Известно, что синдром желтух у детей представлен массой состояний. И если гемолитические, гепатитные и, реже встречающие в детском возрасте, механические (хирургические = подпеченочные) желтухи хорошо известны педиатрам и учитываются в дифференциальной диагностике, то так называемые семейные формы (функциональные гипербилирубинемические синдромы) чаще описываются в разделе казуистики . Но по мере изменения структуры заболеваемости на первый план выдвигаются наследственные синдромы. Пациенты с функциональными гипербилирубинемическими состояниями, прежде всего дети, длительное время (по нашим данным, от 6 мес. до 3 лет и более) наблюдаются с первоначально ошибочными диагнозами (гепатиты и т. п.). Между тем вспомнить о заболевании — это значит на 50% его диагностировать.

В связи с этим мы решили обобщить данные литературы и результаты собственных наблюдений.

По времени манифестации и тяжести проявлений одно из первых мест занимает синдром Криглера — Найяра .

Синдром Криглера — Найяра тип I — врожденная семейная негемолитическая желтуха с ядерной желтухой в результате полного отсутствия уридин-дифосфат-глюкоронилтрансферазы (УДФГТ) при нормальных функциях печени и отсутствии признаков гемолиза или резус-конфликта.

Патогенез заболевания заключается в отсутствии или резком снижении активности УДФГТ , в результате чего значительно повышается сывороточный уровень неконъюгированного жирорастворимого билирубина. Он связывается с альбумином, диффундирует через плацентарный и гематоэнцефалический барьеры (последнее — только у новорожденных). Связывающая (своеобразная буферная, компенсаторная емкость) альбумина уменьшается и соответственно клиническое течение синдрома ухудшается при гипоальбуминемии, ацидозе, увеличении концентрации органических ионов, назначении гепарина, салицилатов, сульфаниламидов, употреблении свободных жирных кислот. Проникновение несвязанного, неконъюгированного билирубина в клетки и митохондрии ведет к блокаде окислительно-фосфорилирующих реакций, особенно в гипоталамусе, хвостатом ядре, подкорковых ядрах, мозжечке.

Клинически отмечается желтуха. Неконъюгированный билирубин может достигать концентрации 400 —450 мг/л. Фекальный уробилиноген не превышает 100 мг/л. Ядерная желтуха проявляется билирубиновой энцефалопатией в виде гипотонии, летаргии, а также резким угнетением или даже отсутствием сосательного рефлекса, неврогенной и метаболической гипотрофией, опистотонусом, спастикой. Применение фенобарбитала или глутетемида — индукторов микросомальных ферментов — не дают положительных результатаов. Функциональные пробы печени (выделение индоцианина зеленого, бромсульфталеина), а также холангиография, гистология печени и гематологические находки не добавляют ничего существенного к общей клинической картине. Прогноз заболевания очень плохой, больные редко живут больше 18 мес.

Дифференциальная диагностика (ДД) проводится с синдромами Жильбера — Мойленграхта, Дабина — Джонса, Ротора, Люси — Дрисколла, ядерной желтухой новорожденных любой другой этиологии, врожденными циррозами печени и гепатитами, атрезией желчных ходов или тонкого кишечника ().

Значительно благоприятней протекает синдром Криглера — Найяра типа II. Определение его почти в точности повторяет синдром Криглера — Найяра типа I (врожденная семейная негемолитическая желтуха с ядерной желтухой при нормальных функциях печени), с той лишь разницей, что УДФГТ присутствует, хотя активность фермента значительно снижена. Уровень неконъюгированного билирубина может колебаться в пределах 60— 250 мг/л, фекального уробилиногена — 200—800 мг/л. Эффект от применения фототерапии и индукторов микросомальных ферментов хороший. Желтуха редко достигает степени ядерной, больные доживают до 50 и более лет, но в отделенном периоде, особенно при запоздалом лечении, нередки случаи глухоты, хореоатетоза, нейромышечных и личностых отклонений, гипоплазии зубов.

