Ингибиторы гмг-коа-редуктазы. Ингибиторы гмг-коа редуктазы (статины) Изменение образа жизни

Международное название: Симвастатин (Simvastatin)

Лекарственная форма:

Фармакологическое действие:

Показания:

Веро-Ловастатин

Международное название: Ловастатин (Lovastatin)

Лекарственная форма: таблетки

Фармакологическое действие:

Показания:

Веро-Симвастатин

Международное название: Симвастатин (Simvastatin)

Лекарственная форма: таблетки, таблетки покрытые оболочкой

Фармакологическое действие: Гиполипидемический препарат, получаемый синтетическим путем из продукта ферментации Aspergillus terreus, является неактивным лактоном, в организме...

Показания: Первичная гиперхолестеринемия IIa и IIb типа (при неэффективности диетотерапии у пациентов с повышенным риском развития коронарного атеросклероза), ...

Зоватин

Международное название: Симвастатин (Simvastatin)

Лекарственная форма: таблетки, таблетки покрытые оболочкой

Фармакологическое действие: Гиполипидемический препарат, получаемый синтетическим путем из продукта ферментации Aspergillus terreus, является неактивным лактоном, в организме...

Показания: Первичная гиперхолестеринемия IIa и IIb типа (при неэффективности диетотерапии у пациентов с повышенным риском развития коронарного атеросклероза), ...

Зокор

Международное название: Симвастатин (Simvastatin)

Лекарственная форма: таблетки, таблетки покрытые оболочкой

Фармакологическое действие: Гиполипидемический препарат, получаемый синтетическим путем из продукта ферментации Aspergillus terreus, является неактивным лактоном, в организме...

Показания: Первичная гиперхолестеринемия IIa и IIb типа (при неэффективности диетотерапии у пациентов с повышенным риском развития коронарного атеросклероза), ...

Зорстат

Международное название: Симвастатин (Simvastatin)

Лекарственная форма: таблетки, таблетки покрытые оболочкой

Фармакологическое действие: Гиполипидемический препарат, получаемый синтетическим путем из продукта ферментации Aspergillus terreus, является неактивным лактоном, в организме...

Показания: Первичная гиперхолестеринемия IIa и IIb типа (при неэффективности диетотерапии у пациентов с повышенным риском развития коронарного атеросклероза), ...

Кардиостатин

Международное название: Ловастатин (Lovastatin)

Лекарственная форма: таблетки

Фармакологическое действие: Гиполипидемическое средство, нарушает ранние этапы синтеза холестерина в печени (на стадии левалоновой кислоты). В организме образует свободную...

Показания: Первичная гиперхолестеринемия с высокой концентрацией ЛПНП типа IIa и IIb (при неэффективности диетотерапии у пациентов в повышенным риском возникновения...

Левомир

Международное название: Симвастатин (Simvastatin)

Лекарственная форма: таблетки, таблетки покрытые оболочкой

Фармакологическое действие: Гиполипидемический препарат, получаемый синтетическим путем из продукта ферментации Aspergillus terreus, является неактивным лактоном, в организме...

Показания: Первичная гиперхолестеринемия IIa и IIb типа (при неэффективности диетотерапии у пациентов с повышенным риском развития коронарного атеросклероза), ...

Лескол

Международное название: Флувастатин (Fluvastatin)

Лекарственная форма: капсулы, таблетки пролонгированного действия покрытые оболочкой

Фармакологическое действие: Синтетическое гиполипидемическое средство, оказывает гипохолестеринемическое действие. Является конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, превращающей...

Показания: Первичная гиперхолестеринемия (при неэффективности диетотерапии), смешанная дислипидемия (тип IIa и IIb по классификации Фредериксона); коронарный...

28. Опишите механизм действия ингибиторов ГМГКоА редуктазы (например, симвастатина, аторвастатина).

Эти вещества дозозависимо ингибируют ГМГ-КоА-редуктазу, необходимую для превращения 3-ГМГ-КоА в предшественник холестерина мевалонат (см.

Рис 37). Тем самым уменьшается продукция ЛПНП и образование атеросклеротических бляшек

29. Обсудите влияние статинов (например, правастатина, ловаспм- тина) на толщину внутренней и средней оболочки коронарных артерий

Показано, что вещества этой группы при длительном применении значительно уменьшают толщину внутренней и средней оболочки артерий. Соответственно сни- жается частота инсультов и инфарктов и смертность от них.

30. Обсудите побочные эффекты ингибиторов ГМГ КоА редуктазы.

Побочные эффекты сводятся к диспепсии, запорам и метеоризму. Описаны и о°" лее серьезные осложнения - закупорка почечных канальцев, рабдомиолиз и миоп*" тия. Чаще всего это наблюдается при одновременном применении средств, тормоз*"

Мегаболизм ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, системных противо- ®0А - препаратов или антибиотиков макрсшидов), а также при потреблении

эв. Может иметь место и повышение уровня ферментов печени (напри

мер, трансаминаз).

31. Обсудите взаимодействие блокаторов кальциевых каналов с ин- гнйиторами ГМГ-КоА-редуктазы.

Верапамил и дилтиазем, действуя на цитохром СУРЗА4, тормозят метаболизм ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы при их первом прохождении через печень.

32. Почему при применении статинов противопоказаны грейпфру-

33. Опишите влияние правастатина на уровень ЛПВП.

