Антагонисты серотониновых рецепторов препараты. Антисеротониновые средства. Классификация и локализация серотониновых рецепторов

Синдро́м раздражённого кише́чника (СРК) - функциональное заболевание кишечника, характеризуемое хронической абдоминальной болью, дискомфортом, вздутием живота и нарушениями в поведении кишечника в отсутствие каких-либо органических причин. При синдроме раздражённого кишечника гистологическая картина соответствует скорее дистрофическим изменениям, нежели воспалительным. По Римской классификации функциональных расстройств органов пищеварения (2006) СРК относится к классу C1. СРК входит в группу наиболее распространённых заболеваний. Примерно 15-20 % взрослого населения Земли (около 840 млн) страдают от СРК, две трети из них - женщины. Средний возраст заболевших составляет 30-40 лет. Около 2/3 больных СРК не обращаются за медицинской помощью.

  • 1 Причины СРК
  • 2 Классификация
  • 3 Клиническая картина
  • 4 Диагностика
  • 5 Лечение
    • 5.1 Немедикаментозное лечение
      • 5.1.1
      • 5.1.2 Диетотерапия детей с СРК
      • 5.1.3 Уроки заболевания
      • 5.1.4
      • 5.1.5 Психотерапия СРК
    • 5.2 Медикаментозное лечение
  • 6 История
  • 7 Примечания
  • 8 См. также
  • 9 Ссылки

Причины СРК

Органическая причина возникновения СРК не установлена. Принято считать, что основным фактором является стресс. Многие пациенты отмечают, что их симптомы нарастают во время эмоционального напряжения или после употребления определённой пищи. К возможным причинам развития СРК также относятся избыточный бактериальный рост, некачественное питание, употребление большого количества газообразующих продуктов, жирная пища, избыток кофеина, злоупотребление алкоголем, недостаток в рационе продуктов с пищевыми волокнами, переедание. Жир в любом виде (животного или растительного происхождения) является сильным биологическим стимулятором двигательной активности кишечника.

Симптомы СРК у женщин ярче выражены в период менструаций, что связано с повышением в крови уровня половых гормонов.

Классификация

В зависимости от ведущего симптома выделяются три варианта течения СРК:

  • с преобладающими болями в животе и метеоризмом;
  • с преобладающей диареей;
  • с преобладающими запорами.

Клиническая картина

К характерным симптомам СРК относят боль или дискомфорт в животе, а также редкий или частый стул (менее 3 раз в неделю либо более 3 раз в день), изменения консистенции стула («овечий»/твёрдый либо неоформленный/водянистый стул), натуживание при дефекации, императивные позывы, чувство неполного опорожнения кишечника, слизь в стуле и вздутие живота. У больных СРК чаще присутствует гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, синдром хронической усталости, фибромиалгии, головная боль, боли в спине. Некоторые исследования показывают, что до 60% больных СРК обладают расстройствами психической сферы: обычно тревожностью или депрессией .

Внекишечные симптомы:

  1. Симптомы вегетативных расстройств у 50% больных: мигрень, ком в горле, зябкость рук, неудовлетворённость вдохом.
  2. Признаки психопатологических расстройств у 15-30% больных: депрессии, фобии, тревога, панические атаки, ипохондрия, истерия.
  3. Частое сочетание с проявлением неязвенной диспепсией 25%, синдром раздражённого мочевого пузыря 30%, сексуальные нарушения.

Диагностика

Диагностика хронического синдрома раздражённой кишки включает рентгенологическое исследование кишечника, контрастную клизму, аноректальную манометрию.

Экспертами Rome Foundation предложены диагностические критерии СРК: рецидивирующая боль или дискомфорт в животе (появились не менее, чем 6 месяцев назад) не менее 3 дней в месяц в последние 3 месяца, связанные с 2 или более из следующих симптомов:

  • Боль и неприятные ощущения ослабевают после дефекации;
  • Появление боли и дискомфорта совпало по времени с изменением частоты стула;
  • Появление боли и дискомфорта совпало по времени с изменением формы (внешнего вида) стула.

Под дискомфортом подразумеваются любые неприятные ощущения, кроме боли.

Лечение

Лечение синдрома раздраженного кишечника принято разделять на немедикаментозное и медикаментозное.

Немедикаментозное лечение

Диета и питание пациента с синдромом раздраженного кишечника

Диета позволяет исключить состояния, имитирующие СРК (непереносимость лактозы, фруктозы). Уменьшить газообразование и вздутие живота, а также неприятные ощущения, связанные с этим. Но сегодня не существует доказательств того, что больным СРК следует полностью исключать какие-либо продукты из рациона.

Прием растительных волокон имеет одинаковую эффективность с плацебо, и не доказана их эффективность при приёме пациентами с жалобами на боль в животе и запор. Британские ученые рекомендуют приём волокон в количестве 12 граммов в день, так как большее количество может сопутствовать появлению клинической симптоматики СРК.

Диетотерапия детей с СРК

Диета у пациентов с синдромом раздраженного кишечника подбирается исходя из преобладающих симптомов. Не показаны продукты, вызывающие боль, диспепсические проявления и стимулирующие газообразование, такие как капуста, горох, фасоль, картофель, виноград, молоко, квас, а также жирная пища и газированные напитки. Уменьшается потребление свежих фруктов и овощей. Детям до года, находящимся на искусственном вскармливании, рекомендуются смеси, обогащённые пребиотиками и пробиотиками.

При СРК с диареей показаны фруктово-ягодные кисели и желе, отвары из черники, крепкий чай, сухари из белого хлеба, манная или рисовая каша на воде или, при переносимости молока, на молоке, котлеты из нежирного мяса или рыбы, суп на бульоне небольшой концентрации.

При СРК с запором показаны: увеличенный приём жидкости, в том числе соки осветлённые или с мякотью и пюре из фруктов и овощей, из чернослива. Из каш рекомендуются гречневая и овсяная. Полезна пища, обладающая лёгким послабляющим эффектом: растительное масло, некислые кисломолочные напитки, хорошо разваренные овощи и другие.

Уроки заболевания

Такая составляющая немедикаментозного лечения позволяет пациентам понять суть своего заболевания, его лечение и дальнейших перспектив. Особое внимание врачам следует уделять тому факту, что СРК не имеет тенденции к возникновению других осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта. При 29-летнем исследовании пациентов с СРК уровень возникновения осложнений желудочно-кишечного тракта был практически одинаковым с абсолютно здоровыми людьми .

Взаимодействие между врачом и пациентом

Чем лучше установлен контакт между врачом и пациентом, доверительнее их отношения, тем реже пациенты обращаются с повторными визитами и обострениями клинической картины СРК.