По частоте среди врожденных семейных функциональных билирубинемий на 1-м месте стоит синдром Жильбера. Наш опыт работы в многопрофильных — педиатрической и терапевтической — клиниках показал, что в каждой из них за год выявляется порядка 10 — 20 случаев синдрома. Но истинная частота, видимо, выше, поскольку диагностика заболевания строится главным образом на данных клиники и функциональной пробы с голоданием, а «клиническая мягкость» не привлекает внимание врача. Так, С. Д. Подымова считает, что синдром Жильбера имеют не менее 1— 5% населения. Наблюдая таких больных, мы пришли к заключению, что синдром ассоциируется с генерализованной дисплазией соединительной ткани (особенно часто по типу синдромов Марфана и Элерса — Данлоса).

Патогенез синдрома неоднозначный. Обнаруживается небольшое снижение активности УДФГТ (на 10 — 30% по сравнению с нормой), однако основное значение придается нарушению захвата билирубина гепатоцитами. Последнее связывают с аномалией проницаемости мембран и с дефектом белка внутриклеточного транспорта. Эта гетерогенность клиренса билирубина проявляется также вариабельностью таких тест-субстратов, как бромсульфталеин и индоцианин зеленый.

Клинически для синдрома характерна субиктеричность различной степени выраженности. Чаще это выражается в иктеричности склер, матовой желтушности кожи, особенно лица, иногда частичном пожелтении стоп и ладоней, подмышечных впадин и носогубного треугольника. Нередко больные жалуются на общую слабость, подавленность, плохой сон, трудность концентрации внимания. Влияние голода на повышение содержания билирубина в сыворотке известно и для здоровых, но значительно выражено при синдроме Жильбера. С целью его выявления проводят пробу с голоданием. В течении 48 часов больной получает питание энергетической ценностью 400 ккал/сутки. В день начала пробы утром натощак и спустя 2 суток определяют билирубин сыворотки крови. При подъеме его на 50 — 100% проба считается положительной.

В последнее время многие специалисты полностью идентифицируют его с синдромом Мойленграхта, рассматривая их как одно состояние — синдром Жильбера — Мойленграхта — и определяют его как доброкачественную семейную конституциональную гибербилирубинемию в результате аномалии ферментов печени . Большое значение для диагноза имеет семейный анамнез (легкая желтушность у членов семьи больного). Клиническая картина проявляется интермиттирующей мало выраженной желтухой, никогда не сопровождающейся ядерной. Желтуха усиливается при голодании, о чем говорилось выше, физических перегрузках, оперативных вмешательствах, употреблении алкоголя, инфекционных заболеваниях. Больных беспокоят тошнота, чувство переполнения желудка, тяжесть в эпигастрии, боли в правом подреберье, запоры или диспепсии. Почти у половины больных обнаруживается скрытый гемолиз (группа риска по холелитиазу!). Наряду с уже упомянутыми неврологическими расстройствами в рамках общей дисплазии соединительной ткани, свойственной этим больным, описывают и такие проявления, как пылающие и пигментные невусы, пигментация век, брадикардия и артериальная гипотония. Применение индукторов микросомальных ферментов очень эффективно. Прогноз хороший. Диагноз строится на клиническом исследовании и лабораторно-функциональных пробах. Гистологические находки (см. табл.) неспецифичны и обнаруживаются далеко не всегда. Поэтому ввиду общего нетяжелого состояния пациентов пункционная биопсия печени вряд ли оправданна (напомним, что риск обследования не должен превышать риска неустановленного диагноза и что прежде больные погибали от болезни, позже от лечения, а сейчас — от обследования).

ДД проводится со всеми типами неконъюгированной билирубинемии, синдромом Криглера — Найяра типа II, гемолитическими анемиями, шунтовыми гипербилирубинемиями (неэффективный гемопоэз с интрамедуллярным образованием значительного количества билирубина = талассемия, пернициозная анемия), постгепатической персистирующей гипербилирубинемией.