Показано, что правастатин повышает уровень ЛПВП у пациентов с гетерозиготной семейной и несемейной гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией, равно как при дислипопротеинемиях типа 2а и 26 (по классификации Фредериксона)

Еще по теме ИНГИБИТОРЫ ГМГ-КоА-РЕДУКТАЗЫ:

  1. С10. ГІПОЛІПІДЕМІЧНІ ЗАСОБИ.С10А. ПРЕПАРАТИ, ЩО ЗНИЖУЮТЬ КОНЦЕНТРАЦІЮ ХОЛЕСТЕРИНУ ТА ТРИГЛІЦЕРИДІВ У СИРОВАТЦІ КРОВІ. С10АА. Інгібітори ГМГ КоА-редуктази
  2. Нарушения митохондриального р-окисления жирных кислот Среднецепочечной ацил-КоА-дегидрогеназы недостаточность

ГМГ-КоА-редуктазы:

1) увеличение а) инсулин

2) снижение б) глюкагон

в) глюкокортикоиды

г) мевалонат

д) холестерин

ВЫБЕРИТЕ ПРАВИЛЬНЫЙ ОТВЕТ.

Механизм регуляции ГМГ КоА – редуктазы холестерином:

а) аллостерическая активация

б) ковалентная модификация

в) индукция синтеза

г) репрессия синтеза

д) активация протектором

Тест 18.

ВЫБЕРИТЕ ПРАВИЛЬНЫЙ ОТВЕТ.

Коферментом ГМГ КоА-редуктазы (синтез холестерина) является:

б) НАДФН +Н +

в) НАДН +Н +

д) биотин

Тест 19.

ВЫБЕРИТЕ ПРАВИЛЬНЫЙ ОТВЕТ.

Механизм регуляции синтеза В 100 , Е- рецепторов к ЛПНП холестерином:

а) аллостерическая активация регуляторного фермента

б) ковалентная модификация

в) индукция синтеза

г) репрессия синтеза

д) ингибирование регуляторного фермента по аллостерическому механизму

Тест 20.

ВЫБЕРИТЕ ПРАВИЛЬНЫЙ ОТВЕТ.

Промежуточный продукт синтеза холестерина используется организмом для синтеза:

а) пуринов

б) пиримидинов

в) коэнзима Q

г) орнитина

д) тиамина

Тест 21.

ДОПОЛНИТЕ ОТВЕТ.

Регуляторным ферментом превращения холестерина в желчные кислоты является ________________ .

Тест 22.

Синтез холестерина в печени увеличивается при диете богатой:

а) белками

б) углеводами

в) животными жирами

г) растительными маслами

д) витаминами

УСТАНОВИТЕ СТРОГОЕ СООТВЕТСТВИЕ.

Фермент: Процесс:

1) 7a холестеролгидроксилаза а) синтез эфиров холестерина в клетке

2) АХАТ б) синтез эфиров холестерина в крови

на поверхности ЛПВП

3) 1aхолестеролгидроксилаза в) синтез желчных кислот в печени

4) ЛХАТ г) синтез стероидных гормонов

д) образование активной формы

витамина Д 3 в почках

ВЫБЕРИТЕ ПРАВИЛЬНЫЙ ОТВЕТ.

Триглицериды хиломикронов и ЛПОНП гидролизуются:

а) панкреатической липазой

б) триацилглицеридлипазой

в) липопротеинлипазой

ДОПОЛНИТЕ ОТВЕТ.

ДОПОЛНИТЕ ОТВЕТ.

Статины снижают активность ГМГ-КоА-редуктазы по механизму ______________ ____________ ингибирования.

УСТАНОВИТЕ СООТВЕТСТВИЕ

(для каждого вопроса – несколько правильных ответов, каждый ответ может быть использован один раз)

УСТАНОВИТЕ ПРАВИЛЬНУЮ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЬ.

Поступление холестерина из печени в периферические ткани:

а) образование ЛПНП

б) присоединение в крови Апо С к ЛПОНП

в) образование ЛПОНП

г) действие ЛП-липазы

д) захват липопротеинов специфическими рецепторами тканей

ВЫБЕРИТЕ ВСЕ ПРАВИЛЬНЫЕ ОТВЕТЫ.

Функции ЛПВП в крови:

а) транспорт холестерина из внепеченочных тканей в печень

б) снабжение апобелками других ЛП в крови

в) антиоксидантные функции по отношению к модифицированным ЛПНП

г) забирают свободный холестерин и передают эфиры холестерина

ЛП в крови

д) транспорт холестерина из печени в периферические ткани

ВЫБЕРИТЕ ВСЕ ПРАВИЛЬНЫЕ ОТВЕТЫ.

Факторами риска развития атеросклероза являются:

а) гиперхолестеринемия

б) курение

в) высокое давление

г) снижение массы тела

д) гиподинамия

Ответы по теме: «ОБМЕН ХОЛЕСТЕРИНА.Липопротеины»

1. д 2 . б 3 . а 4. а

5. б 6. в 7. г 8 . д

9. б 10 .г 11 . б,в,д 12 . а,б,г,д

13. а,б,г,д 14 . 1в,2а,3г,4б

15. мевалонат, ГМГКоА-редуктаза

16. 1а 2бвгд

21. 7α-холестеролгидроксилаза

22. б,в

23. 1в, 2а, 3д, 4б

25. увеличивается

26 . конкурентное обратимое

27. 1ад 2бвг

28. вбгад

29. а,б,в,г

30. а,б,в,д

1. Тема 20. Нарушения липидного обмена

Самостоятельная работа студентов в аудиторное время

Место проведения – кафедра биохимии

Продолжительность занятия – 180 мин.

