часть эффектов другого препарата. Например, наркотический анальгетик морфин кроме сильного обезболивающего действия обладает спазмогенным действием на гладкую мускулатуру, что может привести к резкому сужению желче- и мочевыводящих путей. Для предупреждения этого эффекта вместе с морфином вводят атропин, который не влияет на обезболивающее действие морфина, но преду­преждает его спазмогенный эффект.

3. Несовместимость лекарств, то есть нецелесообразность совместного применения данных лекарств, поскольку в результате резко изменяются свойства одного из них или обоих. Несовместимость может быть в результате химическо­го взаимодействия препаратов в одной лекарственной форме (выпадение осадков, образование не всасывающихся комплексов и др.). Несовместимость может быть и биологическая, например, при применении глазной ртутной мази одновременно с препаратами йода последний, выделяясь слизистой конъюнктивы, образует токсическое соединение - двуйодистую ртуть, которая нарушает прозрачность роговой оболочки глаза.

ФАРМАКОЛОГИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

Периферическая нервная система (ПНС) делится на два больших отдела - на афферентную, или чувствительную, несущую импульсы с периферии в ЦНС, и эфферентную, или двигательную, несущую импульсы из ЦНС на периферию. Каждый из этих отделов ПНС имеет свою особую функцию, которую в обобщен­ном виде можно определить следующим образом. Для афферентной иннервации - это снабжение ЦНС информацией со всех поверхностей и органов тела (кожа, слизистые, кишечник, сердце, скелетные мышцы и т.д.) об их состоянии и функ­ционировании. Для эфферентной иннервации - это управление всеми органами и тканями на основании информации, полученной через афферентные нервы.

В большинстве случаях передача импульса с нервной клетки на другую нервную клетку или эффекторный орган происходит посредством химических посредников - медиаторов. Медиаторы выделяются в определенном количестве в межклеточное пространство и, достигая поверхности другой клетки, вступают во взаимодействие со специфическими белками - рецепторами, возбуждают их, что и обеспечивает контакт. Используя лекарственные препараты, которые усилива­ют или ослабляют действие медиаторов, активируют или блокируют рецепторы, мы можем избирательно влиять на функционирование тех или иных органов или систем.

Понятия фармакокинетики Фармакокинетика– это раздел фармакологии (греч. pharmakon – лекарство и kinētikos – относящийся к движению), изучающий закономерности абсорбции, распределения, превращения (биотрансформации) и экскреции лекарственных веществ в организме человека и животных.

Понятия фармакокинетики Абсорбция– всасывание лекарственного препарата. Введенное лекарство переходит из места введения (например, желудочно-кишечный тракт, мышца) в кровь, которая разносит его по организму и доставляет в различные ткани органов и систем. Скорость и полнота всасывания характеризуют биодоступность лекарства (параметр фармакокинетики, показывающий, какая часть лекарства достигла системного кровотока). Естественно, что при внутривенном и внутриартериальном введении лекарственное вещество попадает в кровоток сразу и полностью, и его биодоступность составляет 100%.

Понятия фармакокинетики Механизмы, обеспечивающие абсорбцию лекарственных средств: - пассивная диффузия – Перенос лекарственных веществ осуществляется через липидную мембрану по градиенту концентрации (из области большей концентрации в область меньшей концентрации)(диакарб, тиопентал, аминазин, резерпин); - фильтрация - осуществляется через поры, имеющиеся между клетками эпидермиса слизистой оболочки ЖКТ, роговицы, эндотелия капилляров (крупные молекулы не проникают);

Понятия фармакокинетики Механизмы, обеспечивающие абсорбцию лекарственных средств: - активный транспорт – это транспорт ЛС против градиента концентрации. Для этого вида транспорта необходимы энергетические затраты и наличие специфической системы переноса (йод в фолликулы щитовидной железы, цитостатик 5 -фторурацил); - пиноцитоз – транспорт ЛС путём выпячивания и «охватывания» биомембраной ЛС и перемещение его внутрь клетки (крупные молекулы -витамин B 12, комплексы железа).).