Синдром Дабина — Джонса — семейное нарушение выведения конъюгированного билирубина в желчные ходы, сочетающееся с отложением пигмента в печеночных клетках и умеренным увеличением печени («шоколадная печень»). При нем отсутствует нарушение глюкоронирования. Патогенез заключается в недостаточности транспорта конъюгированного билирубина внутрь и из гепатоцита. Билирубин попадает в кровь, его уровень в крови повышается, затем он усиленно выводится через почки. Заболевание может дебютировать в любом возрасте (разная пенетрантность гена?), но нередко проявляется после приема гормональных противозачаточных препаратов или при беременности.

Клинически ВВ проявляется в рецидивирующих периодах желтухи разной степени выраженности, но, как правило, не сопровождается зудом; увеличение размеров печени, а затем и селезенки умеренное. Функциональные печеночные пробы не изменены или изменены незначительно, однако наблюдается замедленное выведение контраста в желчный пузырь, повышение уровня копропорфирина I и снижение уровня копропорфирина III в моче. Гистологически в рибосомах печени откладывается меланиноподобный пигмент от желто-коричневого до черного цвета. Купферовские клетки остаются свободными, а соединительная ткань не разрастается.

ДД проводится со всеми формами конъюгированной и неконъюгированной гипербилирубинемии с желтухой: синдромы Жильбера — Мойленграхта, Ротора, Кароли (кистозное расширение внутрипеченочных желчных ходов), гепатиты, первичный билиарный цирроз, холестаз, синдром (симптомокомплекс) Циве. Синдром Циве — симптомокомплекс с гемолитической анемией, гиперлипидемией и желтухой, развивающийся у пациентов с неумеренным потреблением алкоголя. Он обусловлен увеличенным содержанием С16- и С18-жирных кислот в оболочке эритроцитов при уменьшении содержания длинноцепочечных ненасыщенных кислот. Провоцирующим фактором разрушения эритроцитов чаще является употребление алкоголя, после чего развиваются гемолиз и гиперлипидемия. Клинически синдром проявляется в основном после алкогольных эксцессов и сопровождается усиливающимися болями в правом подреберье и/или эпигастрии, лихорадкой, тошнотой, рвотой, потерей аппетита, увеличением размеров печени, а нередко и селезенки. При лабораторных исследованиях — повышение активности трансаминаз, щелочной фосфатазы, гамма-глютамилтрансферазы, анемия с манифестным или скрытым гемолизом, гиперхолестеринемия и/или гипертриглицеридемия. Гистологически — алкогольная жировая дистрофия печени с циррозом или без.

Формой синдрома Дабина — Джонса (или самостоятельной нозологической единицей?) является синдром Бюрка. При этом также обнаруживается липохромный гепатоз, но БЕЗ желтухи, хотя и СО ЗНАЧИТЕЛЬНОЙ гепатоспленомегалией.

Синдром Ротора — идиопатическая семейная доброкачественная гипербилирубинемия с адекватным повышением конъюгированного и неконъюгированного билирубина.

Патогенез заключается в нарушенном захвате неконъюгированного билирубина гепатоцитами, изменении его глюкоронирования и выведении с последующим рефлюксом билирубина в кровь.

Клинически синдром проявляется хронической желтухой (или субиктеричностью) кожи и слизистых. При этом ее интенсивность флюктуирует, увеличения размеров печени и селезенки не наблюдается. Гистологическая картина печени при световой микроскопии не изменена, при электронной микроскопии — митохондрии различных размеров, в фаголизосомах — пигментные тельца в виде решетчатообразных включений .

Диагнозы постгепатической доброкачественной гипербилирубинемии и физиологической желтухи новорожденных, постпрандиальных желтух (длительное употребление большого количества тугоплавких жиров), как прогностически благоприятные, строятся на принципе исключения более тяжелых вариантов гипербилирубинемий. Можно предположить, что подобные состояния связаны с маломанифестными ферментными аномалиями или аномалиями развития желчного пузыря (перетяжки, перегибы, особенно — в области сифона, сужения холедоха, приводящие к повышению давления в желчных ходах и избыточной нагрузке на гепатоцит).

Семейный доброкачественный возвратный холестаз = синдром Аагенеса = Саммерскилла-Тигструппа = норвежский холестаз = холестаз с лимфедемами. Само обилие синонимов говорит о редкости синдрома: каждый вновь описываемый случай представляется авторам как открытие. Поскольку он редко встречается в литературе, определить истинную его распространенность весьма сложно. В основном он известен из описаний скандинавских авторов. Вероятно, патогенез заключается в гипоплазии лимфатических сосудов печени и других органов.