2. Цель занятия: научить студентов самостоятельной работе со специальной и справочной литературой по предложенной теме посредством решения ситуационных задач, аргументировано выступать по конкретным вопросам, дискутировать в кругу своих коллег и отвечать на их вопросы; закрепить знания по теме «Химия и обмен липидов».

3. Конкретные задачи:

3.1. Студент должен знать:

3.1.1. Строение и свойства липидов.

3.1.2. Переваривание липидов в ЖКТ.

3.1.3. Тканевой обмен жирных кислот (окисление и синтез).

3.1.4. Обмен кетоновых тел.

3.1.5. Синтез триглицеридов и фосфолипидов.

3.1.6. Взаимопревращение азотистых спиртов.

3.1.7. Обмен холестерина. Обмен эфиров холестерина.

3.1.8. ЦТК, как единый путь обмена липидов, углеводов и белков.

3.2. Студент должен уметь:

3.2.1. Анализировать, обобщать и излагать материалы литературы.

4. Мотивация: умение правильно адаптировать материалы справочников и журнальных статей необходимо для работы будущего специалиста; знания липидного обмена, обмена кетоновых тел, холестерина в норме и при патологии обязательны для практической работы врача.

5. Задание для самоподготовки: студенты должны изучить рекомендуемую литературу, используя вопросы для самоподготовки.

Основная:

5.1.1. Лекционный материал и материалы практических работ по теме "Липиды".

5.1.2. Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. "Биологическая химия". – М., Медицина. – 1998. - С.194-203, 283-287, 363-406.

5.1.3. Биохимия: Учебник / Под ред. Е.С.Северина. – М.: ГЭОТАР-Мед., 2003. – С.405-409, 417-431, 437-439, 491.

Дополнительная:

5.1.4. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеинов и его нарушения. Руководство для врачей, СПб. – 1999. – Питер. - 505 с.

5.2. Подготовиться к тестовому контролю.

6. Вопросы для самоподготовки:

6.1. Синтез кетоновых тел, их использование организмом в норме.

6.2. Понятие кетоацидоза. Причины формирования кетоза, защитные

механизмы, предотвращающие гибельные для организма последствия.

6.3. Что такое b-окисление жирных кислот. Необходимые условия для

процесса.

6.4. Синтез фосфолипидов. Возможности синтеза в организме.

6.5. Взаимопревращение азотистых спиртов.

6.6. Сфинголипидозы, ганглиозидозы. Причины, приводящие к их

возникновению.

6.7. Переваривание липидов в ЖКТ.

6.8. Желчные кислоты. Строение и функции в организме.

6.9. Холестерин. Причины повышения уровня холестерина крови. Синтез, распад и транспорт холестерина.

6.10. Понятие о липопротеинах.

6.11. Причины развития атеросклероза

6.12. Перекисное окисление липидов и биоантиоксиданты.

6.13. Превращения арахидоновой кислоты в организме.

Статины - наиболее эффективная и изученная группа гиполи-пидемических препаратов.

Гиполипидемический эффект статинов основан на конкурентном ингибировании ключевого фермента синтеза ХС - З-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А редуктазы (ГМГ-КоА редуктазы). При уг­нетении синтеза ХС и снижении его содержания в печени повыша­ется активность ЛПНП-рецепторов гепатоцитов, осуществляющих захват из крови циркулирующих ЛПНП и, в меньшей степени, Л ПОНП и ЛПП. Это приводит к уменьшению в крови концентрации ЛПНП и ХС, а также к умеренному снижению уровня ЛПОНП и ТГ. При при­менении статинов отмечают также улучшение кровоснабжения мио­карда и уменьшение постнагрузки на сердце, что предположительно связано с улучшением структурно-функциональных свойств мемб­ран тромбоцитов на фоне уменьшения процессов ПОЛ. Они также вызывают регресс атеросклеротического процесса в сосудистой стенке.

При терапии ловастатином в дозе 20 мг/сут происходит снижение общего ХС на 8-10% и повышение ХС ЛПВП на 7%. Ловастатин так­же активирует фибринолитическую систему крови, угнетая актив­ность одного из ингибиторов плазминогена. Препарат как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими гиполипидемическими препаратами существенно замедляет прогрессирование атеросклероза коронарных сосудов, а иногда приводит к его регресии.

Симвастатин по активности и переносимости аналогичен ловас-татину. При его приёме выявлено снижение смертности от коронар­ной недостаточности на 42% и общей смертности на 30%. При при­менении его в дозе 40 мг для первичной профилактики ИБС выявлено


479

снижение ХС на 20%, ХС ЛПНП на 26% и уменьшение относитель­ного риска развития ИБС на 31%.

флувастатин по гиполипидемическому эффекту несколько усту­пает другим статинам.

Аторвастатин оказывает более выраженный гиполипидемический эффект, чем другие статины, кроме того, он значительнее снижает уровень ТГ.