Понятия фармакокинетики Распределение– проникновение лекарственного средства в различные органы, ткани и жидкости организма. От распределения лекарства в организме зависит скорость наступления фармакологического эффекта, его интенсивность и продолжительность. Для того чтобы начать действовать, лекарственное вещество должно сконцентрироваться в нужном месте в достаточном количестве и оставаться там длительное время. Легче всего преодолеваются стенки капилляров, самые сложнодоступные барьеры между кровью и тканями мозга – гематоэнцефалический барьер и между кровью матери и плода – плацентарный барьер.

Понятия фармакокинетики На характер распределения влияют многие факторы, но наиболее важными являются: Растворимость ЛС в воде и липидах. Гидрофильные ЛС, имеющие малый молекулярный вес, легко проходят во внеклеточные области, но не могут проникнуть через мембраны клеток и (или) биологические барьеры. Липофильные ЛС легко проникают через биологические барьеры и обычно быстро распространяются по всему организму. Степень связывания ЛС с белками. Лекарственный препарат, попав в кровь, находится в ней в двух фракциях: свободной и связанной (ЛС, связанные с белком, не взаимодействуют с рецепторами, ферментами и не проникают через клеточные мембраны). Главным образом лекарства связываются с альбуминами. Уменьшение связанной фракции лекарства на 10– 20% приведет к увеличению свободной фракции на 50– 100%, что важно при использовании препаратов с малой широтой терапевтического диапазона.

Понятия фармакокинетики Особенности регионарного кровотока. Естественно, что после попадания ЛС в систему циркуляторного русла оно, в первую очередь, достигает наиболее хорошо кровоснабжаемых органов (сердце, легкие, печень, почки). Наличие биологических барьеров, которые встречаются на пути распространения ЛС: плазматические мембраны, стенка капилляров (гистогематический барьер), ГЭБ, плацентарный барьер.

; Понятия фармакокинетики Распределение лекарственного средства в организме с учетом всех факторов, влияющих на этот процесс, характеризуется фармакокинетическим показателем - объемом распределения - Vd Это условный объем жидкости, необходимый для равномерного распределения в нем лекарственного средства, обнаруживаемого в терапевтической концентрации в плазме крови после однократного внутривенного введения, определяемый по формуле; Vd =D/Сo где Vd - объем распределения; D - введенная доза лекарственного вещества, С 0 - начальная концентрация в крови.

; Если для условного человека с массой тела 70 кг Vd = 3 л (объем плазмы крови), это означает, что вещество находится в плазме крови, не проникает в форменные элементы крови и не выходит за пределы кровеносного русла. Vd = 15 л означает, что вещество находится в плазме крови (3 л), в межклеточной жидкости (12 л) и не проникает в клетки тканей. Vd = 40 л (общее количество жидкости в организме) означает, что вещество распределено во внеклеточной и внутриклеточной жидкости.

; Vd = 400– 600– 1000 л означает, что вещество депонировано в периферических тканях и его концентрация в крови низкая. Например, для имипрамина Vd = 1600 л. В связи с этим концентрация имипрамина в крови очень низкая и при отравлении имипрамином гемодиализ не эффективен.

Понятия фармакокинетики Для некоторых препаратов характерно также перераспределение. Эти лекарственные препараты, вначале накапливаясь в одной ткани, в последующем перемещаются в другой орган, являющийся мишенью для них. Например, средство для неингаляционного наркоза тиопентал натрия вследствие своей высокой липофильности накапливается в жировой ткани и лишь потом начинает проникать в ЦНС и оказывать свое наркотическое действие.

Понятия фармакокинетики Биотрансформация- изменение химической структуры лекарственных веществ и их физикохимических свойств под действием ферментов организма. Цель биотрансформации – перевести вещество в более водорастворимое соединение (гидрофильное), которое легко вывести из организма (с мочой, потом или желчью). В большинстве случаев при этом образуется менее активные и менее токсичные соединения, чем исходные лекарства. Основные превращения лекарственных веществ (более 90%) происходят в клетках печени при участии специальных ферментных систем.