Психотерапия СРК

Психотерапия, гипноз, метод обратной биологической связи позволяют уменьшить уровень тревоги, снизить напряженность пациента и более активно вовлекать его в лечебный процесс. При этом пациент учится по-другому реагировать на стрессовый фактор и повышает толерантность к болевым ощущениям.

Медикаментозное лечение

Медикаментозное лечение при СРК направлено на симптомы, которые заставляют пациентов обращаться к врачу или вызывают у них наибольший дискомфорт. Поэтому лечение СРК симптоматическое и при нём используются многие группы фармацевтических препаратов.

Антиспазматические средства показывают кратковременную эффективность и не показывают достаточной эффективности при длительных курсах приёма. Рекомендуются для приёма у пациентов с метеоризмом и императивными позывами к дефекации. Анализ показал, что антиспазматические средства обладают большей эффективностью, чем плацебо. Оптимальным считается их употребление для уменьшения боли в животе при СРК коротким курсом. Среди препаратов этой группы чаще всего используются дицикломин (англ. dicyclomine) и гиосциамин (англ. hyoscyamine).

Антидепрессанты назначаются пациентам с невропатической болью. Трициклические антидепрессанты позволяют замедлить время транзита содержимого кишечника, что является благоприятным фактором при диарейной форме СРК.

Метаанализ эффективности антидепрессантов показал наличие уменьшения клинической симптоматики при их приёме, и большую их эффективность по сравнению с плацебо. Приём амитриптилина является самым эффективным у подростков, страдающих СРК. Дозы антидепрессантов при лечении СРК меньше, чем при лечении депрессии. С особой осторожностью назначают антидепрессанты пациентам, которые имеют тенденцию к запорам. Опубликованные результаты эффективности других групп антидепрессантов противоречивы.

Антидиарейные препараты. Анализ применения лоперамида для лечения диареи при СРК по стандартизированным критериям не проводился. Но имеющиеся данные показали его большую эффективность, чем плацебо. Противопоказанием к применению лоперамида являются запоры при СРК, а также перемежающие запоры и диарея у пациентов с СРК.

Бензодиазепины ограниченно используются при СРК из-за ряда побочных эффектов. Их приём может быть эффективным короткими курсами, для уменьшения психических реакций у пациентов, которые приводят к обострению СРК.

Блокаторы серотониновых рецепторов 3-го типа позволяют уменьшать болевые ощущения в животе и чувство дискомфорта.

Активаторы серотониновых рецепторов 4-го типа - применяются при СРК с запорами. Эффективность любипростона (препарата этой группы) подтверждена двумя плацебо контролированными исследованиями.

Активаторы гуанилатциклазы у больных СРК применимы при запорах. Предварительные исследования показывают их эффективность в отношении увеличения частоты стула у больных СРК с запорами.

Антибиотики позволяют уменьшить вздутие живота, предположительно за счёт угнетения газообразующей флоры кишечника. При этом нет подтверждения того, что антибиотики уменьшают боль в животе или другие симптомы СРК. Также не существует подтверждения того, что повышенный бактериальный рост приводит к появлению СРК.

Альтернативная терапия СРК включает в себя приём фитотерапевтических средств, пробиотиков, акупунктуры и добавления ферментов. Роль и эффективность альтернативных методов лечения СРК остаётся неопределённой.

История

История изучения СРК относится ещё к XIX веку, когда В. Гамминг (W. Gumming, 1849) описал типичную клиническую картину больного с этим синдромом, а затем Уильям Ослер (1892) обозначил данное состояние как слизистый колит. В последующем терминология этого заболевания была представлена такими определениями, как спастический колит, невроз кишечника и др. Термин «синдром раздражённого кишечника» был введён Де-лором (De-Lor) в 1967 году.

Придавая важность вопросам диагностики и лечения СРК Всемирная организация гастроэнтерологов объявила 2009 год «годом синдрома раздражённого кишечника».

Серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-НТ ) образуется из аминокислоты триптофана и является важным биологически активным веществом, выполняющим множество функций в организме. Например, серотонин является нейромедиатором в центральной нервной системе, т.е. служит веществом, с помощью которого нервные импульсы передаются между нейронами (нервными клетками). Например, антидепрессанты из класса селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (флуоксетин, сертралин и др.) увеличивают время нахождения серотонина в синапсе (место контакта двух клеток, в котором передается нервный импульс). Достаточно сказать, что запрещенное психоактивное вещество ЛСД (диэтиламид d-лизергиновой кислоты) активирует те же рецепторы, что и серотонин. Недостаток воздействия серотонина приводит к депрессии и развитию тяжелых форм мигрени (поэтому серотонин иногда называют «гормоном счастья»), а избыток — к галлюцинациям (ЛСД) и, возможно, шизофрении.

Серотонин выполняет и другие функции в организме:

  • усиливает агрегацию тромбоцитов (кровь сворачивается быстрее),
  • участвует в воспалительной реакции (повышает проницаемость сосудов, усиливает миграцию лейкоцитов в очаг воспаления, усиливает выделение других медиаторов аллергии и воспаления),
  • усиливает секрецию и перистальтику в желудочно-кишечном тракте,
  • является стимулятором роста для некоторых бактерий кишечной флоры (при дисбактериозе образуется меньше серотонина),
  • является причиной тошноты, рвоты и диареи при химиотерапии злокачественных опухолей (из-за массивного выхода серотонина из гибнущих клеток слизистой желудка и кишечника),
  • участвует в регуляции сократимости матки и маточных труб и в координации родов.

Существуют несколько типов и подтипов серотониновых рецепторов , которые обозначаются как 5-HT1-, 5-HT2-рецепторы и т.д. (от химического названия серотонина — 5-гидрокситриптамин, 5-НТ).

Помимо упомянутых антидепрессантов, в медицине используются:

  1. селективные стимуляторы серотониновых 5-HT1-рецепторов в кровеносных сосудах головного мозга, что приводит к их сокращению и уменьшению головной боли . Препараты: суматриптан, ризатриптан, элетриптан, золмитриптан .
  2. селективные блокаторы серотониновых 5-HT3-рецепторов в головном мозге, которые применяются для подавления тошноты и рвоты при лечении злокачественных опухолей и после хирургических операций. Препараты: гранисетрон, ондансетрон, трописетрон .

В кардиологии в качестве гипотензивных (антигипертензивных) применяются 2 препарата, относящихся к блокаторам серотониновых рецепторов: кетансерин (сульфрексал) и урапидил (эбрантил). Кетансерин отсутствует в поиске по аптекам Москвы и Беларуси, а вот урапидил (эбрантил) можно приобрести, хотя цена «кусается».

