Скорость и характер превращения лекарственных веществ в организме обусловлены их химическим строением. Как правило, в результате биотрансформации липоидорастворимые соединения превращаются в водорастворимые, что улучшает их выведение почками, желчью, потом. Биотрансформация лекарств происходит в основном в печени при участии микросомальных ферментов, имеющих незначительную субстратную специфичность. Превращение лекарств может идти либо по пути деградации молекул (окисление, восстановление, гидролиз), либо через усложнение структуры соединения, связывание метаболитами организма (конъюгация).
Одним из ведущих путей превращения является окисление лекарственных препаратов (присоединение кислорода, отнятие водорода, дезалкилирование, дезаминирование и т.д.). Окисление чужеродных соединений (ксенобиотиков) осуществляется оксидазами при участии НАДФ, кислорода и цитохрома Р450. Это так называемая неспецифическая окисляющая система. Гистамин, ацетилхолин, адреналин и ряд других эндогенных биологически активных веществ окисляются специфичными ферментами.
Восстановление - более редкий путь метаболизма лекарств, происходящий под влиянием нитроредуктаз и азоредуктаз и других ферментов. Этот путь метаболизма сводится к присоединению электронов к молекуле. Он характерен для кетонов, нитратов, инсулина, азосоединений.
Гидролиз - основной путь инактивации эфиров и амидов (местные анестетики, миорелаксанты, ацетилхолин и т.д.). Гидролиз происходит под влиянием эстераз, фосфатаз и т.п.
Конъюгация - связывание молекулы лекарственного вещества с каким-либо другим соединением, являющимся эндогенным субстратом (глюкуроновой, серной, уксусной кислотами, глицином и т.д.).
В процессе биотрансформации лекарственное вещество теряет свою исходную структуру - появляются новые вещества. В некоторых случаях они более активны и токсичны. Например, витамины активируются, превращаясь в коферменты, метанол менее токсичен, чем его метаболит - муравьиный альдегид.
Большинство лекарственных препаратов трансформируется в печени, и при недостаточном содержании гликогена, витаминов, аминокислот и плохом снабжении организма кислородом этот процесс замедляется.
Различают три основных пути биотрансформации лекарственных веществ в организме:
- *микросомальное окисление
- *немикросомальное окисление
- *реакции коньюгации
Различают следующие пути немикросомного окисления лекарственных веществ:
- 1. Реакция гидролиза (ацетилхолина, Новокаин, атропина).
- 2. Реакция оксидного дезаминування (катехоламины, тирамин) - окиснюються МАО митохондрий соответствующих альдегидов.
- 3. Реакции окисления спиртов. Окисления многих спиртов и альдегидов катализирует ферменты растворимого фракции (цитозолю) клетки - алкогольдегидрогеназа, ксантиноксидаза (окисления этилового спирта до ацетальдегида).
Выведение неизмененного лекарственного вещества или его метаболитов осуществляется всеми экскреторными органами (почками, кишечником, легкими, молочными, слюнными, потовыми железами и др.).
Основным органом выведения лекарств из организма являются почки. Выведение лекарств почками происходит путем фильтрации и с помощью активного или пассивного транспорта. Липоидорастворимые вещества легко фильтруются в клубочках, но в канальцах они вновь пассивно всасываются. Препараты, слабо растворимые в липоидах, быстрее выводятся с мочой, поскольку они плохо аlорбируются в почечных канальцах. Кислая реакция мочи способствует выведению щелочных соединений и затрудняет экскрецию кислых. Поэтому при интоксикации лекарствами кислого характера (например, барбитуратами) применяют натрия гидрокарбонат или другие щелочные соединения, а при интоксикации алкалоидами, имеющими щелочной характер, используютаммония хлорид. Ускорить выведение лекарств из организма можно и назначением сильнодействующих мочегонных средств, например, осмотических диуретиков или фуросемида, на фоне введения в организм большого количества жидкости (форсированный диурез). Выведение из организма оснований и кислот происходит путем активного транспорта. Этот процесс идет с затратой энергии и с помощью определенных ферментных систем-переносчиков. Создавая конкуренцию за переносчик каким-либо веществом, можно замедлить выведение лекарства (например, этамид и пенициллин секретируются с помощью одних и тех жеферментных систем, поэтому этамид замедляет выведение пенициллина).
Препараты, плохо всасывающиеся из желудочно-кишечного тракта, выводятся кишечником и применяются при гастритах, энтеритах и колитах (например, вяжущие средства, некоторые антибиотики используемые при кишечных инфекциях). Кроме того, из печеночных клеток лекарства и их метаболиты попадают в желчь и с нею поступают в кишечник, откуда либо повторно всасываются, доставляются в печень, а затем с желчью в кишечник (кишечно - печеночная циркуляция), либо выводятся из организма с каловыми массами. Не исключается и прямая секреция ряда лекарств и их метаболитов стенкой кишечника.
Через легкие выводятся летучие вещества и газы (эфир, закись азота, камфора и т.д.). Для ускорения их выброса необходимо увеличить объем легочной вентиляции.
Многие лекарственные препараты могут экскретироваться с молоком, особенно слабые основания и неэлектролиты, что следует учитывать при лечении кормящих матерей.
Некоторые лекарственные вещества частично выводятся железами слизистой оболочки полости рта, оказывая местное (например, раздражающее) действие на путях выведения. Так, тяжелые металлы (ртуть, свинец, железо, висмут), выделяясь слюнными железами, вызывают раздражение слизистой оболочки полости рта, возникают стоматиты и гингивиты. Кроме того, они вызывают появление темной каймы по десневому краю, особенно в области кариозных зубов, что обусловлено взаимодействием тяжелых металлов с сероводородом в полости рта и образованием практически нерастворимых сульфидов. Такая «кайма» является диагностическим признаком хронического отравления тяжелыми металлами.
15. Биотрансформация лекарственных средств в организме, ее основные пути, их характеристика. Факторы, влияющие на биотрансформацию.
Биотрансформация ЛС – химические превращения ЛС в организме.
Биологический смысл биотрансформации ЛС : создание субстрата, удобного для последующей утилизации (в качестве энергетического или пластического материала) или в ускорении выведения ЛС из организма.
Основная направленность метаболических превращений ЛС : неполярные ЛС → полярные (гидрофильные) метаболиты, выводимые с мочой.