Понятия фармакокинетики Существуют два основных пути метаболизма лекарственных веществ в печени: Реакции метаболизма 1 -й фазы - окисление, восстановление, гидролиз. Конъюгация (реакции метаболизма 2 -й фазы), при которой происходит присоединение к молекуле вещества остатков других молекул (серной кислот, алкильных радикалов), с образованием неактивного комплекса, легко выводимого из организма с мочой или калом.

Понятия фармакокинетики Экскреция – выведение лекарств из организма после того, как они частично или полностью превращаются в водорастворимые метаболиты (некоторые препараты экскретируются в неизмененном виде); Экскреция лекарств кишечная – выведение лекарств сначала с желчью, а затем с калом. Экскреция лекарств легочная – выведение лекарств через легкие, преимущественно средств для ингаляционного наркоза. Экскреция лекарств почечная – основной путь экскреции лекарств; Экскреция лекарств с грудным молоком – выделение лекарств во время лактации с молоком (снотворные, анальгетики, фенилин, амиодорон, ацетилсалициловая кислота, соталол, этиловый спирт).

Понятия фармакокинетики Способ выведения необходимо знать, чтобы правильно дозировать препарат или при, например, заболеваниях почек или печени, для правильного лечения отравлений. Кроме того, знание способа выведения может повысить эффективность терапии. Например, антимикробное средство уросульфан выводится в неизменном виде почками, поэтому его назначают при инфекциях мочевыводящих путей, антибиотик тетрациклин выводится желчью, поэтому именно его назначают при инфекциях желчевыводящих путей; при бронхитах назначают камфару, которая, выделяясь легкими, разжижает мокроту и облегчает ее отхаркивание.

Понятия фармакокинетики Элиминация - это сумма всех процессов, связанных с метаболизмом и выведением лекарственного препарата, то есть прекращением его действия. Интенсивность выведения лекарств из организма может быть описана количественными параметрами, служащими немаловажным элементом в оценке эффективности препаратов. а) период полужизни (Т 1/2) – время, необходимое для снижения концентрации лекарственного средства в плазме крови в 2 раза. Период полужизни может варьировать в очень большом интервале времени, например, у пенициллина он 28 минут, а у витамина Д - 30 дней.

б) общий клиренс лекарственного средства (Clt) – объем плазмы крови, очищаемый от лекарственного вещества за единицу времени (мл/мин.) за счет выведения почками, печенью и т. д. Общий клиренс равняется сумме почечного и печеночного клиренса; в) почечный клиренс (Clr) – выведение лекарства с мочой; г) внепочечный клиренс (Cler) – выведение лекарства иными путями (прежде всего с желчью).

Фармакодинамика Фармакодинамика(греч. pharmakon – лекарство и dynamikos – сильный)раздел фармакологии, изучающий локализацию, механизм действия и фармакологические эффекты лекарственных веществ. Механизм действия – это способ взаимодействия лекарственных веществ с рецепторами клеток и тканей организма, при котором происходят биохимические и физиологические изменения течения патологического процесса. Изменения, вызываемые лекарственным веществом, обозначают как фармакологические эффекты данного вещества.

Фармакодинамика Фармакодинамика(греч. pharmakon – лекарство и dynamikos – сильный)раздел фармакологии, изучающий локализацию, механизм действия и фармакологические эффекты лекарственных веществ. Изменения, вызываемые лекарственным веществом, обозначают как фармакологические эффекты данного вещества. Механизм действия – способы, которыми вещества вызывают фармакологические эффекты.

Фармакодинамика Также фармакодинамика изучает: зависимость действия ЛС от различных условий; эффекты ЛС при повторном введении; комбинированное действие ЛС; несовместимость ЛС; побочные эффекты лекарственных веществ.