Урапидил (эбрантил)

Действие урапидила включает центральный и периферический компонент. Периферическое действие обусловлено блокированием альфа1-адренорецепторов кровеносных сосудов с их расширением и снижением АД (артериального давления), а центральное действие — стимуляцией серотониновых 5-НТ1А-рецепторов сосудодвигательного центра (в продолговатом мозге). Блокирование серотониновых рецепторов снижает симпатическую иннервацию и увеличивает парасимпатический тонус.

Урапидил расширяет мелкие кровеносные сосуды (артериолы) и снижает АД, не приводя к рефлекторному увеличению ЧСС. Антигипертензивный эффект наступает постепенно, максимальное снижение диастолического (нижнего) АД наступает через 3-5 часов после приема урапидила. При длительном приеме не влияет на уровень сахара и липидов крови.

Среди побочных эффектов чаще бывают:

  • головокружение (4-5%),
  • тошнота (2-3%),
  • головная боль (2.5%),
  • усталость (1%),
  • нарушения сна,
  • депрессия,
  • сухость во рту.

Принимается 2 раза в сутки .

Кетансерин (сульфрексал)

На данный момент в аптеках отсутствует. Блокирует серотониновые 5-НТ2-рецепторы и в меньшей степени α1-адренорецепторы. Умеренно снижает АД и ЧСС. Принимается 1-2 раза в сутки . Не влияет на уровень липидов к крови, но при клинических исследованиях достоверно повышал уровень сахара крови через 2 часа после сахарной нагрузки (глюкозотолерантный тест) и массу тела после 1 месяца лечения.

Применение кетансерина вместе с мочегонными, вызывающими потерю калия с мочой, чревато удлинением интервала Q-T на ЭКГ и повышенным риском внезапной смерти .

Другие побочные эффекты нерезко выражены , отмена препарата потребовалась лишь у 4% (по данным многоцентрового исследования КИППАГ-4). Чаще беспокоили сонливость, вялость, сухость во рту, головокружение, удлинение интервала Q—T (в случае применения с мочегонными, вызывающими потерю калия с мочой, повышалась частота желудочковых аритмий и внезапной смерти). С калийсберегающими диуретиками кетансерин назначать можно.

Источник: http://www.happydoctor.ru/info/1258 Блог врача скорой помощи

  • 6. Пушистое белое покрывало...

    Пушистое белое покрывало щедро укутало поля и леса. Всё чаще можно было видеть жителей с лопатами в руках, прокладывающих тропинки к домам через снежные сугробы. А детишки, радостно повизгивая от

    11.09.2013

  • Кусочек селедки

    Эта пожилая дама была изкатегории восторженных. Она с восторгом рассказывала, какой у неё был замечательный муж и какие у неё необыкновенные дети. В свои 80 лет она практически ничем не болела: не

Серотонин - биогенный амин, образующийся из путем ее гидроксилирования и декарбоксилирования. Значительное количество серотонина содержится в энтерохромаффинных клетках кишечника, ЦНС, преимущественно в гипоталамусе и среднем мозге, тромбоцитах, меньшее количество - в лаброцитах, тучных клетках, надпочечниках. Серотонин оказывает влияние на нервную деятельность, вызывает сокращение гладкой мускулатуры кишечника, матки, бронхов, а также сужение сосудов. В основе реакции организма на серотонин лежат центральные, миотропные, ганглионарные, рефлекторные эффекты.

Образование . Серотонин (5-гидрокси-триптамин, 5-НТ) синтезируется в энтерохромаффинных клетках эпителия кишечника из L- . Серотонин образуется также в нервных клетках мезентериального сплетения и в ЦНС, где играет роль . Тромбоциты не синтезируют серотонин, однако захватывают его и накапливают.

Ондансетрон обладает выраженным противорвотным эффектом при рвоте, вызванной применением цитостатиков. Он является антагонистом 5-НТ3-рецепторов. Аналогами ондансетрона являются трописетрон и гранисетрон.

ЛСД и другие психоделики (психотомиметики), такие как мескалин и псилоцибин, вызывают галлюцинации, расстройства сознания, страх, возможно, из-за активации 5-НТ-рецепторов.

Эффекты серотонина

Изменение гена серотонина как способ лечения ожирения

Авторами научной работы, в ходе которой был обнаружен ключевой ген ожирения - разновидность серотонина, стали сотрудники Университета Макмастера. Общеизвестно, что серотонин является «гормоном радости», его выработка мозгом способствует эмоциональной стабильности и хорошему настроению. Но, как поясняют канадские исследователи, серотонин, отвечающий за приятные эмоции, относится к первому типу данного соединения.

«Он разделяется на два типа: по месту действия и по форме синтеза. Первый тип вырабатывается в головном мозге и влияет на разные эмоции», - пояснили биологи.

Ко второму типу, относится периферический серотонин – эта субстанция регулирует активность бурой , от которой зависит развитие .

Бурый жир содержит компоненты, которые способствуют снижению в крови, а также и переработки их в энергию. На теле человека есть определенные зоны, где располагается бурый жир – и чем активнее его клетки, тем стройнее фигура у человека. Канадские исследователи пришли к заключению, что подавляя серотонин второго типа, можно значительно повысить метаболическую активность клеток бурой жировой ткани. Она, в свою очередь, заставит тело «сжигать» белый жир – причем, это будет происходить независимо от того, насколько употребляет человек.

Читайте также

Серотониновые рецепторы

Эффекты серотонина чрезвычайно разнообразны. Это вещество служит медиатором в ЦНС, влияет на сократимость гладких мышц сосудов и ЖКТ, участвует в сосудисто-тромбоцитарном гемостазе. Методами молекулярного клонирования было выявлено неожиданно большое количество , которые на основании структуры и функции можно разделить на 4 типа. 5-НТ1-, 5-НТ2- и 5-НТ4-рецепторы сопряжены с G-белками и через эти белки и соответствующие системы вторых посредников влияют на функции различных ферментов и на элек-трофизиологические свойства эффекторных клеток. Напротив, 5-НТ3-рецепторы связаны с ионными каналами. Здесь мы рассмотрим стимуляторы и блокаторы серотониновых рецепторов. Новейшие препараты этих групп, избирательно действующие на отдельные подтипы серотониновых рецепторов, были получены в работах с использованием рекомбинантных рецепторов. Мы остановимся также на экспериментальных моделях, которые применяют для исследования средств, влияющих на сложные психические функции и их нарушения - навязчивости, агрессивное поведение, тревожность, депрессию, цикл сон-бодрствование и прочие. Современные избирательные стимуляторы отдельных подтипов серотониновых рецепторов уже с успехом применяются при мигрени и тревожности, а избирательные блокаторы - при ряде . На физиологические эффекты серотонина можно влиять также с помощью средств, действующих на серотонинергическую передачу. Так, ингибиторы обратного захвата серотонина оказались эффективными препаратами для лечения и тревожности.