Выделяют две фазы метаболических реакций ЛС:
1) Метаболическая трансформация (несинтетические реакции, фаза 1) - превращение веществ за счет микросомального и внемикросомального окисления, восстановления и гидролиза
2) конъюгация (синтетические реакции, фаза 2) - биосинтетический процесс, сопровождающийся присоединением к лекарственному веществу или его метаболитам ряда химических группировок или молекул эндогенных соединений путем а) образования глюкуронидов б) эфиров глицерина в) сульфоэфиров г) ацетилирования д) метилирования
Влияние биотрансформации на фармакологическую активность ЛС:
1) чаще всего метаболиты биотрансформации не обладают фармакологической активностью или их активность снижена по сравнению с исходным веществом
2) в некоторых случаях метаболиты могут сохранять активность и даже превосходить по активности исходное вещество (кодеин метаболизируется до более фармакологически активного морфина)
3) иногда в ходе биотрансформации образуются токсичные вещества (метаболиты изониазида, лидокаина)
4) иногда в ходе биотрансформации образуются метаболиты с противоположными фармакологическими свойствами (метаболиты неселективных агонистов b2- адренорецепторов обладают свойствами блокаторов этих рецепторов)
5) ряд веществ является пролекарствами, которые исходно не дают фармакологических эффектов, но в ходе биотрансформации преобразуются в БАВ (неактивная L-допа, проникая через ГЭБ, превращается в мозге в активный дофамин, при этом нет системных эффектов дофамина).
Клиническое значение биотрансформации лекарств. Влияние пола, возраста, массы тела, экологических факторов, курения, алкоголя на биотрансформацию лекарств.
Клиническое значение биотрансформации ЛС : т. к. доза и частота приема, необходимые для достижения эффективной концентрации в крови и тканях, могут варьировать у больных из-за индивидуальных различий в распределении, скорости метаболизма и элиминации ЛС, важен их учет в клинической практике.
Влияние на биотрансформацию ЛС различных факторов:
А) Функциональное состояние печени : при ее заболеваниях клиренсЛС обычно уменьшается, а период полуэлиминации возрастает.
Б) Влияние факторов среды : курение способствует индукции цитохрома P450, в результате чего ускоряется метаболизм ЛС в ходе микросомального окисления
В) У вегетарианцев биотрансформация ЛС замедлена
Г) у пожилых и молодых пациентов характерна повышенная чувствительность к фармакологическому или токсическому действию ЛС (у лиц пожилого возраста и у детей до 6 мес активность микросомального окисления снижена)
Д) у мужчин метаболизм некоторых ЛС происходит быстрее, чем у женщин, т. к. андрогены стимулируют синтез микросомальных ферментов печени {этанол}
Е) Высокое содержание в пище белков и интенсивная физическая нагрузка : ускорение метаболизма ЛС.
Ж) Алкоголь и ожирение замедляют метаболизм ЛС
Метаболическое взаимодействие лекарств. Болезни, влияющие на их биотрансформацию.
Метаболическое взаимодействие ЛС:
1) индукция ферментов метаболизма ЛС – абсолютное увеличение их количества и активности вследствие воздействия на них определенных ЛС. Индукция ведет к ускорению метаболизма ЛС и (как правило, но не всегда) к снижению их фармакологической активности (рифампицин, барбитураты – индукторы цитохрома P450)
2) ингибирование ферментов метаболизма ЛС – угнетение активности ферментов метаболизма под действием некоторых ксенобиотиков:
А) конкурентное метаболическое взаимодействие – ЛС с высоким аффинитетом к определенным ферментам снижают метаболизм ЛС с более низким аффинитетом к этим ферментам (верапамил)
Б) связывание с геном, индуцирующим синтез определенных изоферментов цитохрома P450 (цимедин)
В) прямая инактивация изоферментов цитохрома P450 (флавоноиды)
Болезни, влияющие на метаболизм ЛС:
А) болезни почек (нарушение почечного кровотока, острые и хронические заболевания почек, исходы длительных почечных заболеваний)
Б) болезни печени (первичный и алкогольный циррозы, гепатиты, гепатомы)
В) болезни ЖКТ и эндокринных органов
В) индивидуальная непереносимость некоторых ЛС (отсутствие ферментов ацетилирования – непереносимость аспирина)
Ежедневно любой человек подвергается негативному воздействию различных химических веществ, которые называют ксенобиотиками. Они попадают в организм через кожу, легкие, из пищеварительного тракта вместе с пищей, воздухом. Часть таких веществ не оказывает негативного действия на организм, но большинство способно вызывать ответные биологические реакции. В результате происходит их нейтрализация, а также выведение из организма.
Определение
Биотрансформация - это понятие, которое включает в себя основные химические изменения, происходящие с лекарственными средствами в организме.
В результате подобного процесса наблюдается снижение липофильности в жирах), увеличивается гидрофильность (повышается растворимость в воде).
Биотрансформация лекарственных веществ приводит к изменению фармакологической активности препарата.
Незначительное количество лекарственного препарата может выводиться с помощью почек в неизменном виде. В основном такие препараты являются "малыми молекулами", либо могут быть в ионизированном виде при значениях водородного показателя рН, близких к физиологическим показателям.
К сожалению, многие лекарственные средства не имеют таких физико-химических свойств. В основном физиологически активные молекулы органических соединений являются липофильными, поэтому при физиологических параметрах рН остаются в неионизированном виде. Они связаны с белком плазмы, поэтому незначительно фильтруются в почечных клубочках.
Биотрансформация - это процесс, направленный на увеличение растворимости молекул лекарственного препарата, ускорение его вывода из организма вместе с мочой. То есть наблюдается превращение липофильных лекарств в гидрофильные соединения.
Изменение активности препаратов
Биотрансформация веществ приводит к существенным изменениям физиологической активности лекарственных препаратов:
- из активного вещества лекарство превращается в неактивную форму;
- "пролекарства" при этом приобретают фармакологическую активность.
На безопасность препаратов, которые имеют в составе активные метаболиты, оказывает влияние не только фармокинетика лекарства, но и показатели активных метаболитов.
Пролекарства
Целью создания подобных препаратов является повышение фармакологических показателей, ускорение и увеличение всасываемости лекарственных веществ. Например, были разработаны сложные эфиры ампициллина (талампицин, пивампицин, бикампицин), которые в отличие от исходного препарата, в максимальной степени всасываются внутрь в процессе приема.
Реакции биотрансформации позволяют гидролизовывать эти лекарства в печени. Катализатором в процессе выступает фермент - карбоксиэстераза, которая имеет высокую антибактериальную активность.
Биотрансформация - это процесс, существенно повышающий эффективность препаратов. Противовирусный лекарственный препарат "Валацикловир" отличается биологической доступностью - больше половины его превращается в печени в ацикловир. Подобный процесс объясняется присутствием в молекулах остатков аминокислоты - валина.
Интерес представляет и механизм действия ингибиторов аденозинпревращающего фермента, в составе которого есть карбонильные группы.