Клинически синдром проявляется как холестаз (наиболее чувствительный и специфический фермент холестаза — лейцин-аминопептидаза) уже в неонатальном периоде. Затем холестаз самостоятельно уменьшается, рецидивируя у взрослых. Медленно развиваются лимфатические отеки. Типичны гепатомегалия и нарушение функций печени. Гистологически он выражен внутрипеченочным холестазом с гигантоклеточной трансформацией.

Хронический холестаз сопровождается дефицитом жирорастворимых витаминов. Дефицит витамина Е приводит к прогрессирующей мозжечково-спинальной дегенерации (синдром Пермуттера).

ДД синдрома Аагенеса проводится со всеми синдромами холестаза и врожденных лимфатических отеков (синдромы Милроя, Вевера — Смита).

Злокачественный семейный холестаз (болезнь Байлера = синдром Клейтон — Юберга). В подавляющем большинстве случаев проявляется на 1-м году жизни . Вначале холестаз (желтуха) самостоятельно разрешается через несколько недель или месяцев. Затем интенсивность желтухи нарастает, присоединяется мучительный зуд. Печень и селезенка существенно увеличиваются. В результате поражения паренхимы печени возникает геморрагический синдром. Эхографически печень выглядит плотной, напоминает цирротическую, в просвете желчного пузыря наблюдается густой застой. Прогноз плохой.

ДД проводят со всеми синдромами холестаза и синдромом Алажиль.

Синдром Люси — Дрисколл — аутосомно-рециссивно наследуемое редкое состояние, проявляющееся массивной гипербилирубинемией, развивающейся у всех детей, рожденных от одной матери страдающей этим заболеванием, в первые четыре дня их жизни.

Патогенез заключается в наличии фактора — ингибитора конъюгации билирубина в крови и моче матери и постнатально в крови и моче детей. Сыворотка таких матерей ингибирует in vitro конъюгацию билирубина в 5 — 7 раз сильнее, чем сыворотка женщин, не являющихся кондукторами данного синдрома. Вероятно, подобный фактор представлен стероидом, но он до сих пор не идентифицирован. Клиническая картина соответствует тяжелой гипербилирубинемии вплоть до ядерной желтухи.

ДД проводится с синдромами Криглера — Найяра типов I и II, новобиоциновой желтухой, эстрогеновой (транзиторная желтуха детей, вскармливаемых грудным молоком) и окситоциновой желтухой.

Лечение семейных функциональных гипербилирубинемий проводится по следующим принципам:

• выведение конъюгированного билирубина (усиленный диурез, активированный уголь как адсорбент билирубина в кишечнике);
• связывание уже циркулирующего билирубина в крови (введение альбумина в дозе 1 г/кг массы в течение 1 часа). Особенно целесообразно введение альбумина перед заменным переливанием крови;
• разрушение билирубина, фиксированного в тканях, тем самым освобождаются рецепторы, периферические рецепторы, которые могут связать новые порции билирубина, предотвращается его проникновение через гематоэнцефалический барьер. Достигается это посредством фототерапии. Максимальный эффект наблюдается при длине волны 450 нм. Лампы с синим светом более эффективны, однако они затрудняют наблюдение за кожей ребенка. Фотоисточник помещают на расстоянии 40 — 45 см над телом (процедуру проводить только в кювезе при контроле температуры). Глаза ребенка необходимо защитить. Фотодеградацию билирубина усиливает рибофлавин, являющийся даже во внутриклеточной концентрации хромофором. Необходимая длительность фототерапии уменьшается и при добавлении холестирамина, хотя этот препарат менее физиологичен, чем рибофлавин. Фототерапия значительно эффективней при одновременном проведении сеансов оксигенобаротерапии , так как кислород усиливает декомпозицию билирубина;
• при синдромах, обусловленных снижением активности УДФГТ (например, Криглера — Найяра тип 11), назначение индукторов микросомальных ферментов: фенобарбитал до 5 мг/кг сутки, а после 12 лет и глутетимид. Перспективным видится применение цитохромов;
• стремление избежать провоцирующих факторов (инфекции, перегрузки), препаратов — конкурентов глюкоронирования или вытесняющих билирубин из связи с альбумином (пероральные контрацептивы, сульфаниламиды, гепарин, салицилаты). Следует избегать состояний, сопровождающихся повышенной проницаемостью гематоэнцефалического барьера (ацидоз);
• использование достаточной водной нагрузки (профилактика синдрома сгущения желчи);
• при наличии плазменных ингибиторов глюкуронирования, передающихся с молоком матери, прогревание молока при 56°С в течение 15 мин;
• применение дополнительных доз жирорастворимых витаминов, микроэлементов;
• в критических случаях — обменное переливание крови.