Несмотря на то что роль серотонина во многих физиологических и патологических процессах не вызывает сомнения, точки его приложения и механизмы действия изучены плохо. Возможно, такая ситуация отчасти обусловлена многообразием серотониновых рецепторов. Эти рецепторы, выявленные вначале фармакологическими методами, сегодня получены путем клонирования кДНК. Рекомбинантные серотониновые рецепторы используют для изучения молекулярных механизмов действия серотонина, а также для поиска средств, избирательно влияющих на отдельные подтипы этих рецепторов. Круг клинического применения подобных средств становится все шире и шире.

Историческая справка

В 1930-х гг. Эрспамер начал изучать локализацию энтерохромаффиных клеток с помощью красителей на производные индола. Самая высокая концентрация таких производных была выявлена в слизистой ЖКТ; далее шли тромбоциты и некоторые отделы ЦНС (Erspamer, 1966). Спустя некоторое время Пейдж и сотр., работавшие в Кливлендской клинике, впервые выделили сосудосуживающее вещество, высвобождаемое из тромбоцитов в процессе остановки кровотечения, и расшифровали его структуру (Rapport et al., 1948). Это вещество, названное Пейджем серотонином (Page, 1976), оказалось тем самым производным индола, которое исследовал Эрспамер. Описание путей синтеза и распада серотонина (Uden-friend, 1959) и его вазопрессорных свойств (Sjoerdsma, 1959) позволило выдвинуть гипотезу, согласно которой проявления так называемого карциноидного синдрома у больных с опухолями из энтерохромаффиных клеток обусловлены повышенной выработкой этого вещества. Действительно, у таких больных суточная экскреция с мочой серотонина и его метаболитов может достигать сотен миллиграммов. Некоторые симптомы этого заболевания в какой-то степени указывают на механизмы действия серотонина. Так, у больных может развиваться психоз, сходный с возникающим при приеме ЛСД. Учитывая же, что в животных и растительных тканях обнаружены сходные с трипта-мином вещества с галлюциногенным действием, можно предположить, что подобные вещества образуются и вызывают психотическую симптоматику у больных с карциноидным синдромом. Предположение о медиаторной функции серотонина в головном мозге млекопитающих было высказано в середине 1950-х гг. (Brodie and Shore, 1957).

Первые данные о молекулярных механизмах действия серотонина были получены в опытах на печеночной двуустке Fasciola hepatica (Mansour, 1979). Под действием серотонина у нее резко возрастала подвижность и концентрация цАМФ; и тот, и другой эффекты блокировались ЛСД. Повышение подвижности было обусловлено цАМФ-зависимым фосфорилированием фосфофруктокиназы - лимитирующего фермента гликолиза. Однако серотониновые рецепторы, опосредующие эти эффекты у печеночной двуустки, видимо, иные, чем сопряженные с аденилатциклазой серотониновые рецепторы млекопитающих. У последних столь подробных данных о механизмах действия серотонина пока получить не удалось.

Серотонин появился у растений и животных уже на ранних этапах эволюции, и именно этим, возможно, объясняется обилие серотониновых рецепторов (Peroutka and Howell, 1994). Клонирование этих рецепторов показало, что некоторые препараты, ранее считавшиеся избирательными по отношению к отдельным их подтипам, на самом деле обладают высоким сродством по отношению к нескольким подтипам (табл. 11.1). Подробнее об истории изучения и эффектах серотонина см. статью Sjoerdsma and Palfreyman (1990).

Химические свойства серотонина

Рисунок 11.1. Структурные формулы важнейших индолалкиламинов.

Источники . Химическое строение серотонина и некоторых близких к нему соединений приведено на рис. 11.1. Серотонин широко распространен в растительном и животном мире: он найден у позвоночных, оболочников, моллюсков, членистоногих, кишечнополостных, во фруктах и в орехах. Он обнаруживается также в ядах - в крапиве, у ос и скорпионов. Многочисленные синтетические или природные близкие к серотонину вещества также в той или иной степени обладают центральными и периферическими физиологическими эффектами. Многие N- или О-метилированные индоламины (например, N,N-диметилтриптамин) являются галлюциногенами. Поскольку они могут вырабатываться в организме, их долго считали возможными виновниками по крайней мере некоторых проявлений психозов. (5-метокси-N-ацетилтриптамин) образуется из серотонина путем N-ацетилирования с последующим О-метилированием (рис. 11.2). Это вещество служит главным индоламином шишковидного тела, где его синтез регулируется внешними факторами (в частности, уровнем освещенности). Мелатонин вызывает депигментацию меланоцитов кожи и подавляет функцию яичников. Возможно, он играет определенную роль в биоритмах и поэтому может оказаться полезным при синдроме смены часовых поясов.

Синтез и катаболизм . Серотонин образуется из незаменимой аминокислоты триптофана в 2 этапа (рис. 11.2). На первом этапе под действием триптофангидроксилазы образуется 5-гидрокситриптофан, это лимитирующая реакция синтеза серотонина. Триптофангидроксилаза представляет собой оксидазу со смешанными функциями. В катализируемой ею реакции принимает участие молекулярный кислород, а в качестве кофермента - тетрагидробиоптерин. Активность триптофангидроксилазы, как и тирозингидроксилазы, регулируется путем фосфорилирования, однако триптофангидроксилаза не ингибируется конечным продуктом по механизму отрицательной обратной связи. В головном мозге триптофангидроксилаза не насыщена субстратом, и поэтому скорость синтеза серотонина зависит от концентрации триптофана. Последний поступает в клетки головного мозга путем активного захвата с помощью переносчика, отвечающего за транспорт нескольких нейтральных и разветвленных аминокислот. В связи с этим содержание триптофана в мозге зависит не только от его концентрации в плазме, но и от концентрации других аминокислот, конкурирующих с триптофаном за переносчик.

Декарбоксилирование 5-гидрокситриптофана приводит к образованию серотонина. Долгий спор о том, являются ли декарбоксилазы 5-гидрокситриптофана и ДОФА разными или одним и тем же ферментом, разрешился методами клонирования кДНК - оказалось, что один и тот же генный продукт отвечает за декарбоксилирование обоих субстратов. Теперь этот фермент называется декарбоксилазой ароматических L-аминокислот. Он чрезвычайно широко распространен и действует на многие субстраты. 5-гидрокситриптофан декарбоксилируется очень быстро и в мозге почти не обнаруживается. В связи с этим попытки повлиять на концентрацию в мозге серотонина путем изменения концентрации 5-гидрокситриптофана обречены на неудачу.