К ним относятся следующие препараты: "Периндоприл", "Хинаприл", "Эналаприл", "Спираприл", "Трандолаприл", "Рамиприл".
В данном случае биотрансформация - это превращение лекарственного препарата путем гидролиза в активный эналаприлат. Процесс осуществляется благодаря ферменту - карбоксиэстеразе. Если брать сам препарат, то его всасываемость в организме не превышает 10 процентов.
Повышение безопасности лекарственных препаратов
Биотрансформация ксенобиотиков позволяет повышать безопасность препаратов. К примеру, ученым удалось разработать "Сулиндак" - НПВС. Этот препарат сначала не блокирует синтез простагландинов, только в печени при гидролизе образуется активный сульфид сулиндака, обладающий противовоспалительной активностью. Сначала ученые считали, что у препарата нет но в результате исследований удалось установить сходство в количестве появлений эрозивно-язвенных поражений пищеварительных органов в случае приема "Сулиндака" и иных НПВС.
Избирательность действия
Биотрансформация печени - целый комплекс биохимических реакций, которые позволяют превращать лекарственные препараты в метаболиты, выводимые из организма.
Среди целей создания пролекарств можно отметить и повышение избирательности действия препаратов, что способствует увеличению эффективности и безопасности лекарств. "Дофамин" применяют для повышения почечного кровотока при почечной недостаточности, но препарат оказывает влияние на сосуды и миокард. Также было выявлено повышение артериального давления, развитие аритмий и тахикардий при использовании этого лекарственного средства.
После присоединения к дофамину фрагмента глутаминовой кислоты был разработан новый препарат, названный "Глутамил-дофа". При его гидролизе в почках образуется дофамин под воздействием декарбоксилазы L-ароматических аминокислот и глутамилтранспептидазы, не оказывая нежелательного воздействия на центральную гемодинамику.
Основные фазы
На рисунке представлены фазы биотрансформации. После попадания в организм лекарственного средства, происходит глюкуронирование, сульфотирование, ацетилирование, металирование, коньюгация с глутатином, аминокислотами. Далее, препарат выводится из организма.
Все основные биотрансформации осуществляются в печени, но также они могут протекать в почках, легких, пищеварительном тракте.
Как осуществляется биотрансформация? Метаболизм предполагает две фазы: несинтетическую и синтетическую.
Несинтетические реакции
Реакции первой фазы связаны с переходом лекарственных средств в более растворимые (гидрофильные) соединения в сравнении с исходным веществом. Изменения первоначальных физических и химических показателей лекарственных препаратов объясняются процессом присоединения либо высвобождения активных функциональных группировок: аминогрупп, сульфгидрильных фрагментов, гидроксильных группировок.
На первой стадии происходят реакции окисления. Самым распространенным процессом является гидроксилирование, связанное с присоединением к исходному веществу радикала - ОН.
Именно в этой фазе биотрансформации осуществляется "взлом" первоначальной структуры молекулы лекарственного средства. В качестве ускорителей окислительных процессов (катализаторов) выступают ферменты. Их субстратная специфичность имеет достаточно низкое значение, что и объясняет их применение в качестве ускорителей окислительных взаимодействий.
Синтетические реакции
Реакции второй фазы биотрансформации относятся к процессам соединения (конъюгации) лекарственных средств или его метаболитов с определенными эндогенными веществами. В качестве продуктов таких взаимодействий выступают полярные конъюгаты, имеющие высокую растворимость в воде, быстро выводимые из организма желчью либо почками.
Для того чтобы вступить в реакцию 2 фазы, молекула должна иметь активную химическую группировку (радикал), к которому и будет присоединяться конъгирующая молекула. Если подобные группировки изначально есть в лекарственном препарате, в таком случае взаимодействие не предполагает первой фазы.
В некоторых случаях молекулы препаратов приобретают активные радикалы непосредственно в процессе химического взаимодействия на первой стадии.
Прохождение через печень
Большая часть биотрансформации лекарственных средств происходит в печени. Те которых осуществляется в печени, делят на две подгруппы: с высоким и низким печеночным клиренсом.
Для препаратов первой подгруппы свойственна высокая степень экстракции (извлечения) из крови, что объясняется высокой активностью метаболизирующих их ферментативных систем. Та как они быстро и легко метаболизируются в печени, клиренс связан со скоростью кровотока в печени.
Для второй группы выявлена связь с активностью ферментов и степенью связываемости лекарственных препаратов с белками крови. Емкость ферментных систем не является постоянной величиной, ее можно повысить при изменении дозы лекарственного средства.
Заключение
Во время приема лекарственных средств, имеющих высокий печеночный клиренс, происходит их всасывание в тонкую кишку. Через воротную вену они поступают в печень. Здесь осуществляется их активный метаболизм до того, как они поступят в систему кровообращения. Такой процесс называют пресистемной элиминацией ("эффектом первого прохождения"). В итоге такие лекарственные средства отличаются низкой при внутреннем приеме, а абсорбция в этом случае составляет почти сто процентов. Данным эффектом обладают такие препараты как ацетилсалициловая кислота, "Аминазин", "Имипрамин", "Морфин", "Резерпин", "Салициламид".
Существенное влияние на фармокинетику лекарственных средств могут оказывать генетические факторы. В зависимости от скорости метаболизма препаратов в организме, выделяют "экстенсивных" и "медленных" метаболизаторов.
Специалисты обязательно учитывают генетические особенности пациента при подборе группы лекарственных препаратов.
Благодаря современным методам исследования, используемым в современных научных лабораториях, фармацевты постоянно совершенствуют качество лекарственных препаратов, увеличивают скорость их всасывания, эффективность воздействия. В результате этих действий удается ускорить выздоровление, снизить негативное влияние препаратов на человека.
30. Клиническое значение биотрансформации лекарств. Влияние пола, возраста, массы тела, экологических факторов, курения, алкоголя на биотрансформацию лекарств.
Клиническое значение биотрансформации ЛС : т.к. доза и частота приема , необходимые для достижения эффективной концентрации в крови и тканях, могут варьировать у больных из-за индивидуальных различий в распределении, скорости метаболизма и элиминации ЛС, важен их учет в клинической практике.
Влияние на биотрансформацию ЛС различных факторов:
а) функциональное состояние печени : при ее заболеваниях клиренс ЛС обычно уменьшается, а период полуэлиминации возрастает.