К основным механизмам действия лекарственных веществ относят: Физический. Действие лекарственного вещества связано с его физическими свойствами. Например, уголь активированный специально обработан, в связи с чем обладает большой поверхностной активностью. Это позволяет ему абсорбировать газы, алкалоиды, токсины и др. Механизм прямого химического взаимодействия. Это достаточно редкий механизм действия ЛС, суть которого заключается в том, что ЛС непосредственно взаимодействует с молекулами или ионами в организме. Таким механизмом действия обладает, например, препарат унитиол, относящийся к группе антидотов. В случае отравления тиоловыми ядами, в том числе солями тяжелых металлов, унитиол вступает с ними в прямую химическую реакцию, в результате чего образуются нетоксичные комплексы, которые выводятся из организма с мочой.

Мембранный (физико-химический). Связан с влиянием ЛС на токи ионов (Na+, K+, Cl ־ и др.), определяющих трансмембранный электрический потенциал. По такому механизму действуют средства для наркоза, антиаритмические препараты, местные анестетики и др. Ферментативный (биохимический). Этот механизм определяется способностью некоторых ЛС оказывать активирующее или угнетающее влияние на ферменты. Арсенал ЛС с таким механизмом действия весьма широк. Например, антихолинэстеразные препараты, ингибиторы моноаминооксидазы, блокаторы протонной помпы и др.

Рецепторный механизм. В организме человека существуют высокоспецифичные биологически активные вещества (медиаторы), которые взаимодействуют с рецепторами и изменяют функции тех или иных органов или тканей организма. Рецепторы - это макромолекулярные структуры, обладающие избирательной чувствительностью к определенным химическим соединениям. При взаимодействии ЛС с рецепторами происходят биохимические и физиологические изменения в организме, сопровождающиеся тем или иным клиническим эффектом.

Препараты, прямо возбуждающие или повышающие функциональную активность рецепторов, называют агонистами, а вещества, препятствующие действию специфических агонистов, – антагонистами.

Виды действия лекарственных веществ Главное и побочное действия. Под главным понимают основное, желательное действие лекарства, на которое рассчитывает врач. Побочное действие является, как правило, нежелательным, вызывающим осложнения. Например, главным для морфина является обезболивающее действие, а его способность вызывать эйфорию и наркоманию расценивается как существенный недостаток. Побочное действие может носить положительный характер. Например, кофеин оказывает стимулирующее действие на центральную нервную систему, а также усиливает работу сердца. Побочное действие может носить и нежелательный (отрицательный) характер. Некоторые слабительные средства при своем действии вызывают боли в кишечнике.

Виды действия лекарственных веществ Обратимое, необратимое. Связывание лекарственного вещества с соответствующим субстратом является обратимым, если они (субстрат и лекарство) связываются друг с другом на какое-то время. В немногих случаях терапевтическая цель требует необратимого выключения структуры из ее функции. Это относится, например, к большинству противомикробных, противоопухолевых средств, которые способны образовывать прочные (ковалентные) связи с элементами спиралей ДНК клеток («сшивки спиралей») или ферментами бактерий, в результате чего клетки утрачивают способность к размножению.

Виды действия лекарственных веществ Прямое, опосредованное (косвенное). Прямое действие подразумевает, что лечебный эффект обусловлен непосредственным взаимодействием препарата с биосубстратом больного органа и прямо ведет к определенным сдвигам. Если же функция органа (системы) изменяется вторично в результате прямого влияния препарата на иной орган, иную систему, такое действие называется опосредованным (косвенным). Сердечные гликозиды улучшают сократимость миокарда (прямое действие) и, как следствие, улучшают кровообращение в организме, что сопровождается улучшением диуреза (косвенное действие).

Виды действия лекарственных веществ Местное, резорбтивное. Местное действие препарата осуществляется до его всасывания в кровь (например, мази). Резорбтивное (системное) действие развивается после всасывания препарата в кровь. Таким действием обладает подавляющее большинство лекарств.