фармакокинетика

Ловастатин - липофильное трициклиновое лактоновое соедине­ние, является пролекарством, преобретающим биологическую актив­ность в результате частичного гидролиза в печени. Липофильные свойства ловастатина имеют важное значение в обеспечении селек­тивного воздействия на синтез ХС в печени. Максимальная концен­трация в крови ловастатина достигается через 2-4 ч после приёма, Т равен 3 ч, выводится преимущественно с жёлчью.

Симвастатин также является пролекарством.

Правастатин и флувастатин в исходном состоянии фармакологи­чески активны.

Основные фармакокинетические параметры статинов представле­ны в табл. 22-5.

Таблица 22-5. Показатели фармакокинетики статинов

Показания и режим дозирования

Статины назначают при первичных и вторичных гиперлипидеми­ях, они неэффективны при гиперлипидемиях с нормальным содер­жанием ХС ЛПНП (например, V типа).


480 -v- Клиническая фармакология -О- Часть II -О- Глава 22

Препараты назначают 1 раз в день во время ужина (угнетается син­тез ХС в ночное время, когда этот процесс наиболее активен). На­чальная доза ловастатина 20 мг, затем её при необходимости по­степенно повышают до 80 мг или снижают до 10 мг. Симвастатин назначают в дозе 5-40 мг, правастатин - 10-20 мг, флувастатин - 20-40 мг, аторвастатин - 10-40 мг.

Ловастатин относительно хорошо переносится пациентами. Иног­да он может вызвать диспептические расстройства, при применении в высших дозах - повышение активности трансаминаз. Токсическое воздействие препарата на мышечную ткань (миалгии, увеличение содержания креатинин фосфокиназы) выявлено менее чем у 0,2%

Побочные эффекты гиполипидемических препаратов представле­ны в табл. 22-6. Таблица 22-6. Побочные эффекты гиполипидемических препаратов

Диарея, боли в животе

Боли в животе, диарея, анемия, лейкопения, эозинофилия

Покраснение лица, головокружение, снижение аппетита, диспептические расстройства, боли в животе, повышение ак­тивности печёночных трансаминаз, повышение содержания билирубина, сухость кожи, зуд

Повышение активности печёночных трансаминаз, тошнота, рвота, мышечные боли, миопатия, отёк Квинке

Повышение активности печёночных трансаминаз, боли в жи­
воте, тошнота, расстройства сна, синуситы, гиперестезии__

Никотиновая кислота

Никотиновая кислота - традиционное гиполипидемическое сред­ство; гиполипидемический эффект проявляется в дозах, превышаю­щих потребность в ней как в витамине.


Гиполипидемические средства ♦ 481

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Никотиновая кислота угнетает синтез ЛПОНП в печени, что в свою очередь снижает образование ЛПНП. Приём препарата приво­дит к снижению уровня ТГ (на 20-50%) и в меньшей степени ХС (на 10-25%) При приёме никотиновой кислоты повышается содержание ХС ЛПВП (на 15-30%), что предположительно связано с уменьше­нием катаболизмагЛПВП, особенно апопротеида AI, входящего в их состав. Препарат назначают при гиперлипопротеинемиях ПА, ИБ и IV типов.

фарма коки нетика

Никотиновая кислота быстро абсорбируется из ЖКТ, приём пищи не влияет на её всасывание. В печени она превращается в фармако­логически активный метаболит никотинамид, а затем - в неактив­ный метилникотинамид. Более 88% дозы никотиновой кислоты экс-кретируется почками. Т равен 45 мин. В плазме крови никотиновая кислота менее чем на 20% связана с белками. В дозах, применяемых в качестве гиполипидемического средства, никотиновая кислота в незначительной степени подвергается биотрасформации и почками выводится в основном в неизменённом виде. Клиренс никотиновой кислоты нарушается при почечной недостаточности. У лиц пожило­го возраста отмечают кумуляцию препарата, что может сопровождать­ся развитием артериальной гипертензии.

Показания и режим дозирования

Обычно никотиновую кислоту назначают в дозах 1,5-3 г/сут, ре­же - до б г/сут. Для предупреждения побочных эффектов, связанных с сосудорасширяющим действием, к которому развивается толе­рантность, рекомендовано начинать лечение с 0,25 г 3 раза в сутки, затем в течение 3-4 нед повышать дозу до терапевтической. При пе­рерыве в приёме препарата на 1-2 дня чувствительность к нему вос­станавливается, и процесс постепенного наращивания доз начинают заново. Сосудорасширяющее действие никотиновой кислоты слабее при её приёме после еды, а также при сочетании с небольшими доза­ми ацетилсалициловой кислоты.

6 -Заказ №213.


482 -О* Клиническая фармакология ♦ Часть II -О* Глава 22


Гиполипидемические средства ♦ 483

Препараты никотиновой кислоты пролонгированного действия (например, эндурацин) легче дозировать, они оказывают более сла­бое сосудорасширяющее действие. Однако безопасность пролонги­рованных форм изучена недостаточно.

Побочное эффекты и противопоказания

Кроме побочных эффектов, представленных в табл. 22-6, ни­котиновая кислота может также вызвать повышение содержания мочевой кислоты в крови (и обострение подагры), а также гинеко­мастию.

Противопоказания - язвенная болезнь желудка и двенадцатипер­стной кишки в стадии обострения, подагра (или бессимптомная ги-перурикемия), заболевания печени, сахарный диабет, беременность и кормление грудью.