б) влияние факторов среды : курение способствует индукции цитохрома P450, в результате чего ускоряется метаболизм ЛС в ходе микросомального окисления
в) у вегетарианцев биотрансформация ЛС замедлена
г) у пожилых и молодых пациентов характерна повышенная чувствительность к фармакологическому или токсическому действию ЛС (у лиц пожилого возраста и у детей до 6 мес активность микросомального окисления снижена)
д) у мужчин метаболизм некоторых ЛС происходит быстрее, чем у женщин, т.к. андрогены стимулируют синтез микросомальных ферментов печени {этанол}
е) высокое содержание в пище белков и интенсивная физическая нагрузка : ускорение метаболизма ЛС.
ж) алкоголь и ожирение замедляют метаболизм ЛС
31. Метаболическое взаимодействие лекарств. Болезни, влияющие на их биотрансформацию.
Метаболическое взаимодействие ЛС:
1) индукция ферментов метаболизма ЛС – абсолютное увеличение их количества и активности вследствие воздействия на них определенных ЛС. Индукция ведет к ускорению метаболизма ЛС и (как правило, но не всегда) к снижению их фармакологической активности (рифампицин, барбитураты – индукторы цитохрома P450)
2) ингибирование ферментов метаболизма ЛС – угнетение активности ферментов метаболизма под действием некоторых ксенобиотиков:
а) конкурентное метаболическое взаимодействие – ЛС с высоким аффинитетом к определенным ферментам снижают метаболизм ЛС с более низким аффинитетом к этим ферментам (верапамил)
б) связывание с геном, индуцирующим синтез определенных изоферментов цитохрома P450 (цимедин)
в) прямая инактивация изоферментов цитохрома P450 (флавоноиды)
Болезни, влияющие на метаболизм ЛС:
а) болезни почек (нарушение почечного кровотока, острые и хронические заболевания почек, исходы длительных почечных заболеваний)
б) болезни печени (первичный и алкогольный циррозы, гепатиты, гепатомы)
в) болезни ЖКТ и эндокринных органов
в) индивидуальная непереносимость некоторых ЛС (отсутствие ферментов ацетилирования – непереносимость аспирина)
32. Пути и механизмы выведения лекарств из организма. Возможности управления выведением лекарств.
Пути и механизмы выведения ЛС: элиминация ЛС печенью и почками и некоторыми другими органами:
а) почками путем фильтрации , секреции, реабсорбции
б) печенью путем биотрансформации, экскреции с желчью
в) через легкие, слюну, пот, молоко и т.д. путем секреции, испарения
Возможности управления процессами выведения ЛС:
1. управление pH: в щелочной моче повышается выведение кислых соединений, в кислой – выведение основных соединений
2. применение желчегонных препаратов (холензим, аллохол)
3. гемодиализ, перитонеальный диализ, гемосорбция, лимфосорбция
4. форсированный диурез (в/в NaCl или глюкоза для водной нагрузки + фуросемид или маннитол)
5. промывание желудка, применение клизм
33. Концепция рецепторов в фармакологии, молекулярная природа рецепторов, сигнальные механизмы действия лекарств (типы трансмембранной сигнализации и вторичные посредники).
Рецепторы – молекулярные компоненты клетки или организма, которые взаимодействуют с ЛС и индуцируют ряд биохимических событий, ведущих к развитию фармакологического эффекта.
Концепция рецепторов в фармакологии:
1. Рецепторы детерминируют количественные закономерности действия ЛС
2. Рецепторы ответственны за селективность действия ЛС
3. Рецепторы посредники действия фармакологических антагонистов
Концепция рецепторов - основа целенаправленного применения лекарственных средств, влияющих на регуляторные, биохимические процессы и коммуникации.
Молекулярная природа рецепторов:
1. регуляторные белки, посредники действия различных химических сигналов: нейромедиаторов, гормонов, аутокоидов
2. ферменты и трансмембранные белки переносчики (Na + , K + АТФаза)
3. структурные белки (тубулин, белки цитоскелета , клеточная поверхность)
4. ядерные белки и нуклеиновые кислоты
Сигнальные механизмы действия лекарств:
1) проникновение растворимых в липидах лигандов через мембрану и их действие на внутриклеточные рецепторы.
2) сигнальная молекула связывается с внеклеточным доменом трансмембранного белка и активирует ферментативную активность его цитоплазматического домена.
3) сигнальная молекула связывается с ионным каналом и регулирует его открытие.
4) сигнальная молекула связывается с рецептором на поверхности клетки, который сопряжен с эффекторным ферментом посредством G-белка. G-белок активирует вторичный посредник.
Типы трансмембранной сигнализации:
а) через 1-TMS-рецепторы, обладающие и не обладающие тирозинкиназной активностью
б) через 7-ТMS-рецепторы, связанные с G-белком
в) через ионные каналы (лиганд-зависимые, потенциал-зависимые, щелевые контакты)
Вторичные посредники : цАМФ, ионы Ca2+, ДАГ, ИФ3.
34. Физико-химические и химические механизмы действия лекарственных веществ.
а) Физико-химическое взаимодействие с биосубстратом – неэлектролитное действие.
Основные фармакологические эффекты: 1) наркотическое 2) обще депрессивное 3) парализующее 4) местно раздражающее 5) мембранолитическое действия.
Химическая природа веществ: химически инертные углеводороды, эфиры, спирты, альдегиды, барбитураты, газовые наркотические средства
Механизм действия – обратимое деструирование мембран.
б) Химический (молекулярно-биохимический) механизм действия лекарственных средств.
Основные типы химического взаимодействия с биосубстратом:
Слабые (нековалентные, обратимые взаимодействия) (водородные, ионные, монодипольные, гидрофобные).
Ковалентные связи (алкилирование).
Значение ковалентных взаимодействий ЛС : действие специфично, критически зависит от химических строения, реализиуется посредством влияния на рецепторы.
35. Термины и понятия количественной фармакологии: эффект, эффективность, активность, агонист (полный, частичный), антагонист. Клиническое различие понятий активность и эффективность лекарств.
Эффект (ответ) – количественный выход реакции взаимодействия клетки, органа, системы или организма с фармакологическим агентом.
Эффективность – мера реакции по оси эффекта – величина отклика биологической системы на фармакологическое воздействие ; это способность ЛС оказывать максимально возможное для него действие . Т.е. фактически это максимальная величина эффекта, которую можно достигнуть при введении данного лекарства. Численно характеризуется величиной Е max . Чем выше Е max , тем выше эффективность лекарства
Активность – мера чувствительности к ЛС по оси концентраций, характеризует аффинность (сродство лиганда к рецептору), показывает, какая доза (концентрация) ЛС способна вызвать развитие стандартного эффекта, равного 50% от максимально возможного для этого лекарства . Численно характеризуется величиной ЕС 50 или ED 50 . Чем выше активность ЛС, тем меньшая его доза требуется для воспроизведения терапевтического эффекта.