Основной путь катаболизма серотонина - превращение в 5-гидроксииндолуксусную кислоту, также протекающее в 2 этапа (рис. 11.2). Сначала под действием МАО образуется 5-гидро-ксииндолацетальдегид, который затем переходит в 5-гидрокси-индолуксусную кислоту под действием широко распространенного в организме фермента альдегиддегидрогеназы (незначительное количество 5-гидроксииндолацетальдегида превращается в спирт - 5-гидрокситриптофол). 5-гидроксииндолуксусная кислота активно выводится из головного мозга; этот процесс подавляется неспецифическим ингибитором трансэпителиального переноса пробенецидом. Поскольку в нервных клетках на долю 5-гидроксииндолуксусной кислоты приходится почти 100% всех метаболитов серотонина, скорость кругооборота серотонина в головном мозге оценивают по повышению уровня 5-гидроксииндолуксусной кислоты после введения пробенецида. Образующаяся в мозге и других органах 5-гидроксииндолуксусная кислота, а также небольшие количества 5-гидрокситриптофола и глюкуронидов выводятся с мочой. В норме суточная экскреция 5-гидроксииндолуксусной кислоты у взрослого составляет 2-10 мг. Более высокие значения - надежный признак карциноидного синдрома. Резко повышенный синтез серотонина при этом заболевании требует больших количеств пиридиновых нуклеотидов и триптофана, и поэтому признаки дефицита никотиновой кислоты и триптофана не редкость у таких больных. Этанол вызывает повышение содержания НАДН, и в результате 5-гидроксииндолацетальдегид переходит с окислительного пути катаболизма на восстановительный (рис. 11.2).

Это несколько повышает экскрецию 5-гидрокситриптофола и соответственно снижает экскрецию 5-гидроксииндолуксусной кислоты.

Существуют два изофермента МАО - МАО А и МАО В. Сначала их разделяли на основании сродства к субстратам и чувствительности к ингибиторам; в настоящее время оба изофермента клонированы, причем свойства клонированных и естественных форм оказались одинаковыми (Shih, 1991; см. также гл. 10). МАО А обладает преимущественным сродством к серотонину и норадреналину, а ее избирательным ингибитором является клоргилин. МАО В в большей степени действует на β-фенил-этиламин и бензиламин; избирательный ингибитор МАО В - селегилин. Сродство обоих изоферментов к дофамину и триптамину одинаково. В нервных клетках содержатся и МАО А, и МАО В - преимущественно на наружной мембране митохондрий. Основным изоферментом тромбоцитов, в которых также содержится серотонин в высокой концентрации, служит МАО В.

Предполагалось, что существуют и другие пути катаболизма серотонина, например сульфатирование и О- или N-метилирование. Последний путь, в частности, мог бы приводить к образованию эндогенного психотропного вещества - 5-гидрокси-N,N-диметилтриптамина (буфотенина, рис. 11.1). Однако другие метилированные индоламины (N,N-диметилтриптамин, 5-метокси-N,N-диметилтриптамин) обладают гораздо более выраженными галлюциногенными свойствами, и их роль в патогенезе психозов вероятнее.

Инактивация серотонина осуществляется не только путем ферментативного распада, но и посредством обратного захвата. За этот захват отвечает Nа+-зависимый переносчик, расположенный на наружной поверхности пресинаптической мембраны серотонинергического окончания (обеспечивает удаление серотонина из синаптической щели) и наружной поверхности мембраны тромбоцитов (извлекает серотонин из крови). У тромбоцитов это единственный путь пополнения запасов серотонина, так как ферментов синтеза этого вещества в них нет. Переносчик серотонина, как и другие переносчики моноаминов, клонирован (гл. 12).

Точки приложения серотонина

На долю периферических тканей приходится большая часть всего содержания серотонина в организме, хотя он служит также медиатором в ЦНС. Наиболее высока его концентрация в энтерохромаффинных клетках и тромбоцитах. Серотонин играет важнейшую роль в регуляции моторики ЖКТ.

Энтерохромаффинные клетки . Эти клетки располагаются в слизистой ЖКТ. Особенно их много в двенадцатиперстной кишке. В энтерохромаффинных клетках синтезируется из триптофана и накапливается серотонин, а также содержатся другие биологически активные вещества, например вещество Р и кинины. Существует некий уровень базальной секреции серотонина в ЖКТ. Эта секреция усиливается при механическом растяжении (например, при поступлении пищи или гипертонического раствора) и при раздражении двигательных волокон блуждающих нервов. Возможно, стимулирующее действие серотонина на моторику ЖКТ опосредовано также его влиянием на нейроны межмышечного сплетения (Gershon, 1991; см. также гл. 38). Резко повышенная секреция серотонина и других биологически активных веществ при карциноидном синдроме сопровождается соответствующими желудочно-кишечными, сердечнососудистыми и нервными нарушениями. Кроме того, повышенный синтез серотонина может привести к дефициту никотиновой кислоты и триптофана.

Рисунок 11.4. Функции серотонина тромбоцитов.

Тромбоциты . От остальных форменных элементов крови тромбоциты отличаются, в частности, способностью захватывать, хранить и высвобождать серотонин. Синтез серотонина в тромбоцитах не происходит. Серотонин захватывается тромбоцитами из крови и поступает для хранения в секреторные электроноплотные гранулы посредством активного транспорта. Эти процессы во многом сходны с захватом и запасанием норадреналина в симпатических окончаниях (гл. 6 и 12). Через мембрану тромбоцитов серотонин переносится с помощью Nа+-зависимого транспорта, а в гранулы - путем вторичного активного транспорта с использованием в качестве источника энергии электрохимического градиента для Н+, создаваемого Н+-АТФазой. При этом концентрация серотонина в гранулах достигает 0.6 моль/л - это в 1000 раз выще, чем в цитоплазме тромбоцитов. Скорость На+-зависимого захвата серотонина тромбоцитами _ чувствительный показатель активности ингибиторов захвата серотонина.