Лекарственное взаимодействие

Никотиновая кислота может потенцировать действие гипотензив­ных препаратов, что может приводить к внезапному резкому сниже­нию АД.

Производные фиброевой кислоты (фибраты)

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Фибраты повышают активность липопротеин липазы, способству­ющей катаболизму ЛПОНП, уменьшают синтез в печени ЛПНП и усиливают выделение ХС с жёлчью. В результате преимущественно­го влияния на метаболизм ЛПОНП фибраты снижают содержание ТГ в плазме крови (на 20-50%); содержание ХС и ХС ЛПНП умень­шается на 10-15%, а ЛПВП - несколько увеличивается. Кроме то­го, при лечении фибратами увеличивается фибринолитическая ак­тивность крови, уменьшаются содержание фибриногена и агрегация тромбоцитов. Сведения об увеличении выживаемости больных с ИБС на фоне длительного применения фибратов отсутствуют, что ограни­чивает их широкое применение при первичной и вторичной профи­лактике ИБС.


фармакокинетика

Гемфиброзил хорошо абсорбируется из ЖКТ; биодоступность составляет 97% и не зависит от приёма пищи. Препарат образует че­тыре метаболита. Т равен 1,5 ч при регулярном применении. В плаз­ме крови гемфиброзил не связывается с белками, выводится почка­ми (70%) в виде конъюгатов и метаболитов, а также в неизменённом виде (2%). Кишечником выводится 6% дозы. При почечной недоста­точности и у ножилых лиц гемфиброзил может кумулироваться. При нарушений функций печени биотрансформация гемфиброзила ог­раничена.

Фенофибрат представляет собой пролекарство, превращающееся в тканях в финофиброевую кислоту.

Ципрофибрат имеет самый большой Т (по разным данным 48-80-120 ч). Стационарная концентрация в крови достигается после 1 мес регулярного приёма. Выводится в основном почками в виде глю-куронида. Отмечена корреляция между концентрацией ципрофибрата в крови и гиполипидемическим эффектом. При почечной недоста­точности и у пожилых Т увеличивается.

Показания и режим дозирования

Фибраты - препараты выбора при гиполипопротеинемии III типа, а также IV типа с высоким содержанием ТГ; при гиполипопротеине­мии ПА и ИВ типов фибраты считают резервными. Гемфиброзил на­значают по 600 мг 2 раза в сутки, безафибрат - по 200 мг 3 раза в сутки, фенофибрат - по 200 мг 1 раз в сутки, ципрофибрат - по 100 мг 1 раз в сутки.

Побочные эффекты и противопоказания

Фибраты обычно хорошо переносятся (см. табл. 22-6). Противопоказания - почечная и печёночная недостаточность, кормление грудью.

Лекарственное взаимодействие

Фибраты иногда потенцируют действие непрямых антикоагулян­тов, поэтому дозы последних рекомендовано уменьшить вдвое.


484 ♦ Клиническая фармакология ■♦ Часть II -ф- Глава 22


Гиполипидемические средства £ 485

Пробукол

Пробукол по химической структуре близок к гидрокситолуо-лу - соединению, обладающему мощными антиоксидантними свой­ствами.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Пробукол оказывает гиполипидемическое действие, активи­руя нерецепторные пути экстракции из крови ЛПНП. Он снижа­ет содержание общего ХС (на 10%). В отличие от других гиполипи-демических препаратов, пробукол снижает содержание ЛПВП (на

Фа рм а коки нетика

Пробукол незначительно всасывается из ЖКТ. Биодоступность составляет лишь 2-8% и зависит от приёма пищи. 95% дозы препа­рата связывается с белками крови. Т варьирует от 12 до 500 ч. Выде­ляется в основном с жёлчью (кишечником) и частично (2%) почка­ми. При нарушении функций печени препарат кумулируется.

Показания и режим дозирования

Пробукол показан при гиперлипидемии НА и ПБ типов. Пре­парат назначают внутрь по 0,5 г 2 раза в сутки во время или после приёма пищи, содержащей растительные масла. Через 1-1,5 мес приёма дозу уменьшают на 50%, а при более длительном примене­нии - на 80%.

Побочное действие и противопоказания

Пробукол обычно хорошо переносится. Побочные эффекты см. табл. 22-6. Кроме того, пробукол может увеличивать интервал Q-i> что приводит к тяжёлыми желудочковым аритмиям, поэтому при его применении необходим тщательный контроль ЭКГ.

Противопоказания - острый период инфаркта миокарда, желу­дочковые нарушения ритма, а также увеличение Q-Tна ЭКГ на 15Я верхней границы нормы.


Комбинированное применение г иполипидемических препаратов

Комбинированную терапию гиперлипопротеинемий проводят для усиления холестеринпонижающего эффекта при выраженной гипер-холестеринемии, а также для нормализации сопутствующих наруше­ний (повышения содержания ТГ и понижения ХС ЛПВП).

Обычно сочетание относительно небольших доз двух препаратов с различными механизмами действия не только более эффективно, но и лучше переносится, чем приём высоких доз одного препарата.

Различные комбинации гиполипидемических препаратов пред­ставлены в табл. 22-7.