Эффективность: 1=2>3
Активность: 1>3>2
В клинической деятельности важнее знать эффективность, а не активность, т.к. нас больше интересует способность ЛС вызывать определенное действие в организме.
Агонист – лиганд, который связывается с рецептором и вызывает биологическую реакция, срабатывание физиологической системы. Полный агонист – максимальный отклик, частичный – вызывают меньшую реакцию даже при оккупации всех рецепторов.
Антагонист - лиганды занимающие рецепторы или изменяющие их таким образом, что они утрачивают способность взаимодействовать с другими лигандами, но сами не вызывающие биологической реакции (блокируют действие агонистов).
К
онкурентные антагонисты
- взаимодействуют с рецепторами обратимо и тем самым конкурируют с агонистами. Увеличение концентрации агониста может полностью устранить эффект антагониста. Конкурентный антагонист сдвигает кривую «доза-эффект» для агониста, увеличивает EC 50 , не влияет на E max .
Неконкурентные антагонисты - необратимо изменяют сродство рецепторов к агонисту , связывание часто происходит не с активным участком рецептора, увеличение концентрации агониста не устраняет действие антагониста. Неконкурентный антагонист снижает Emax, не изменяет EC50, кривая «доза-эффект» сжимается относительно вертикальной оси.
36. Количественные закономерности действия лекарств. Закон уменьшения отклика биологических систем. Модель Кларка и ее следствия. Общий вид зависимости концентрация – эффект в нормальных и логнормальных координатах.
Модель Кларка-Ариенса:
1. Взаимодействие между лигандом (L) и рецептором (R) обратимы.
2. Все рецепторы для данного лиганда – эквивалентны и независимы (их насыщение не влияет на другие рецепторы).
3. Эффект прямо пропорционален числу занятых рецепторов.
4. Лиганд существует в двух состояниях: свободном и связанном с рецептором.
А) , где Kd – константа равновесия, Ke – внутренняя активность.
Б) Т.к. при возрастании количества лигандов в какой-то момент времени все рецепторы окажутся заняты, то максимально возможное количество образованных комплексов лиганд-рецептор описывается формулой:
= [R] × 
(1)
Эффект определяется вероятностью активации рецептора при связывании с лигандом, т.е. его внутренней активностью (Ке), поэтому E = Ke×. При этом эффект максимален при Ке=1 и минимален и Ке=0. Естественно, что максимальный эффект описывается соотношением Emax = Ke×, где – общее число рецепторов для данного лиганда
Эффект зависит и от концентрации лиганда на рецепторах [С], поэтому
E = Emax 
(2)
Из приведенных соотношений вытекает, что EC 50 =Kd
E max – максимальный эффект, B max – максимальное число связанных рецепторов, EC 50 – концентрация ЛС, при которой возникает эффект, равный половине от максимального, K d – константа диссоциации вещества от рецептора, при которой связано 50% рецепторов.
Закону убывания отклика соответствует параболическая зависимость «концентрация – эффективность». Ответ на малые дозы ЛС обычно возрастает прямо пропорционально дозе . Однако при увеличении дозы прирост ответной реакции снижается и в конечном счете может быть достигнута доза, при которой не происходит дальнейшего увеличения ответа (за счет оккупации всех рецепторов для данного лиганда).
37. Изменение эффекта лекарств. Градуальная и квантовая оценка эффекта, сущность и клинические приложения. Меры количественной оценки активности и эффективности лекарств в экспериментальной и клинической практике.
Все фармакологические эффекты можно условно разделить на две категории:
а) градуальные (непрерывные, интегральные) эффекты – такие эффекты ЛС, которые могут быть измерены количественно { действие гипотензивных ЛС – по уровню АД}. Описываются градуальной «кривой доза-эффект» (см. в. 36), на основе которой можно оценить: 1) индивидуальную чувствительность к ЛС 2) активность ЛС 3) максимальную эффективность ЛС
б) квантовые эффекты – такие эффекты ЛС, которые являются дискретной величиной, качественным признаком, т.е. описываются всего лишь несколькими вариантами состояний {головная боль после приема анальгетика или есть, или нет}. Описывается квантовой кривой доза-эффект, где отмечают зависимость проявления эффекта в популяции от величины принимаемой дозы ЛС. График зависимости доза-эффект при этом имеет куполообразный вид и идентичен Гауссовой кривой нормального распределения. На основе квантовой кривой можно: 1) оценить популяционную чувствительность ЛС 2) отметить наличие эффекта при данной дозе 3) выбрать среднюю терапевтическую дозу.
Различия между градуальной и квантовой характеристикой «доза-эффект»:
| Параметр | Градуальная кривая | Квантовая кривая |
| Характер эффекта | Количественный | Качественный |
| Возможность построения | У индивидуума | В популяции |
| Сила ЛС | | Определяется величиной EC50 (ED50) |
| Эффективность | Определяется величиной Emax | Не может быть определена без специального анализа |
| Вид кривой | Экспоненциальная зависимость (S-образная в полулогарифмических координатах) | Кривая Гауссова распределения |
Количественная оценка активности и эффективности ЛС проводится на основе построения кривых «доза-эффект» и их последующей оценке (см. в.35)
38. Виды действия лекарственных средств. Изменение действия лекарств при их повторном введении.
Виды действия ЛС:
1. Местное действие – действие вещества, возникающее на месте его приложения (анестетик – на слизистую оболочку)
2. Резорбтивное (системное) действие – действие вещества, развивающееся после его всасывания, поступления в общий кровоток, а затем в ткани. Зависит от путей введения ЛС и их способности проникать через биологические барьеры.
Как при местном, так и резорбтивном действии лекарственные средства могут оказывать либо прямое , либо рефлекторное влияние:
а) прямое влияние - непосредственный контакт с органом-мишенью (адреналин на сердце).
б) рефлекторное – изменение функции органов или нервных центров путем влияния на экстеро- и интерорецепторы (горчичники при патологии органов дыхания рефлекторно улучшают их трофику)
Изменения действия ЛС при их повторном введении:
1. Кумуляция – увеличение эффекта вследствие накопления в организме ЛС:
а) материальная кумуляция - накопление действующего вещества в организме {сердечные гликозиды}
б) функциональная кумуляция – нарастающие изменения функции систем организма {изменения функции ЦНС при хроническом алкоголизме}.