Виды действия лекарственных веществ Избирательное, общее Избирательное (селективное) действие - это действие терапевтических доз лекарств на специфические рецепторы. Например, действие сальбутамола на β 2 адренорецепторы. Общее действие когда лекарственные вещества не имеют выраженного избирательного действия (антибиотики).

Фармакокинетика лекарственных средств.

Фармакокинетика – это раздел фармакологии, изучающий судьбу лекарственных средств в организме, то есть всасывание, распределение по органам и тканям, метаболизм и выведение. То есть, путь лекарственного вещества в организме от момента введения до выведения из организма.

Существуют разные пути введения лекарственного средства в организм. Их можно разделить на 2 большие группы: энтеральный (через желудочно-кишечный тракт), парентеральный (минуя желудочно-кишечный тракт). К энтеральным путям введения относят: пероральный (peros– через рот), сублингвальный (под язык), через зонд в желудок и двенадцатиперстную кишку, ректальный (через прямую кишку). К парентеральным путям введения относятся: накожный, внутрикожный, подкожный, внутримышечный, внутривенный, внутриартериальный, внутрисердечный, под оболочки мозга, ингаляционный, интрастернальный (в грудину). Каждый из путей введения имеет свои преимущества и недостатки.

Самый распространенный путь введения – это через рот (пероральный). Этот путь удобный, простой, не требуется стерильность препаратов. Всасывание лекарственного вещества идет частично в желудке, частично в кишечнике. Однако некоторые лекарственные вещества могут разрушаться под действием желудочного сока. В этом случае лекарственное вещество помещают в капсулы, которые не разрушаются желудочным соком. Под языком лекарственное средство всасывается быстро, минует печень и не вступает в контакт с содержимым желудка и кишечника (Нитроглицерин). При ректальном способе введения (суппозитории, клизмы) лекарственное вещество быстро всасывается, частично минуя печень. Однако, далеко не все препараты хорошо всасываются из слизистой прямой кишки, а некоторые препараты могут раздражать слизистые оболочки.

Из парентеральных путей введения чаще используют: под кожу, внутримышечный, внутривенный. Быстрый эффект наступает при внутривенном пути введения. Однако к трудностям парентеральных способов введения относят: болезненность укола, стерильность препаратов и шприцов, необходимость медицинского персонала для проведения инъекций.

Поступив в организм, лекарственное вещество должно всосаться. Всасывание (абсорбция) – это процесс поступления лекарственного вещества в кровеносную или лимфатическую систему из места введения. Основные механизмы всасывания: пассивная диффузия, облегченная диффузия, активный транспорт, пиноцитоз. Факторы, влияющие на всасывание лекарственного вещества при приеме внутрь: растворимость, лекарственная форма, pHжелудка и кишечника, активность ферментов желудочно-кишечного тракта, перистальтика желудочно-кишечного тракта, прием пищи, мальабсорбция, дисбактериоз.

После всасывания лекарственного вещества в кровь оно будет циркулировать там, в «свободной» или «связанной» форме. «Свободная» форма (не связана с белками крови) растворима в водной фазе плазмы крови. Эта форма легко проникает через стенку капилляров в ткани и оказывает фармакологический эффект. «Связанная» форма – это часть лекарственного вещества, которая связана с белками крови (чаще с альбуминами) и неспособна, проникать в ткани. Эта форма представляет собой как бы депо препарата и по мере выведения лекарственного вещества из организма отщепляется от белка и переходит в «свободную» форму. Следовательно: только «свободная» форма лекарственного вещества оказывает фармакологический эффект.

После всасывания в кровь лекарственное вещество подвергается распределению по органам и тканям. Распределение по органам и тканям чаще всего бывает неравномерным. Степень поступления в ту или иную ткань зависит от разных факторов: от молекулярной массы, от растворимости в воде и липидах, от степени диссоциации; от возраста, пола; от массы жировых депо; от функционального состояния печени, почек, сердца; от способности преодолевать гистогематические барьеры.