Таким образом, вдумчивая трактовка симптомов гипербилирубинемий, ранняя диагностика, комплексное лечение, тщательное динамическое наблюдение позволят улучшить прогноз семейных гипербилирубинемий.

Литература

1. Алажиль Д., Одъевр М. Заболевания печени и желчных путей у детей. М.: Медицина, 1982. — 486 с.
2. Асоян А. В. Применение гипербарической оксигенации в комплексном лечении гипербилирубинемии у новорожденных с гемолитической болезнью. Автореф. дис... к. м. н. М., 1985. — 24 с.
3. Гасан Абу-Джабаль. Хронический гастродуоденит у детей на фоне дисплазии соединительной ткани. Автореф. дис... к. м. н. М., 1997. — 24 с.
4. Имамбаев С.Е. Эхография в диагностике заболеваний желчевыводящей системы у детей. Автореф. дис... к. м. н. М., 1986. — 24 с.
5. Подымова С. Д. Болезни печени. М.: Медицина, 1993. — 544 с.
6. Emery A., Rimoin D. (Ed.) Principles and practice of medical Genetics. London, Vv. 1, 2. — 1983.
7. Leiber B. Die klinischen Syndrome. Muenchen. — 1990.
8. Moelbert E., Marx R. Elektronenmikroskopiesche Untersuchungen am Lebergewebe beim Rotor-Syndrom. Acta hepato-splenoloy, 1966. — 13. — ss. 160 — 175.

Патофизиологические основы формирования

неонатального холестаза

Мухина Ю.Г, Дегтярева А.В., Морозов И.А, Туманова Е.Л, Талалаев А.Г.

Кафедра детских болезней № 2 педиатрического факультета с курсом гастроэнтерологии и диетологии ФУВ, Кафедра патологической анатомии педиатрического факультета, РГМУ, ЦНИИГ.

Холестаз – нарушение образования и/или экскреции желчи по желчевыводящей системе, приводящее к внутриклеточному и/или внутрипротоковому накоплению компонентов желчи и проявляющееся желтухой, постоянной или периодической ахолией стула, темным цветом мочи, увеличением размеров печени, кожным зудом, повышением уровня прямой фракции билирубина, щелочной фосфатазы (ЩФ), гамма-глутаминтрансферазы (ГГТ), холестерина, бета-липопротеидов (b -ЛПД) и желчных кислот (ЖК).

В норме секреция желчи зависит от активности ферментных и транспортных систем гепатоцитов и желчных протоков, а также от их структурного и функционального их взаимодействия. Образование первичных ЖК (холевой и хенодезоксихолевой) происходит исключительно в печени из холестерина. Образование вторичных ЖК – дезоксихолевой и литохолевой происходит вследствие 7 a -дегидроксилирования первичных под действием бактерий кишечника. Третичные ЖК и, в основном, урсодезоксихолевая синтезируются в печени путем изомеризации вторичных ЖК. Печеночно-кишечная циркуляция ЖК включает транспорт ЖК в крови, их захват гепатоцитом, транспорт внутри гепатоцита от синусоидального (базолатерального) полюса к канальцевому, конъюгацию деконъюгированных в кишечнике и ре-синтезированных ЖК, экскрецию их в кишечник и последующую реабсорбцию как конъюгированных, так и неконъюгированных ЖК.