При недостаточной эффективности сочетания двух гиполипи­демических препаратов в наиболее тяжёлых, рефрактерных случаях (например, при гетерозиготной гиперхолестеринемии) назначают сочетание трёх препаратов. Однако при применении нескольких ги­полипидемических препаратов значительно возрастает и риск побоч­ных реакций. Например, при сочетании статинов и фибратов повы­шен риск развития миопатии, а статинов и никотиновой кислоты - миопатии и поражения печени.


Кофермент и процесс, в котором он принимает участие

Тиаминпирофосфат -кофермент, катализирующий реак­цию декарбоксилирования сс-кетокислот (активный пе­реносчик альдегидных групп)

Витаминные и коферментные препараты

Как известно, витамины - низкомолекулярные органические ве­щества, необходимые для обеспечения нормальной жизнедеятельно­сти организма.

Витаминные препараты подразделяют на следующие группы.

1. Монокомпонентные.

Водорастворимые.

Жирорастворимые.

2. Поликомпонентные.

Комплексы водорастворимых витаминов.

Комплексы жирорастворимых витаминов.

Комплексы водо- и жирорастворимых витаминов.

Витаминные препараты, содержащие макро- и/или микроэле­менты.

Комплексы витаминов с макроэлементами.

Комплексы витаминов с микроэлементами.

Комплексы витаминов с макро- и микроэлементами.

Витаминные препараты с компонентами растительного про­
исхождения.

3. Комплекс водо- и жирорастворимых витаминов с компонента­ми растительного происхождения.

4. Комплекс водо- и жирорастворимых витаминов с микроэлемен­тами и компонентами растительного происхождения.

5. Фитопрепараты с высоким содержанием витаминов.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Витамины не служат пластическим материалом или источником энергии, так как они представляют собой готовые коферменты или превращаются в них и участвуют в разнообразных биохимически процессах (табл. 23-1).


Рибофлавин (В 2)

Никотиновая кислота (В, РР)

Пантотеновая кислота (В 5)

Пиридоксин (В 6)

Фолиевая кислота (В с)

Цианокобаламин (В |2), кобамамид

Аскорбиновая кислота (С)

Кальция пангамат (В 5)

Ретинол (А)

Токоферолы (Е)

Ячпоевая Ки слота


Флавиновые коферменты (ФАД, ФМН), участвующие в клеточном дыхании, катализируют перенос электронов с НАДН +

Никотиновые коферменты (НАД, НАДФ) - участвуют в окислительно-восстановительных процессах (переносчи­ки электронов с субстрата к 0 2)

Кофермент ацетил-КоА участвует в процессах гликоли­за, синтеза ТГ, расщепления и синтеза жирных кислот (перенос ацетильных групп)

Пиридоксальфосфат - простетическая группа трансами-наз и других ферментов, катализирующих реакции с уча­стием а-аминокислот (переносчик аминогрупп)

Входит в состав пируваткарбоксилазы (участвует в обра­зовании оксалацетата) и других карбоксилаз

Тетрагидрофолиевая кислота участвует в синтезе нуклеи­новых кислот (переносчик метальных, формильных групп)

Кобамидные ферменты участвуют в синтезе дезоксири-бозы, тиминнуклеотидов и других нуклеотидов (перенос­чики алкильных групп)

Участвует в реакциях гидроксилирования, катализирует окислительно-восстановительные процессы, ускоряет син­тез ДНК, проколлагена

Участвует в реакции трансметилирования, донатор ме­тальных групп, повышает усвоение кислорода тканями

Трансретиналь обеспечивает возбуждение палочек сетчат­ки. Оказывает благоприятное действие на рост эпители­альных клеток

Блокируют участие 0 2 в окислении полиненасыщенных жирных кислот, способствуют накоплению витамина А, участвуют в процессах фосфорилирования

Простетическая группа дигидролипоил трансацетилазы (липоамид), участвует в трансформации пирувата до аце-тил-КоА и СО,


488 ♦ Клиническая фармакология ♦ Часть II ♦ Глава 23

Окончание табл. 23-1


Витамины. Средства, активирующие и корригирующие... -0> 489

Окончание табл. 23-2

Карнитин

Эссенциальные фосфолипиды

Метионин, цистеин, холин


Участвует в переносе остатков жирных кислот через внут­
реннюю мембрану митохондрий для включения в процес­
сы образования энергии ________

Незаменимые липиды типа фосфотидилинозитов, фити
новые кислоты входят в структуру мембран клетки, ми­
тохондрий и тканей мозга ______________________ _____

Активная форма метионина - донатор метальных групп,
необходимых для синтеза аминокислот_____________


Железо фосфор

Йод Магний




Преимущественное влияние на белковый обмен оказывают вита­мины В ]2 , В с, В 6 , А, Е, К, В 5 ; на углеводный обмен - витамины В р В, С, В 5 , А и липоевая кислота; на липидный обмен - витамины В 6 , В РР, В 5 , холин, карнитин и липоевая кислота.

Витамины необходимы организму человека в относительно не­большом количестве. Они поступают в организм в основном с пи­щей; эндогенный синтез некоторых витаминов кишечной микрофло­рой не покрывает потребности организма в них (табл. 23-2).