2. Толерантность (привыкание) - снижение ответной реакции организма на повторные введения ЛС; для того, чтобы восстановить реакцию на ЛС, его приходится вводить во все бóльших и бóльших дозах {диазепам}:
а) истинная толерантность – наблюдается как при энтеральном, так и при парентеральном введении ЛС, не зависит от степени его всасывания в кровоток. В ее основе - фармакодинамические механизмы привыкания:
1) десенситизация – снижение чувствительности рецептора к лекарственному средству {-адреномиметики при длительном применении приводят к фосфорилированию -адренорецепторов, которые не способны ответить на -адреномиметики}
2) Down-регуляция – снижение числа рецепторов к лекарственному средству {при повторных введениях наркотических анальгетиков количество опиоидных рецепторов снижается и требуются все бóльшие и бóльшие дозы лекарства, чтобы вызвать желаемый ответ} . Если ЛС блокирует рецепторы, то механизм толерантности к нему может быть связан с up-регуляцией – увеличением числа рецепторов к лекарственному средству (-адреноблокаторы)
3) включение компенсаторных механизмов регуляции (при повторных введениях гипотензивных препаратов коллапс возникает значительно реже, чем при первом введении за счет адаптации барорецепторов)
б) относительная толерантность (псевдотолерантность) - развивается только при введении ЛС внутрь и связан со снижением скорости и полноты всасывания лекарства
3. Тахифилаксия – состояние, при котором частое введение ЛС вызывает развитие толерантности уже через несколько часов, но при достаточно редких введениях ЛС его эффект сохраняется в полной мере. Развитие толерантности связано обычно с истощением эффекторных систем.
Тема: “БИОТРАНСФОРМАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ”
1. Понятие о биотрансформации ксенобиотиков в организме. Лекарства как чужеродные соединения.
2. Этапы прохождения (фармакокинетика) лекарственных соединений в организме (всасывание, распределение, биотрансформация, взаимодействие с рецепторами, выведение). Факторы, влияющие на этапы фармакокинетики.
3. Превращения лекарственных веществ ферментами и микроорганизмами желудочно-кишечного тракта.
4. Всасывание лекарств, прохождение через биологические мембраны. Факторы, влияющие на транспорт веществ через мембраны.
5. Связывание лекарств транспортными системами крови. Специфические и неспецифические транспортные системы крови.
6. Две фазы биотрансформации ксенобиотиков в организме (сущность реакций, происходящих с веществами).
7. Эндоплазматический ретикулум клеток печени. Микросомальные гидроксилирующие системы.
8. Перенос электронов в цепи гидроксилирующего (свободного) окисления. Конечные продукты. Роль кислорода и НАДФН.
9. Цитохром Р450 . Характеристика и роль в метаболизме ксенобиотиков. Механизм гидроксилирования субстратов с участием цитохрома Р450 (схема).
10. Основные типы реакций I фазы биотрансформации лекарственных веществ (С-гидроксилирование алифатических и ароматических соединений, дезаминирование, деалкилирование, восстановление). Примеры реакций.
11. Реакции II фазы метаболизма лекарств (конъюгация) - метилирование, ацетилирование, сульфатирование, образование глюкуронидов, пептидная конъюгация. Примеры реакций.
12. Факторы, влияющие на биотрансформацию лекарственных веществ.
33.1. Общая характеристика.
Ксенобиотики (чужеродные соединения) - природные или синтетические вещества, не используемые в организме в качестве источников энергии или структурных компонентов тканей. К этой категории веществ могут быть отнесены многие лекарственные средства, а также соединения, применяемые для защиты растений, инсектициды, отходы промышленных предприятий, пищевые добавки, красящие вещества, вкусовые средства, консерванты, косметические составы. Ксенобиотики, попадающие в организм, как правило, не остаются неизменными на протяжении всего периода циркуляции в тканях, а претерпевают определённые химические превращения. Для обозначения этих превращений применяют термин"биотрансформация" или "метаболизм ксенобиотиков" . Продукты превращения ксенобиотиков, введённых в организм, называются метаболитами. Они могут быть более активными в фармакологическом или токсикологическом отношении, но чаще обладают меньшей активностью или совсем теряют её.
Биотрансформация в подавляющем большинстве случаев осуществляется под контролем ферментов. Возможно и неферментативное превращение, например, гидролиз под действием соляной кислоты желудочного сока. Ферменты, участвующие в метаболизме ксенобиотиков, локализованы главным образом в печени, хотя немаловажную роль могут играть ферменты кишечника, лёгких, почек, кожи и других тканей.
Биотрансформация - один из факторов, влияющих на концентрацию лекарственных веществ и длительность её поддержания в тканях. На концентрацию лекарства в организме влияют также процессы всасывания, распределения в крови и тканях, экскреция. Совокупность этих факторов изучает специальная область фармакологии - фармакокинетика .
|
33.2. Превращения ксенобиотиков в желудочно-кишечном тракте. Важную роль в метаболизме ксенобиотиков могут играть реакции с участием ферментов пищеварительного тракта и микроорганизмов кишечника. Эти превращения могут оказывать влияние на всасывание лекарственных веществ и их дальнейшую судьбу. Реакции, происходящие в желудочно-кишечном тракте, весьма разнообразны - гидролиз глюкуронидов, гликозидов, сложных эфиров, амидов, процессы дезаминирования, дегидроксилирования, декарбоксилирования и т.д. Некоторые лекарственные препараты специально созданы с учётом того, что их активное начало освобождается только в желудочно-кишечном тракте. Например, антибиотик левомицетин обладает очень горьким вкусом. Это создаёт неудобство в его применении, особенно в педиатрической практике. Поэтому левомицетин применяют в виде сложного эфира стеариновой кислоты (левомицетина стеарат), который безвкусен. В кишечнике происходит гидролиз сложного эфира под действием панкреатической липазы и препарат становится активным. Лекарственный препарат салазопиридазин под действием азоредуктазы микроорганизмов кишечника претерпевает восстановительное расщепление, образуя антибактериальный сульфаниламид сульфапиридазин и 5-аминосалициловую кислоту, обладающую противовоспалительным действием. В результате комбинированного действия этих метаболитов удаётся эффективно лечить, например, неспецифический язвенный колит. |
33.3. Всасывание и распределение лекарственных веществ в тканях.
Лекарственные соединения преодолевают в организме ряд биологических мембран (клеток кожи, кишечного эпителия, дыхательных путей и т.д.) При этом перенос веществ внутрь клеток называется всасыванием, а в противоположном направлении - выделением вещества. Лекарственные вещества проникают через мембраны главным образом путём пассивного транспорта - простой или облегчённой диффузии с помощью переносчиков без затраты энергии. На всасывание ксенобиотиков оказывает влияние прежде всего растворимость веществ в липидах или воде и степень диссоциации их молекул.