Экскреторная функция является жизненно важной; нарушение которой приводит не только к патологическим изменениям гепатобилиарной системы, но и вовлекает в патологический процесс другие органы и системы. Синдром холестаза способствует реализации токсических эффектов различных компонентов желчи, из которых первостепенное значение имеют желчные кислоты, билирубин, холестерин, провоспалительные медиаторы и микроэлементы. Токсические эффекты компонентов желчи представлены в табл. 1.

Таблица 1.

Патологические эффекты компонентов желчи при синдроме холестаза.

Компоненты желчи:	Патологические эффекты:
Желчные кислоты	Цитотоксичность, нарушение дыхательной цепи митохондрий, апоптоз, повреждение канальцев.
Билирубин	Нарушение структуры митохондрий
Холестерин	Повреждение клеточных мембран
Лейкотриены	Воспаление, гемодинамические эффекты
Медь	Перекисное окисление липидов

Дефицит желчи в кишечнике способствует дисрегуляции желудочно-кишечного тракта, нарушению процессов всасывания и, в первую очередь, жиров и жирорастворимых витаминов, нарушению функционального состояния поджелудочной железы. Отставание детей в физическом развитии является характерным признаком хронических холестатических заболеваний гепатобилиарной системы. Вторично формирующийся дисбаланс микроэлементов нарушает процессы оссификации костной системы с развитием остеопороза и метаболических нарушений сердечно-сосудистой системы. Например, при синдроме Алажиля длительно в течение нескольких лет существующий синдром холестаза с постоянно высоким уровнем холестерина и других липидов в крови способствует атеросклеротическим изменениям сосудов уже в детском возрасте. Высокий уровень сывороточных желчных кислот является ведущим фактором в развитии кожного зуда. Основные внепеченочные проявления длительно сохраняющегося синдрома холестаза представлены в таблице 2. Крайний вариант – на фотографии.

Таблица 2.

Внепеченочные проявления синдрома холестаза, фотография ребенка М.

Нарушение процессов всасывания
Отставание в физическом развитии
Признаки дефицита жирорастворимых витаминов: Остеопороз Нейропатия Ксерофтальмия Коагулопатия
Кожный зуд
Ксантомы, атеросклеротические изменения сосудов.

У новорожденных и детей первых месяцев жизни синдром холестаза является одним из ранних признаков широкого спектра заболеваний печени и желчевыводящих протоков. В генезе заболеваний лежит несостоятельность тех или иных структур гепатобилиарной системы, являющихся неотъемлемым звеном сложной системы образования и экскреции желчи. Эти дефекты могут быть генетически детерминированными или возникать под действиемэкзогенных факторов. В таблице 3 представлены заболевания гепатобилиарной системы в зависимости от уровня первичного поражения.

Таблица 3.

Первичное поражение клеток печени характерно для большинства гепатотропных инфекционных возбудителей, кроме того может наблюдаться при эндокринных и метаболических нарушениях, а также как проявление токсического действия лекарственных препаратов и осложнение длительного полного парентерального питания.

Гепатит,протекающий с синдромом холестаза, у новорожденных детей может быть вызван широким спектром инфекционных агентов: герпес-вирусом, цитомегаловирусом, энтеровирусами, вирусом краснухи, Эпштейна-Барра, гепатита В и С, возбудителем токсоплазмоза, листериоза, сифилиса и бактериальными агентами. В большинстве случаев неонатальный гепатит, вызванный вышеуказанными возбудителями, является одним из проявлений генерализованной инфекции. Выявление признаков инфекционного процесса и характерного для той или иной инфекции симптомокомплекса является необходимым условием для диагностики гепатита. Исключение составляют вирусные гепатиты В и С, при которых могут отмечаться изменения только печени. Однако у новорожденных детей гепатиты В и С встречаются редко.