К гистогематическим барьерам относят: капиллярную стенку, гематоэнцефалический барьер, гематоофтальмический барьер, плацентарный барьер. Капилляры легко проницаемы для лекарственных веществ, так как стенка капилляров имеет широкие поры, через которые легко проходят водорастворимые вещества с молекулярной массой не больше инсулина (5 – 6 кДа). А жирорастворимые вещества диффундируют через мембрану клеток.

Гематоэнцефалический барьер – представляет собой капиллярную стенку, которая является многослойной мембраной (эндотелий, межуточное вещество и глиальные клетки головного и спинного мозга). Такая мембрана лишена пор. Через гематоэнцефалический барьер легко проникают липофильные вещества путем простой диффузии (например, тиопентал натрия – наркозное средство). Для полярных соединений (пенициллины, миорелаксанты) гематоэнцефалический барьер не проницаем. Гематоэнцефалический барьер гипоталамуса, гипофиза отличается повышенной проницаемостью для лекарственных веществ. Проницаемость гематоэнцефалического барьера повышается при менингите, арахноидите, гипоксии, черепно-мозговых травмах. Некоторые лекарственные препараты (кофеин, эуфиллин, лидаза) повышают проницаемость гематоэнцефалического барьера.

Гематоофтальмический барьер отделяет кровь капилляров от внутриглазной жидкости в камерах глаза. В камеры глаза хорошо проходят липофильные препараты.

Плацентарный барьер разделяет кровообращение матери и плода. На ранних стадиях беременности наблюдается большая порозность этого барьера и многие лекарства легко проникают в плод. Затем этот барьер «укрепляется» и приобретает свойства липидной мембраны. Но с 33 – 35-й недели беременности истончается плацента и значительно повышается проницаемость плацентарного барьера. Это создает опасную ситуацию для плода. Не проникают через плацентарный барьер крупномолекулярные вещества (инсулин, полиглюкин), а также гидрофильные ионизированные молекулы: миорелаксанты, ганглиблокаторы.

Следующий этап фармакокинетики – это элиминация лекарственного вещества. Элиминация (от латинского eliminatum– удалять) – удаление лекарств из организма путем биотрансформации и экскреции.

Биотрансформация – это метаболическое превращение лекарств, в результате которых они приобретают полярные группы, то есть уменьшается растворимость в липидах и возрастает растворимость в воде. Полярные метаболиты пригодны к удалению из организма. Для примера хочу сказать, что если бы не было метаболизма, то одна терапевтическая доза снотворного средства этаминала могла бы находиться в организме 100 лет. Биотрансформация лекарств чаще всего (90 – 95%) происходит в печени, реже в слизистой оболочке кишечника, почках, легких, коже, в крови. Наиболее изучен метаболизм лекарств в печени. Метаболизм в печени происходит: либо в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов с помощью микросомальных оксидаз смешанной функции либо вне эндоплазматического ретикулума (в митохондриях) с помощью немикросомальных ферментов.

Можно выделить 2 фазы биотрансформации. Первая фаза включает 3 реакции:

окисление

восстановление

гидролиз

В процессе этих реакций молекулы субстрата приобретают полярные группы (гидроксильные, аминные и другие), в результате чего метаболиты лекарственных веществ становятся водорастворимыми и пригодными для выведения. Приведу несколько примеров биотрансформации лекарств. Окислению подвергаются: алкоголь, фенобарбитал, морфин, эфедрин, хлорпромазин. Восстановлению подвергаются: пропранолол, хлорамфеникол, нитрофураны. Гидролизируют следующие лекарства: прокаин, новокаинамид, сердечные гликозиды.