Главная функция тромбоцитов - гемостаз: они закрывают бреши в поврежденном эндотелии. С другой стороны, целость эндотелия играет важнейшую роль в функционировании тромбоцитов (Furchgott and Vanhoutte, 1989). Эндотелий постоянно контактирует с тромбоцитами, так как из-за действующих в текущей крови сил сдвига они смещаются к периферии сосудов (Gibbons and Dzau, 1994). Сосудосуживающему действию серотонина и тромбоксана А2 противостоит эндотелиальный фактор расслабления сосудов (N0 и, возможно, некоторые другие вещества) (Furchgott and Vanhoutte, 1989; рис. 11.4). Для адгезии и агрегации тромбоцитов имеет решающее значение состояние эндотелия (Hawiger, 1992; Ware and Heistad, Л993). Когда тромбоциты соприкасаются с поврежденным эндотелием, они выделяют вещества, вызывающие их адгезию и высвобождение серотонина. К таким веществам относятся АДФ и тромбоксан А2 (гл. 26 и 55). Связывание серотонина с 5-НТ2А-рецепторами оказывает слабое проагрегантное действие, резко усиливающееся в присутствии коллагена. Если дефект сосудистой стенки достигает гладкомышечных слоев, то серотонин оказывает прямой сосудосуживающий эффект, служащий одним из механизмов гемостаза. Этот эффект усиливается под действием выделяющихся в области повреждения биологически активных веществ - тромбоксана А2, кининов, вазоактивных пептидов. Образованию тромбов при атеросклерозе способствует разрушение эндотелия и, как следствие, отсутствие эндотелиального фактора расслабления сосудов. В этих условиях процессы, ведущие к тромбообразованию, протекают бесконтрольно, по типу порочного круга. Определенную роль в них играет и серотонин. Сходная картина может наблюдаться при других болезнях сосудов, например синдроме Рейно и вазоспастической стенокардии.

Описание к рис. 11.4. Функции серотонина тромбоцитов. Высвобождение серотонина из тромбоцитов запускается их адгезией и агрегацией. В свою очередь, серотонин вызывает 1) активацию б-НТ^-рецепторов тромбоцитов и, врезультате, изменение формы и ускорение агрегации последних, 2) активацию 5-НТ,-по-добных рецепторов эндотелия с выделением эндотелиального фактора расслабления сосудов, 3) активацию S-HT^-peuenTO-ров гладких мышц сосудов и сужение последних. Все эти процессы протекают во взаимодействии со многими другими биологически активными веществами и в конечном счете приводят к остановке кровотечения.

Сердечно-сосудистая система . Типичная реакция кровеносных сосудов на серотонин - сужение. Особенно чувствительны к нему сосуды органов ЖКТ, почек, легких и головного мозга. Серотонин вызывает также сокращение гладких мышц бронхов. Его эффекты на сердце разнообразны, что объясняется активацией разных подтипов серотониновых рецепторов, изменением тонуса вегетативных нервов и рефлекторными реакциями (Saxena and Villalon, 1990). Так, прямое положительное хронотропное и инотропное действие серотонина на сердце может быть замаскировано эффектами возбуждения волокон, идущих от барорецепторов и хеморецепторов. Влияние серотонина на афферентные окончания блуждающих нервов вызывает рефлекс Бецольда-Яриша, проявляющийся резкой бради-кардией и падением АД. Иногда артериолы под действием серотонина не сужаются, а, напротив, расширяются в результате выделения эндотелиального фактора расслабления сосудов и простагландинов, а также подавления высвобождения норадреналина из симпатических окончаний. С другой стороны, сам по себе серотонин усиливает сосудосуживающее действие норадреналина, ангиотензина 11 и гистамина. Это способствует еще более эффективному гемостатическому действию серотонина (Gershon, 1991).

Таблица 11.2. Некоторые эффекты серотонина на ЖКТ.

ЖКТ . Видимо, основным источником и хранилищем серотонина в организме служат энтерохромаффинные клетки слизистой ЖКТ. Выделяемый этими клетками серотонин поступает через воротную вену в печень, где метаболизируется под действием МАО A (Gillis, 1985). Какое-то количество серотонина минует печеночный метаболизм, но быстро захватывается эндотелием легочных капилляров и также подвергается действию МАО. Серотонин, выделяющийся в стенку органов ЖКТ при их механическом растяжении или возбуждении блуждающих нервов, участвует в местной регуляции этих органов. Под влиянием серотонина моторика желудка и кишечника может как усиливаться, так и тормозиться (Dhasmana et al., 1993), так как в ЖКТ имеются по меньшей мере 6 подтипов серотониновых рецепторов (табл. 11.2). Стимулирующий эффект серотонина обусловлен его действием на окончания нервов, подходящих к продольным и циркулярным мышечным слоям (5-НТ4-рецепторы), на интрамуральные нейроны (5-HTj- и 5-НТ|Р-рецепторы) и непосредственно на гладкие мышцы (5-НТ^-рецепторы в кишечнике и 5-НТ2В-рецепторы в дне желудка). В пищеводе серотонин действует на 5-НТ4-рецепторы, что у разных видов животных может сопровождаться как сокращением, так и расслаблением гладких мышц. 5-НТ3-рецепторы (в изобилии присутствующие на окончаниях чувствительных волокон блуждающих и других нервов, а также на энтерохромаффинных клетках) играют ключевую роль в рвотном рефлексе (Grunberg and Hesketh,1993). В межмышечном сплетении обнаружены серотонинергические окончания. Высвобождение серотонина в кишечнике вызывают ацетилхолин, раздражение симпатических нервов, повышение внутрикишечного давления и снижение pH (Gershon, 1991). Выделяющийся при этом серотонин, в свою очередь, запускает перистальтическое сокращение.

ЦНС . Серотонин влияет на многие функции ЦНС, в том числе сон, познавательную деятельность, восприятие, управление движениями, терморегуляцию, болевую чувствительность, аппетит, половое поведение и эндокринную регуляцию. В головном мозге обнаружены все клонированные серотониновые рецепторы, причем часто в одном и том же отделе присутствуют несколько таких рецепторов. Более того, хотя экспрессия серото-ниновых рецепторов в отдельных нейронах изучена недостаточно, можно полагать, что на одном и том же нейроне могут располагаться несколько подтипов этих рецепторов, причем их активация может сопровождаться как синергичными, так и антагонистическими эффектами. Это может быть причиной необычайного разнообразия влияний серотонина на мозговые функции.

Основная область сосредоточения тел серотонинергических нейронов в ЦНС - это ядра шва ствола мозга. Отростки этих нейронов идут ко всем отделам головного и спинного мозга (гл. 12). Серотонин выделяется не только в пресинаптических окончаниях, но и в так называемых варикозных расширениях аксонов, где четко выраженных синапсов нет (Descarries et al., 1990). В этих случаях он действует сразу на многие прилежащие структуры. Такая особенность выделения и действия серотонина согласуется с распространенной точкой зрения о том, что серотонин - это не только медиатор, но и нейромодулятор (гл. 12).

В окончаниях серотонинергических нейронов имеются все компоненты, необх

Успешное лечение депрессии началось с появлением в 30-е годы электросудорожной терапии. Затем к этому методу добавилась фармакотерапия: в 50-е годы - гетероциклическими антидепрессантами и ингибиторами моноаминоксидазы, в 60-е годы - литием, а в 70-е годы - стабилизирующим настроение противосудорожным средством карбамазепином.