Механизм патологического действия включает непосредственное повреждающее действие гепатотропных возбудителей с развитием специфического воспаления гепатобилиарной системы. При неонатальном гепатите синдром холестаза сочетается с биохимическим синдромом цитолиза и нарушением белок-синтетической функции печени. Характерно повышение неспецифических показателей воспаления в общем и биохимическом анализах крови. Наиболее объективным доказательством неонатального гепатита являются результаты морфологического исследования биоптата печени, при котором выявляются типичные для каждой инфекции признаки. Исследования, выявляющие возбудителя и/или антитела к нему подтверждают диагноз.

В настоящее время особенный интерес представляет ЦМВ инфекция. Инфицирование плода на ранних сроках внутриутробного развития может быть одной из причин формирования пороков и/или аномалий развития, в том числе пороков желчевыводящей системы в виде атрезии внепеченочных желчных протоков или гипоплазии внутрипеченочных желчных протоков. При этом ребенок рождается с признаками врожденных пороков и не имеет проявлений гепатита. Нередко встречаются бессимптомные варианты течения, при которых отсутствуют изменения гепатобилиарной системы. В 10-15% случаев клинически не выраженной инфекции могут развиваться поздние проявления, такие как сенсорная глухота, трудности в обучении, а также минимальные мозговые дисфункции. Синдром острой врожденной ЦМВИ (цитомегалия, инклюзионная болезнь) встречается редко и является следствием инфицирования на поздних сроках внутриутробного развития. Типичными для данного синдрома являются: низкая масса тела при рождении, геморрагическая сыпь, тромбоцитопения, анемия, желтуха, гепатоспленомегалия, микроцефалия, нефрит и хориоретинит. Развитие специфического гепатита при этой форме отмечается менее чем в 50% случаев, тогда как чаще выявляется неспецифическая реакция со стороны печени. Диагноз устанавливается на основании выше перечисленного симптомокомплекса, клинико-биохимических признаков гепатита, а также результатов пункционной биопсии печени. Патогномоничным гистологическим признаком гепатита ЦМВ-этиологии является выявление гигантских клеток с ЦМВ включениями - клеток «совиный глаз» (рис. 1).

Рис. 1. Гистологическое исследование биоптата печени при ЦМВ-гепатите.

Среди метаболических заболеваний манифестирующих в течении первых месяцев жизни и проявляющихся синдромом холестаза следует отметить галактоземию, фруктоземию, тирозинемию, болезнь Нимана-Пика (тип С), дефицит-a -1-антитрипсина, неонатальный гемохроматоз и некоторые типы митохондриальной недостаточности с вовлечением ферментов цепи переноса электронов. В основе этих нарушений лежит генетически обусловленный дефект ферментной системы, приводящий к накоплению существующих в норме соединений, а также промежуточных продуктов их метаболизма, обладающих токсическим эффектом на клетки различных органов и являющихся ключевым патогенетическим фактором.

Наиболее часто встречается галактоземия, которая является наследственным заболеванием с аутосомно-рецессивным типом наследования, связанным с 9 хромосомой и включает патологические изменения со стороны печени, почек, ЦНС и глаз. Это заболевание встречается с частотой 1: 50.000 (1:18.000 -1:180.000) живорожденных новорожденных. Первые признаки заболевания появляются в период от нескольких часов до нескольких дней после начала энтерального питания молоком или смесью, содержащей галактозу. В основе этого заболевания лежит дефицит фермента галактоза-1-фосфатуридилтрансферазы, приводящий к накоплению галактозы и галактоза-1-фосфата. Галактоза превращается в галактитол, ответственный за развитие катаракты. Галактоза-1-фосфат значительно снижает синтез энергетических соединений (АТФ, ГТФ, ЦТВ), а также активность ферментов, принимающих участие в глюконеогенезе и синтезе глюкозы из гликогена, вызывая гипогликемию. Эти изменения вызывают тяжелые метаболические нарушения в клетках печени, головного мозга, почек и глаз, способствуют гемолизу эритроцитов. Галактоза-1-фосфат превращается в галактонат и галактонолактон. Эти метаболиты обладают непосредственным гепато-, нефро- и нейротоксическим действием. Описанные изменения лежат в основе характерного для галактоземии симптомокомплекса в виде нарушения общего состояния ребенка, проявляющегося срыгиваниями, рвотой, расстройством стула и др., признаками гемолитической анемии, патологическими изменениями со стороны печени в виде синдрома холестаза, синдрома цитолиза и нарушения синтетической функции. Первым клиническим признаком изменений со стороны ЦНС является внутричерепная гипертензия. Отмечаются также нарушения канальцевой функции почек и формирование катаракты. Подтверждением диагноза служит высокий уровень галактозы в крови, а также дефицит фермента галактоза-1-фосфатуридилтрансферазы.