Распределение лекарств в организме неравномерно, происходит в значительной степени избирательно и зависит от разности величины рН по обе стороны мембраны, от растворимости веществ в жирах, от способности веществ связываться с тканевыми белками. Например, белок кожи, волос, ногтей кератин избирательно связывает мышьяк. Поэтому определение содержанияAs в ногтях и волосах может быть использовано для диагностики отравления мышьяком. Избирательное накопление радиоактивного иода 131 I в щитовидной железе используется для диагностики заболеваний этой железы и их лечения.
В жировой ткани могут накапливаться жирорастворимые соединения (например, диэтиловый эфир). Некоторые лекарства преимущественно накапливаются в ткани мозга, с чем связано их преимущественное действие на нервную систему (например, хлорпромазин).
33.4. Транспортные системы для переноса лекарственных веществ в крови и тканях.
Главными компонентами, связывающими лекарственные вещества в крови и тканях, являются белки. Наиболее полно изучено связывание лекарств белками плазмы крови. В крови различают специфические и неспецифические белковые транспортные системы.
33.4.1. Специфические транспортные системы крови. К ним относятся белки α- и β-глобулиновых фракций, которые связывают и переносят эндогенные физиологически активные соединения. Гормон щитовидной железы тироксин, например, образует специфический комплекс с тироксинсвязывающим глобулином, гормоны коры надпочечников кортизол и кортикостерон - с транскортином, половые гормоны тестостерон и эстрадиол - с секс-стероидсвязывающим глобулином. Ионы железа транспортирует трансферрин, ионы меди - церулоплазмин, гем - гемопексин, а глобин - гаптоглобин. Жирорастворимые вещества могут транспортироваться липопротеинами крови.
33.4.2. Неспецифические транспортные системы крови. Основным представителем неспецифических транспортных систем крови является сывороточный альбумин. Этот белок может связывать практически все экзогенные и эндогенные низкомолекулярные вещества, что в значительной степени обусловлено его способностью легко изменять конформацию своей молекулы и большим количеством гидрофобных участков в молекуле.
Различные вещества связываются с альбумином крови нековалентными связями: водородными, ионными, гидрофобными. При этом различные группы веществ взаимодействуют с определёнными группировками альбумина, вызывая характерные изменения конформации его молекулы. Существует представление, что вещества, которые прочно связываются с белками крови, обычно экскретируются печенью с желчью, а вещества, образующие слабые комплексы с белками, выводятся почками с мочой.
Связывание лекарств с белками крови снижает скорость их утилизации в тканях и создаёт определённый резерв их в кровяном русле. Интересно отметить, что у больных с гипоальбуминемией чаще встречаются побочные реакции при введении лекарств вследствие нарушения транспорта их к клеткам-мишеням.
33.4.3. Внутриклеточные транспортные системы. В цитоплазме клеток печени и других органов имеются белки-носители, которые ранее обозначались какY - и Z-белки или лигандины. В настоящее время установлено, что эти белки являются различными изоферментами глутатион-S-трансферазы. Эти белки связывают большое количество различных соединений: билирубин, жирные кислоты, тироксин, стероиды, канцерогены, антибиотики (бензилпенициллин, цефазолин, хлорамфеникол, гентамицин). Известно, что эти трансферазы играют роль в транспорте указанных веществ из плазмы крови через гепатоциты в печень.
5. Фазы метаболизма ксенобиотиков.
Метаболизм ксенобиотиков включает две стадии (фазы):
1) фаза модификации - процесс изменения структуры ксенобиотика, в результате которого освобождаются или появляются новые полярные группировки (гидроксильные, карбоксильные аминные). Это происходит в результате реакций окисления, восстановления, гидролиза. Образующиеся продукты становятся более гидрофильными, чем исходные вещества.
2) фаза конъюгации - процесс присоединения к молекуле модифицированного ксенобиотика различных биомолекул при помощи ковалентных связей. Это облегчает выведение ксенобиотиков из организма.
33.5.1. Фаза модификации
5.1. Фаза модификации. Основной тип реакций этой фазы биотрансформации - микросомальное окисление. Оно происходит при участии ферментов монооксигеназной цепи переноса электронов. Эти ферменты встроены в мембраны эндоплазматического ретикулума гепатоцитов (рисунок 1).
33.5.2. Реакции конъюгации ксенобиотиков
5.2. Реакции конъюгации ксенобиотиков. К реакциям конъюгации относятся глюкуронидная, сульфатная, ацетильная, метильная и пептидная конъюгация.
Глюкуронидная конъюгация. Реакцию катализирует глюкуронилтрансфераза, коферментом является активная форма глюкуроновой кислоты - уридин-дифосфоглюкуроновая кислота (УДФ-глюкуроновая кислота). В реакцию вступают спирты, фенолы, карбоновые кислоты, тиолы и амины. Из эндогенных субстратов можно отметить билирубин, стероидные гормоны, витамин D. Примером реакции может служить образование фенилглюкуронида:
Сульфатная конъюгация. Реакцию катализирует сульфотрансфераза. В качестве активной формы сульфата выступает З-фосфоаденозин-5-фосфосульфат (ФАФС). Субстратами чаще всего служат спирты и фенолы, реже - аминосоединения. В качестве примера реакции можно привести конъюгацию индоксила, который образуется в результате гидроксилирования индола(см. 33.5.1., реакции гидроксилирования ароматических соединений):
Продукт этой реакции в виде калиевой соли (животный индикан) выводится почками. Определение содержания индикана в моче может быть использовано для оценки интенсивности процессов гниения белков в кишечнике.
Ацетильная конъюгация. Ацетилированием называют присоединение к молекуле ксенобиотика или его метаболита остатка уксусной кислоты. Ацетилированию подвергаются вещества, содержащие свободную аминогруппу (алифатические и ароматические амины, аминокислоты, гидразины, гидразиды). Из эндогенных субстратов можно упомянуть аминосахара (глюкозамин, галактозамин) и биогенные амины.
Катализируют реакции ацетилирования ферменты ацетилтрансферазы, донором ацетильной группы является ацетил-КоА. Пример реакции - ацетилирование изониазида (изоникотиноилгидразида):
Метильная конъюгация (метилирование). Реакции метилирования (присоединения метильной группы) катализируют ферменты метилтрансферазы или трансметилазы. Донором метильной группы является активная форма аминокислоты метионина - S-аденозилметионин. Метилирование характерно для некоторых эндогенных субстратов (гуанидинацетат, норадреналин, фосфатидилэтаноламин). Субстратами для метилтрансфераз служат фенолы, тиолы и амины. Пример реакции - метилирование гистамина:
Метилирование ксенобиотиков по сравнению с другими реакциями конъюгации имеет одну особенность. В результате присоединения метильной группы продукт реакции не становится более гидрофильным. Тем не менее метильная конъюгация выполняет важную роль, так как в результате метилирования устраняются чрезвычайно реакционноспособные SH- и NН-группы.