Вторая фаза биотрансформации включает реакции конъюгации, (то есть соединения, синтеза). Лекарственное вещество или метаболиты первой фазы связываются с некоторыми эндогенными веществами и образуют различные конъюгаты (соединения) с глюкуроновой кислотой (глюкоронизирование), уксусной кислотой (реакция ацетилирование), сульфатом, глицином, глутатионом, реакция метилирования по кислороду, азоту, сере. Иногда бывает так, то у одного и того же вещества наблюдается несколько этапов конъюгации: вначале (например) с глицином, потом – с глюкуроновой кислотой и так далее. В результате реакций конъюгации образуются водорастворимые вещества, которые быстро выводятся из организма. Примеры типовых реакций конъюгации: ацетилирование (сульфаниламиды, фтивазид, анестезин, прокаин), глюкуронизация (пропранолол, морфин, левомицетин), связывание с сульфатом (метилдофа, фенол), связывание с аминокислотами, с глицином (салициловая кислота, никотиновая кислота), метилирование: по кислороду (дофамин), по азоту (никотинамид), по сере (унитиол).

В результате биотрансформации лекарственные вещества меняют свою биологическую активность. Могут быть следующие варианты изменения их активности: потеря активности (инактивация) – наиболее частый вид, активация – это повышение активности. Например: фталазол после гидролиза превращается в активное вещество – норсульфазол; уротропин превращается в организме в активный формальдегид, витамин Д гидроксилируется в активный диоксивитамин «Д». Модификация основного эффекта, когда в процессе биотрансформации появляются другие свойства. Например, кодеин в организме частично деметилируется и превращается в морфин.

В процессе метаболизма под влиянием лекарственных средств может происходить индукция (усиление) или ингибирование (торможение) активности микросомальных ферментов печени. К препаратам-индукторам относят: фенобарбитал и другие барбитураты, зиксорин, рифампицин, димедрол, бутадион, стероидные гормоны, верошпирон и другие. При курсовом назначении этих препаратов-индукторов их метаболизм ускоряется в 3 – 4 раза К препаратам-ингибиторам метаболизма относят: эритромицин, левомицетин.

Следующий этап фармакокинетики – это выведение (экскреция) лекарственных веществ из организма. Это заключительный этап фармакокинетики. Лекарственные вещества и их метаболиты экскретируются разными путями: почками (чаще всего), через желудочно-кишечный тракт, легкими, кожей, железами (слюнными, потовыми, слезными, молочными).

Механизмы выведения почками: клубочковая фильтрация (пассивный процесс), канальцевая секреция (активный процесс), канальцевая реабсорбция (пассивный процесс). Клубочковой фильтрации подвергаются водорастворимые вещества с молекулярной массой до 5000 дальтон. Они не должны быть связаны с белками плазмы крови. Пример фильтрации – стрептомицин. Канальцевая секреция лекарственных веществ и метаболитов происходит против градиента концентрации с затратой энергии. Могут секретироваться вещества, связанные с белками. Пример секреции: бензилпенициллин (85%). Канальцевая реабсорбция происходит в дистальных отделах канальцев путем пассивной диффузии по градиенту концентрации. Благодаря реабсорбции пролонгируется (удлиняется) действие препарата (фенобарбитал, димедрол, диазепам).

Экскреция с желчью. Многие полярные лекарственные средства, имеющие молекулярную массу 300 и выше, могут выводиться с желчью через мембрану гепатоцитов, а также путем активного транспорта с помощью фермента глютатионтрансферазы. Степень связывания с белками плазмы крови значения не имеет. Неполярные лекарственные средства не экскретируются в желчь, но их полярные метаболиты довольно быстро попадают в желчь. Вместе с желчью лекарственные вещества попадают в кишечник и выделяются с калом. Некоторые препараты могут подвергаться в кишечнике деконъюгации с помощью кишечной микрофлоры. В этом случае эти препараты могут повторно всасываться (например, дигитоксин). Это явление называется энтерогепатическая (печеночно-кишечная) циркуляция.

Экскреция легкими. Некоторые лекарственные вещества могут выделяться частично или полностью через легкие. Это - летучие и газообразные вещества (например, средства для наркоза), этиловый спирт, камфора и другие.