Чтобы ослабить побочные эффекты (например, сухость в носоглотке, запор, электрическую нестабильность миокарда, обмороки, седатацию), были разработаны вещества, повышающие концентрацию серотонина (5-гидрокситриптамина ) в соответствующих синапсах, в том числе флуоксетин.

Вслед за ним быстро появились флувоксамин и сертралин, а затем ряд агонистов и антагонистов серотониновых (5-НТ) рецепторов. Выяснилось, что эти рецепторы делятся на различные типы и подтипы со специфическими функциями.

Серотонин , или 5-НТ , является регуляторным нейромедиатором, приводящим главным образом к тормозным эффектам. Он синтезируется из L-триптофана, который проникает через гематоэнцефалический барьер (сам серотонин к этому не способен), поглощается клетками центральной нервной системы и в них превращается в 5-гидрокситриптамин, т. е. 5-НТ.

Тела нейронов серотонинергической системы расположены прежде всего в шве, или области срединной линии, ствола . Они образуют самую крупную сеть с единым нейромедиатором в головном мозге млекопитающих.

Типы серотониновых рецепторов

Известно 4 главных типа серотониновых рецепторов : 5-НТ1, 5-НТ2, 5-НТ3 и 5-НТ4. Первый тип делится на подтипы А, В, С, D и Е, а второй - на подтипы А и В. Рецепторы 5-НТ3 локализованы как в периферической, так и в центральной нервной системе. Антагонисты периферических 5-НТ3-рецепторов, например ондансетрон, гранисетрон и закоприд, применяются для лечения тошноты и рвоты.

Избирательные ингибиторы поглощения серотонина не связываются с какими-либо его специфическими рецепторами, но обеспечивают антидепрессивный эффект, селективно блокируя обратное поглощение этого нейромедиатора пресинаптическими окончаниями, из которых он выделился.


.
Серотонин (5-НТ), синтезируемый из триптофана через гидрокситриптофан (НТР), выделяется из пресинаптического нейрона в синаптическую щель.
Попав туда, его молекулы либо действуют на постсинаптический рецептор, обусловливая нервную передачу, либо возвращаются в пресинаптическую клетку с помощью поглощающего механизма насосного типа.
Вернувшись в пресинаптический нейрон, серотонин либо вновь запасается в синаптических пузырьках для будущего высвобождения, либо разлагается моноаминоксидазой (МАО).

Хотя метерголин, например, действует преимущественно на 5-НТ2-рецепторы. В настоящее время существуют несколько избирательных блокаторов 5-НТ3-рецепторов, а также 5-НТ2A-и 5-НТ2С-рецепторов. Химические формулы всех этих препаратов самые разные, и никаких структурных особенностей, соответствующих их сродству к тем или иным рецепторам, не выявлено.

Типичный 5-НТ2А-блокатор - это кетансерин. Испытываются несколько 5-НТ3-блокаторов для лечения желудочно-кишечных нарушений. В частности, высокоэффективными при вызванной противоопухолевыми средствами рвоте оказались ондансетрон, доласетрон и гранисетрон (Grunberg and Hesketh, 1993-см.).

Клинические эффекты средств, влияющих на передачу, часто бывают отставленными во времени. Особенно это касается , используемых при аффективных расстройствах - и . Эта особенность привлекла внимание к изменениям плотности и чувствительности серотониновых рецепторов, развивающимся на фоне длительного приема соответствующих препаратов. В эксперименте было показано снижение плотности и чувствительности серотониновых рецепторов, вызванное их стимуляторами. Это типичная для многих медиаторных систем компенсаторная реакция. В то же время у крыс и мышей снижение плотности и чувствительности 5-НТ2С-рецепторов вызывается длительным приемом блокаторов этих рецепторов (Sanders-Bush, 1990). Этот парадоксальный эффект вызвал большой интерес, в том числе потому, что он характерен для многих используемых в клинике препаратов, в частности клозапина, кетансерина и амитриптилина. Все эти препараты и некоторые другие блокаторы 5-НТ2А- и 5-НТ2С-рецепторов снижают конститутивную (не обусловленную связыванием с лигандами) активацию рецепторов в линии клеток, экспрессирующих кДНК 5-НТ2С-рецепторов (Barker et al., 1994). Это не укладывается в классические представления о действии блокаторов, согласно которым эти средства лишь препятствуют влиянию стимуляторов, но сами по себе эффектов не оказывают. Некоторые же блокаторы 5-НТ2A-и 5-НТ2С-рецепторов действуют в соответствии с классической схемой. Пока не известно, имеют ли эти различия какое-либо клиническое значение.

Кетансерин

Структурная формула кетансерина.

Открытие кетансерина (структурная формула приведена ниже) ознаменовало новую эру в фармакологии серотонинергических средств. Этот препарат является мощным 5-НТ2A-блокатором; в отношении 5-НТ2С-рецепторов он менее активен, а на 5-НТ1-, 5-НТ3- и 5-НТ4-рецепторы почти не действует. Важно отметить, что кетансерин обладает также высоким сродством к α-адренорецепторам и к Н1-рецепторам (Janssen, 1983).

У больных с артериальной гипертонией кетансерин примерно в такой же степени снижает АД, как и . Видимо, он уменьшает тонус как емкостных, так и резистивных сосудов. Эффект этот, очевидно, обусловлен блокадой не 5-НТ2А-рецепторов, а α1-адренорецепторов. Кетансерин подавляет вызванную серотонином агрегацию тромбоцитов, но не оказывает выраженного влияния на действие других стимуляторов агрегации. В США кетансерин пока не выпускается, однако он производится в Италии, Нидерландах, Швейцарии и некоторых других странах. Тяжелых побочных эффектов не описано. Биодоступность при приеме внутрь составляет около 50%, T1/2- 12-25 ч. Главный путь элиминации - печеночный метаболизм.

Некоторые близкие к кетансерину вещества, например ритансерин, более избирательны, так как обладают низким сродством к α-адренорецепторам. В то же время ритансерин, как и большинство других 5-НТ2А-блокаторов, довольно активен и в отношении 5-НТ2с_рецепторов. Физиологические последствия блокады 5-НТ2С-рецепторов пока не ясны. Экспериментальный препарат MDL-100,907 - это первый из нового ряда 5.НТм-блокаторов с высокой избирательностью по отношению именно к этим рецепторам (по сравнению с 5-НТ2С-рецепторами). Первые испытания MDL-100,907 при шизофрении убедительных результатов пока не принесли.