Пептидная конъюгация - взаимодействие ксенобиотиков или их метаболитов с аминокислотами (глицин, глутамин, таурин и др.) при помощи пептидных (амидных) связей. Особенность этой разновидности конъюгации заключается в том, что ксенобиотик вступает в реакцию в активной форме (в других типах конъюгации активируется биомолекула). Пептидная конъюгация характерна для соединений, содержащих карбоксильные группы. Примером может служить конъюгация бензойной кислоты с глицином, в результате чего образуется гиппуровая кислота:
Эта реакция лежит в основе пробы Квика, используемой для оценки обезвреживающей функции печени.
В реакции конъюгации с глицином (H2N-CH2-COOH) и таурином (H2N-CH2-CH2-SO3H) вступают также желчные кислоты (например, холевая), образуя "парные соединения" или конъюгаты.
33.6. Факторы, влияющие на биотрансформацию лекарственных веществ.
На скорость метаболизма лекарств могут оказывать влияние различные факторы, среди которых наибольшее значение имеют следующие:
Генетические факторы. Скорость биотрансформации лекарственных пре-паратов зависит от количества и активности ферментов, участвующих в реакциях метаболизма ксенобиотиков. Генетические дефекты этих ферментов приводят к снижению скорости метаболизма лекарств и повышению их активности и токсических свойств. Например, врождённый дефект фермента ариламин-N-ацетилтрансферазы, инактивирующей изониазид (см. 5.2., реакцию ацетильной конъюгации), приводит к усилению токсичности этого препарата. Это необходимо учитывать при назначении изониазида больным туберкулёзом.
Возраст. У эмбриона и новорождённого ребёнка ферментные системы обезвреживания лекарственных веществ функционируют слабо, так как клетки печени вырабатывают малое количество ферментов. Так, низкая скорость глюкуронидной конъюгации у новорождённых приводит к нарушению обезвреживания билирубина и вызывает развитие физиологической желтухи. В пожилом возрасте также снижена активность ферментных систем, катализирующих метаболизм экзогенных химических соединений. В результате повышается чувствительность организма к многим лекарственным веществам.
Пол. В опытах на животных показано, что биотрансформация чужеродных соединений более интенсивно протекает у самцов, чем у самок. По-видимому, это связано с тем, что андрогены (мужские половые гормоны) являются индукторами ферментов монооксигеназной цепи окисления и конъюгации ксенобиотиков, а эстрогены (женские половые гормоны) угнетают активность этих ферментов.
Диета. Белковое голодание приводит к нарушению синтеза ферментов эндоплазматического ретикулума и снижению скорости микросомального окисления и конъюгации ксенобиотиков. Поэтому при недостатке белка в питание могут наблюдаться признаки лекарственной интоксикации. Дефицит липотропных факторов также может быть причиной нарушения процессов биотрансформации ксенобиотиков.
Способ введения лекарства. При парентеральном способе введения скорость метаболизма лекарств значительно ниже, чем при энтеральном, так как в случае парентерального введения лекарство поступает в общий кровоток минуя печень. Поэтому для оказания терапевтического эффекта при парентеральном введении требуется меньшее количество лекарственного препарата.
Патологические состояния. При поражении паренхимы печени различными патологическими процессами обезвреживание лекарственных веществ за-медляется, что приводит к повышению их токсичности.
33.7. Биотрансформационная несовместимость лекарственных веществ.
При комбинированном применении лекарств мы можем столкнуться с их несовместимостью. Несовместимость лекарственных препаратов может возникать, например:
а) при физическом или химическом взаимодействии их в желудочно-кишечном тракте друг с другом, а также с составными частями пищи, пищеварительных соков и кишечной микрофлоры;
б) в результате влияния одних препаратов на всасывание, распределение в тканях и элиминацию других препаратов;
в) при полном антагонизме - ослаблении или полном устранении всех эффектов лекарственного препарата под влиянием других препаратов.
Особой разновидностью несовместимости лекарств является биотрансформационная (метаболическая) несовместимость - изменение скорости метаболизма лекарственного вещества под влиянием одновременного или последовательного применения других лекарственных средств. Это может проявляться как в ускорении, так и в замедлении процессов биотрансформации.
Ускорение биотрансформации индукторов микросомальных ферментов. К индукторам относятся:
а) лекарственные препараты - фенобарбитал, бутадион, реопирин, амидопирин, рифампицин, фенитоин, имипрамин и др.;
б) мужские половые гормоны (тестостерон);
в) полициклические ароматические углеводороды - 3,4-бензпирен, 3-метилхолантрен;
г) хлорированные инсектициды;
д) этанол и никотин (при длительном употреблении).
Наиболее подробно явление биотрансформационной несовместимости изучено на примере комбинированного применения фенобарбитала с антикоагулянтом варфарином.
При одновременном назначении фенобарбитала и варфарина требуется использование более высоких доз антикоагулянта, так как он в этих условиях быстро инактивируется. Если затем резко прекратить введение фенобарбитала, то противосвёртывающий эффект варфарина быстро нарастает и приводит к развитию кровотечений. Поэтому нецелесообразно применять барбитураты в сочетании с антикоагулянтами типа варфарина.
Замедление биотрансформации лекарств происходит под действием ингибиторов ферментов, участвующих в метаболизме ксенобиотиков. В этом случае концентрация лекарственных веществ в крови увеличивается. Примерами ингибиторов биотрансформации являются:
а) четырёххлористый углерод (ССl4 ), хлороформ (CHCl3 ), фторотан;
б) фосфорорганические инсектициды;
в) оксид углерода (СО), озон, азиды, фосфины;
г) антигистаминный препарат циметидин.
Угнетение выработки ферментов, разрушающих лекарственные средства, вызывают также вещества, тормозящие синтез ДНК и РНК, например, антибиотики пуромицин и актиномицин Д.
Некоторые препараты могут ингибировать немикросомальное окисление ксенобиотиков. Ингибиторы моноаминооксидазы (ипразид, ниаламид и др.) обладают свойством тормозить разрушение катехоламинов, тирамина, серотонина и их синтетических аналогов. Поэтому больным, принимающим ингибиторы моноаминооксидазы, не рекомендуют одновременно применять симпатомиметики, трициклические антидепрессанты, употреблять в пищу сыры, пиво, печень птиц и другие продукты, содержащие тирамин.
Ингибитор ксантиноксидазы аллопуринол тормозит также метаболизм синтетических производных ксантина, например, 6-меркаптопурина, усиливая их активность и токсичность.