Экскреция грудными железами. Некоторые препараты могут легко проникать в грудные железы и экскретироваться с молоком матери. В молоко легко проникают препараты, хорошо связывающиеся с жиром: теофиллин, левомицетин, сульфаниламиды, ацетилсалициловая кислота, препараты лития. Возможны токсические эффекты проникающих в грудное молоко лекарственных средств на грудного младенца. Особенно опасны: противоопухолевые препараты, препараты лития, изониазид, левомицетин; препараты, вызывающие аллергию (бензилпенициллин).

Экскреция со слюной. Некоторые препараты могут попасть в слюну путем пассивной диффузии. Чем более липофильный препарат, тем легче он проникает в слюну. Если концентрация препарата в слюне корригирует с концентрацией его в плазме крови, то в этих случаях легко определять концентрацию препарата в слюне. Например, антипирин, пармидин. Частично выделяются со слюной: парацетамол, лидокаин, литий, фенацетин, хинидин, теофиллин, пармидин, антипирин, клофелин.

Термины фармакокинетики.

Элиминация – суммарная величина биотрансформации + экскреции. В результате элиминации лекарственное вещество теряет активность (метаболизирует) и выводится из организма.

Квота-элиминация (или коэффициент элиминации) – это суточная потеря препарата, выраженная в процентах к препарату, содержащегося в организме. Квота-элиминация: строфантина 50%, дигитоксина 7%. Эта величина важна для режима дозирования.

Период полувыведения (полужизни, полуэлиминации) – это время, за которое концентрация препарата в плазме крови снижается наполовину (50%). Обозначается: Т½ в часах и минутах. Чем больше Т½, тем медленнее выводится препарат и его реже надо вводить в организм во избежаний побочных явлений. Эта величина зависит от: пути введения препарата, дозы, возраста; функции печени, почек.

Клиренс – это количественная оценка скорости экскреции лекарственных веществ. Почечный клиренс равен объему плазмы крови, который полностью очищается (освобождается) от лекарственного вещества за единицу времени (л/мин, мл/мин).

Общий клиренс – это объем плазмы крови, из которого за единицу времени выводится лекарственное вещество с мочой, желчью, легкими и другими путями. Это суммарная величина.

Важным параметром фармакокинетики является биодоступность лекарственного вещества – это доля введенной внутрь дозы вещества, которая поступает в общий кровоток в активной форме (в процентах). Биодоступность зависит от: полноты всасывания лекарственного вещества, степени инактивации в желудочно-кишечном тракте, интенсивности метаболизма при первичном прохождении через печень.

Вам надо знать 2 термина: первичное прохождение через печень лекарственного вещества, вторичное поступление в печень. «Первичное прохождение лекарственного вещества через печень» (или «метаболизм первого прохождения») применим для лекарственных препаратов, которые всасываются в желудке и тонком кишечнике, так как из этих органов лекарственное вещество попадает в воротную вену (venaeportae), а далее – в печень и только потом поступает в общий кровоток и разносится по органам и тканям. А оттуда лекарственное вещество вновь поступает в печень, где происходит окончательный метаболизм лекарственного вещества, то есть вторичное поступление в печень.

Таким образом, только при приеме лекарственного средства peros, оно дважды поступает в печень. при первом прохождении через печень может начаться метаболизм лекарственного вещества. Кроме того, некоторые лекарственные вещества начинают метаболизировать уже в желудке и кишечнике. весь комплекс процессов, приводящих к инактивации лекарственного вещества до его попадания в общий кровоток называется «пресистемной элиминацией». Биодоступность выражается в процентах. Если лекарственное вещество вводить внутривенно, то биодоступность будет почти всегда 100%. «Объем распределения» (Vd) – это параметр фармакокинетики, который характеризует степень захвата вещества тканями из плазмы крови (л/кг). Эту величину можно использовать для оценки характера распределения препарата в организме, то есть где больше накапливается вещество: в клетке или в межклеточной жидкости. Если объем распределения низкий (менее 1 – 2 л/кг), то большая часть препарата находится в межклеточной жидкости и наоборот. Знание величиныVdпригодится для оказания помощи при передозировке препарата.