Атипичные нейролептики

Блокатор 5-НТ2А- и 5-НТ2С-рецепторов клозапин - это представитель нового класса нейролептиков. По сравнению с классическими нейролептиками он реже вызывает экстрапирамидные расстройства и более эффективен в отношении негативных симптомов. Кроме того, клозапин обладает высоким сродством к некоторым типам рецепторов.

Один из современных подходов к разработке новых нейролептиков - это получение препаратов, сочетающих свойства 5-НТ2А-блокатора, 5-НТ2С-блокатора и D2-блокатора (Leysen et al., 1993). Так, рисперидон эффективно блокирует и 5-НТм- и D2-рецепторы. Есть данные о том, что в малых дозах рисперидон облегчает негативные симптомы шизофрении и при этом редко вызывает экстрапирамидные расстройства. Впрочем, эти расстройства довольно часто возникают при употреблении доз выше 6мг/сут. Другие атипичные нейролептики - кветиапин и оланзапин - действуют на многие рецепторы, но их нейролептический эффект, видимо, обусловлен блокадой дофаминовых и серотониновых рецепторов.

Метисергид

Метисергид (бутаноламид 1-метиллизергиновой кислоты) по химическому строению близок к метилэргометрину.

Метисергид - это блокатор 5-НТ2A- и 5-НТ2С-рецепторов (в некоторых экспериментальных моделях он, по-видимому, действует как частичный агонист). Он подавляет сосудосуживающее действие серотонина, а также влияния серотонина на другие гладкомышечные органы. Центральные эффекты серотонина могут как блокироваться, так и воспроизводиться метисергидом. Этот препарат не обладает избирательностью, так как действует и на 5-НТрецепторы; в то же время его клинические эффекты обусловлены, видимо, прежде всего блокадой 5-НТ2-рецепторов. Несмотря на то что метисергид - это производное алкалоидов спорыньи, его сосудосуживающее действие и стимулирующий эффект на мускулатуру матки выражены слабо.

Метисергид применяют для профилактики приступов мигрени и других видов головной боли сосудистого происхождения (включая хортоновскую головную боль). При уже развившемся приступе он не эффективен. Защитное действие метисергида длится 1-2 сут. После прекращения лечения это действие сохраняется еще довольно долго-возможно, из-за накопления метаболита метисергида метилэргометрина, более активного, чем исходное вещество. Метисергид используют при поносе и нарушенном всасывании у больных с карциноидным синдромом, а также постгастрорезекционном демпинг-синдроме - в патогенезе обоих состояний играет важную роль серотонин. В то же время на эффекты других биологически активных веществ, секретируемых карциноидами (например, кининов), метисергид не влияет. Поэтому при нарушенном всасывании у больных с карциноидным синдромом предпочитают назначать октреотид, блокирующий выделение карциноидами всех биологически активных веществ.

Побочные эффекты метисергида обычно умеренные и временные, хотя иногда требуют отмены препарата. Чаще всего наблюдаются желудочно-кишечные нарушения (изжога, понос, схваткообразные боли в животе, тошнота и рвота) и ишемические нарушения, связанные со спазмом сосудов (онемение, покалывание и боли в конечностях, боль в пояснице и животе; реже наблюдаются более тяжелые состояния, например обострение ИБС). К центральным побочным эффектам относятся нарушения равновесия, сонливость, слабость, дурнота, нервозность, бессонница, спутанность сознания, возбуждение, галлюцинации и даже развернутый психоз. Серьезное осложнение, наблюдающееся при длительном приеме, - это воспалительный фиброз (забрюшинного пространства, плевропульмональный, коронарных сосудов и эндокарда). Обычно после отмены препарата фиброз проходит, но известны случаи постоянного поражения клапанов сердца. В связи с этим для профилактики приступов мигрени лучше использовать другие препараты - (например, пропранолол), амитриптилин и НПВС. Если же необходим длительный прием метисергида, то его прерывают на 3 нед или больше каждые 6 мес.

Структурная формула ципрогептадина.

Этот препарат сходен с фенотиазиновыми Н1-блокаторами как по химической структуре, так и по выраженному Неблокирующему действию. Кроме того, ципрогептадин подавляет серотонинергическую передачу в гладкомышечных органах, блокируя 5-НТ2А-рецепторы, а также обладает слабым М-холиноблокирующим и антидепрессантным действием.

Свойства и клиническое применение ципрогептадина во многом такие же, как других Н1-блокаторов. Он эффективен при кожных аллергических реакциях (особенно сопровождающихся зудом) и, видимо, при Холодовой крапивнице. Блокирующее действие ципрогептадина на 5-НТ2А-рецепторы при таких состояниях роли не играет - эти рецепторы не участвуют в развитии аллергических реакций у человека. Некоторые специалисты рекомендуют использовать ципрогептадин для устранения побочных влияний на половую функцию ингибиторов обратного захвата серотонина ( , сертралинаидр). Благодаря 5-НТ2А-блокирующему действию ципрогептадин можно применять при постгастрорезекционном демпинг-синдроме, повышенной перистальтике кишечника у бальных с карциноидным синдромом, для профилактики приступов митрени. Впрочем, при всех этих состояниях ципрогептадин не является препаратом выбора.

Побочные эффекты ципрогептадина во многом такие же, как других Н1-блокаторов (например, сонливость). У детей наблюдаются ускорение роста и повышение веса - очевидно, из-за влияния ципрогептадина на регуляцию секреции СТГ.

Перспективы

Разработка новых избирательных серотонинергических средств облегчается благодаря молекулярно-генетическим методам - клонированию кДНК разных подтипов серотониновых рецепторов и избирательных переносчиков серотонина, выведению мышей с инактивированным генами и т. д. Сегодня известно, что для серотониновых рецепторов характерна конститутивная (не обусловленная связыванием с лигандами) активация. Одни блокаторы этих рецепторов просто препятствуют связыванию с ними стимуляторов, а другие - обратные агонисты - кроме этого еще и подавляют конститутивную активацию (то есть стабилизируют рецептор в неактивированной конформации). Данные о возможности такой активации in vivo пока скудны, но тем не менее разрабатываются и изучаются препараты, устраняющие не только последствия чрезмерной секреции серотонина, но и конститутивную активацию серотониновых рецепторов. Появление экспериментальных моделей таких сложных психических расстройств, как тревожность, депрессия, агрессия, навязчивости и т. д., позволило предсказать терапевтические эффекты одновременной блокады нескольких подтипов серотониновых рецепторов. Дальнейшее усовершенствование подобных моделей даст возможность выяснить роль серотониновых рецепторов в механизмах сна, полового и пищевого поведения, эмоций, восприятия, болевой чувствительности, управления движениями, пищеварения и других физиологических процессов. Это позволит более прицельно влиять на серотонинергическую передачу, а следовательно, и более эффективно лечить многие психические и соматические расстройства.