Таблица 23-2. Суточная потребность в витаминах, макро- и микроэлементах

тэ„™,.„„ тт „„ „ и „ Взрослые и дети При беремен-

Витамин Дети до 4 лет F . v к

Старше 4 лет ности и лактации

1_________ _____ 2 3 _______ 4

Витамин А 2 500 ME 5 000 ME 8 000 ME

Витамин D ______________ 400 ME 400 ME 400 ME

Витамин Е 10 ME 30 ME 30 ME

Витамин С 40 мг 60 мг 60 мг

Витамин Bj 0,7 мг 1,5 мг 1,7 мг

Витамин В 2 0,8 мг 1,7 мг 2,0 мг

Витамин В 6 0,7 мг 2 мг 2,5 мг

Витамин В 12 3 мкг 6 мкг 8 мкг

Фолиевая кислота 0,2 мг 0,4 мг 0,8 мг

Никотиновая кислота 9 мг 20 мг 20 мг_^_

Пантотеновая кислота 5 мг 10 мг 10мг^___

Биотин 0,15 мг 0,3 мг Q^J^___^-

Кальций 0,8 г 1 г _JbLL- --


Показания и режим дозирования

При недостаточном обеспечении организма витаминами развива­ются специфические патологические состояния - гипо- и авитами­нозы (табл. 23-3).

Таблица 23-3. Причины развития гипо- и авитаминозов

Результаты контролируемых клинических исследований с использованием статинов свидетельствуют, что эти ЛС оказывают гиполипидемическое действие, снижают сердечно-сосудистую и общую смертность, улучшают качество жизни и прогноз больных ишемической болезнью сердца (ИБС) и атеросклерозом.

В современных условиях с использованием аторвастатина и розувастатина была продемонстрирована возможность стабилизации и обратного развития атроскалеротических бляшек в коронарных артериях. Результаты клинических исследований статинов последних лет продемонстрировали их эффективность и безопасность у больных артериальной гипертензией, сахарным диабетом второго типа, острым коронарным синдромом.

Классификация ингибиторов редуктазы ГМГ-КоА основана как на различиях статинов в химической структуре (Лекарственные средства, полученные путем ферментации грибов, и синтетические статины), так и по времени начала использования в клинической практике (статины I-IV поколения).

    Все статины производятся и применяются в таблетированной форме. Как правило, статины назначают однократно, обычно перед сном, ввиду того, что синтез холестерина наиболее интенсивно происходит в ночное время.

    Аторвастатин и розувастатин можно применять в любое время суток.

    • Ловастатин (Мевакор, Медостатин , Холетар) - начальная доза 20 мг один раз в сутки сразу после ужина; целевого содержания холестерина ЛПНП в большинстве случаев удается достичь при назначении 40 мг/сут. В настящее время ловастатин практически не применяется ввиду появления более современных статинов.
    • Симвастатин (Зокор , Актолипид, Атеростат , Вазилип , Веро-симвастатин, Зоватин, Зорстат , Левомир, Симвагексал, Симвакард , Симвакол, Симвастатин-Верте, Симвалимит, Симвастол , Симвор , Симгал , Симло) – по эквивалентоности вдвое сильнее ловастатина, то есть прием 10 мг/сут. Симвастатина дает такое же снижение холестерина ЛНП, как прием 20 мг/сут ловастатина. Начальная доза 10-20 мг 1 раз в сутки; целевое содержание обычно достигается при 40 мг; максимальная доза – 80 мг (на практике применяется редко ввиду высокого риска осложнений – повышение печеночных ферментов, миопатия и рабдомиолиз).
    • Правастатин (Липостат) – назначается в дозе 20-40мг/сут. В любое время дня. В дозе 80 мг не изучен и обычно не используется.
    • Флувастатин (Лескол , Лескол XL - назначается в дозе 20-40мг/сут., но чаще в форме замедленного высвобождения 80мг один раз в сутки. С учетом особенностей фармакокинетики (высокая селективность действия в печени и метаболизм через изоформу 2С9 цитохрома Р-450), флувастатин назначают больным после трансплантации органов, получающим цитостатики.
    • Аторвастатин (Липримар , Аторис , Липтонорм , Торвакард , Тулип) – синтетический статин третьей генерации. По эквивалентной эффективности вдвое превосходит симвастатин и флувастатин. Терапию начинают с дозы 10 -20 мг/сут; при отсутствии эффекта для достижения целевого уровня дозу можно увеличить до 40мг. Больным острым коронарным синдромом или относящимся к категории очень высокого риска, исходя из результатов исследований по «агрессивной» липид-снижающей терапии (IDEAL, REVERSAL, MIRACLE, PROVE-IT TIM122), аторвастатин рекомендуется назначать в дозе 80 мг/сут.
    • Розувастатин (Крестор) по эквивалентоной эффективности превосходит аторвастатин. Это самый новый из представленных препаратов, и многие крупномасштабные исследования по его применению еще не закончены (GALAXY, JUPITER, CORONA,AURORA). Однако уже завершенные исследования (STELLAR, MERCURY I,II, ASTEROID, METEOR, EXPLORER) продемонстрировали максимальную эффективность препарата. Назначается в дозе 5-10 мг/сут; максимальная доза, используемая преимущественно у больных с тяжелым течением семейной гиперхолестеринемии, составляет 40 мг/сут.

    В настоящее время широко применяют статины-генерики. В России зарегистрировано более 30 статинов-генериков (воспроизведенные копии оригинальных препаратов). Все генерики прошли испытания на биоэквивалентность оригинальным препаратам, однако потрегистрационные, ознакомительные, клинические исследования проведены не для всех генериков, что, по мнению экспертов Всероссийского Научного Общества Кардиологов, неправильно, так как практика показывает, что в ряде случаев не наблюдается полной эквивалентности генериков оригинальным препаратам по степени изменения показателей липидного спектра.

    Статины-генерики применяются в тех же дозах, что и оригинальные статины. Как правило, по гиплипидемической активности они не уступают оригинальным препаратам, но являются менее дорогосоящими, что в какой-то мере помогает решить проблему их доступности более широкому кругу пациентов.

    Статины хорошо переносятся – по данным клинических исследований, они относятся к одним из самых безопасных классов лекарственных средств.

    Изредка прием статинов может сопровождаться болями в животе, метеоризмом, запорами.

    Повышение активности печеночных ферментов АЛТ , АСТ , наблюдается у 1-5% больных, принимающих статины. В обычной практике применения каждого из статинов в монотерапии первый контроль активности ферментов назначают через 1 месяц от начала лечения, а затем каждые 3-6 месяцев.

    Если активность хотя бы одного из перечисленных ферментов при двух последовательных измерениях превышает в 3 раза верхние пределы нормальных значений, прием статина следует прекратить. В случаях более умеренного повышения содержания ферментов достаточно ограничиться снижением дозы препарата.

    Обычно в течение короткого времени показатели ферментов возвращаются к норме, и лечение можно возобновить либо тем же препаратом в меньшей дозе, либо другим статином.

    Согласно современным представлениям, терапия статинами может быть рекомендована пациентам с хроническими болезнями печени, неалкогольным стеатогепатитом, жировой инфильтрацией печени – при условии тщательного контроля за активностью печеночных ферментов.

    Крайне редко при приеме статинов могут отмечаться усталость, нарушения сна, расстройства вкуса, зуд кожи, головные боли, головокружения; возможен тератогенный эффект.

    Редко (0,1-3%) при приеме статинов наблюдаются миопатия и миалгия, которые проявляются болью и слабостью в мышцах, сопровождаются повышением активности КФК более чем в 5 раз и требуют отмены препарата.

    Наиболее опасное осложнение терапии статинами – рабдомиолиз или распад мышечной ткани с возможным повреждением почечных канальцев – возникает в тех случаях, когда вовремя не диагностировано наличие миопатии и лечение статином продолжалось при ее наличии.

    Рабдомиолиз – тяжелое, жизнеугрожающее осложнение, сопровождающееся миалгией, миопатией, мышечной слабостью, повышением уровня КФК более чем в 10 раз, повышением содержания креатинина и потемнением цвета мочи из-за миоглобинурии.

    В случае рабдомиолиза прием статинов необходимо немедленно прекратить. Требуется срочная госпитализация больного. В особо тяжелых случаях рабдомиолиза (почечная недостаточность) для его лечения применяют экстракорпоральные методы очистки крови – плазмаферез и гемодиализ.

    Рабдомиолиз чаще наблюдается при одновременном назначении статинов с фибратами, цитостатиками, антибиотиками-макролидами; в этих случаях больные должны находиться под тщательным, интенсивным наблюдением врача с контролем всех перечисленных ферментов не реже 1 раза в месяц.

    Причина более частого возникновения осложнений при таком сочетании обусловлена тем, что метаболиз ловастатина, симвастатина, аторвастатина происходит через систему цитохрома-450 и ее изоформу 3А4. Конкурентное связывание фермента ведет к повышению концентрации статинов в плазме крови и, следовательно, к увеличению их миотоксических свойств.

    В таблице показано, через какие ферментные изоформы цитохрома Р-450 происходит метаболизм различных статинов, а также перечень основных препаратов других классов, метаболизм которых производится через эти же изоформы.

    Цитохром Р 3А4 Цитохром Р 2С9
    Циклоспорин Атенолол
    Эритромицин Диклофенак
    Фелодипин Гексобарбитал
    Лидокаин N-десметилдиазепам
    Мибефрадил Толбутамид
    Мидазолам Варфарин
    Нифедипин
    Хинидин
    Тербинафин
    Триазолам
    Верапамил
    Варфарин

    При необходимости сочетания этих препаратов со статинами, особенно сильнодействующими, следует назначать минимальную дозу статинов и тщательно контролировать содержание печеночных ферментов и креатинфосфокиназы (КФК) не реже 1 раза в месяц.

    Особую осторожность необходимо соблюдать, если у больного на фоне лечения статинами возникает тяжелая травма, производится большая полостная операция, имеются эндокринные или электролитные нарушения.

  • Статины взаимодействуют со следующими ЛС: антациды, антипирин, колестипол, дигоксин, эритромицин, кларитромицин, азитромицин, гормональные контрацептивы, амлодипин, ингибиторы протеиназ.

    Лекарственные взаимодействия статинов.

    Взаимодействующие лекарственные средства
    		Статины
    		Результат взаимодействия
    Противогрибковые препараты - производные азола (кетоконазол , итраконазол)
    		Ловастатин , симвастатин , аторвастатин , розувастатин

    Иммунодепрессанты (циклоспорин)
    		Симвастатин , флувастатин , правастатин , розувастатин
    		Повышение риска развития миопатии и рабдомиолиза
    Фибраты
    		Ловастатин , флувастатин , аторвастатин , розувастатин
    		Повышение риска развития миопатии
    Никотиновая кислота