Характерной особенностью вышеперечисленных метаболических заболеваний также являются патологические изменения со стороны различных органов. Внепеченочные признаки часто предшествуют клинико-лабораторным проявлениям холестаза. Во всех случаях выявляются патологические изменения ЦНС, почек и глаз. У этих больных отмечаются раздражительность, выраженные срыгивания и рвота, плохая прибавка массы тела, частый жидкий стул, клинические эквиваленты гипогликемии и ряд других признаков. При неонатальном гемохроматозе и митохондриальной недостаточности отмечается клиническая симптоматика полиорганной недостаточности. При фруктоземии существует связь между введением в рацион продуктов, содержащих фруктозу или сахарозу и появлением первых признаков заболевания. Особенностью тирозинемии является «капустный запах» и фотофобия, связанная с развитием кератита. При метаболических нарушениях, так же как и, при инфекционных заболеваниях, существует характерный для каждого заболевания симптомокомплекс, играющий ведущую роль в диагностике. Результаты биопсии печени, а также специфические исследования, выявляющие соответствующие дефекты, подтверждают диагноз.

Гистологические признаки имеют особое значение при болезни Нимана-Пика (тип С) и при неонатальном гемохроматозе. При болезни Нимана-Пика типе С вследствие дефицита фермента кислой сфингомиелиназы, участвующей в эстерификации эндогенного холестерина отмечается его накопление в лизосомах макрофагов, что оказывает на них повреждающее действие. При гистологическом исследовании макрофаги, переполненные липидами, выглядят в виде «пенистых» клеток (рис. 2). При неонатальном гемохроматозе диагностическое значение имеет накопление железа в клетках печени, тогда как в норме накопление железа осуществляется в Купферовских клетках.

Рис. 2. Гистологическое исследование биоптата печени при болезни Нимана-Пика, тип С.

Дефицит-a -1-антитрипсина отличается от описанных метаболических нарушений. Единственным его проявлением в неонатальном периоде является синдром холестаза; общее состояние ребенка, как правило, не страдает, патологические изменения в легких развиваются значительно позже, после 3-5 лет жизни. Заболевание имеет аутосомно-рецессивный тип наследования, связанный с нарушением одной аминокислотной цепочки гена, локализующегося в 14 хромосоме.

Конформационные изменения a 1-антитрипсина (a 1-АТ) обуславливают его соединение с соответствующими ферментами. В связи с этим, те или иные структурные нарушения способствуют ослаблению или потере связывающей способности. Фенотипические варианты a 1-АТ отражают скорость его миграции в электрическом поле при pH между 4 и 5. Нормальный белок мигрирует в промежуточной, средней позиции и обозначается М (medium ), белок, мигрирующий более медленно, обозначают Z или S (slow ). В редких случаях отмечается нулевой фенотип - null , при котором полностью отсутствует белок. Наличие двух пар генов предполагает 6 основных вариантов фенотипа, отличающихся степенью выраженности дефицита: MM -100%, MS -75%, MZ -57%, SS -52%, SZ -37%, ZZ -16%. При Z -варианте отмечается замена глутамина на лизин в 342 положении, при S варианте глутамина на валин в 264 положении. Кроме того, при ZZ типе наряду с изменением аминокислотной последовательности имеет место нарушение эндоплазматического ретикулума гепатоцитов, что приводит к нарушению образования боковых углеводородных цепей. В связи с этим только 15% синтезированных полипептидов секретируется в плазму крови, тогда как 85% откладывается в эндоплазматическом ретикулуме, образуя глобулярные включения. Накопление белковых гранул при ZZ фенотипе является ведущим патогенетическим фактором патологических изменений печени. При S варианте отсутствуют патологические изменения гепатобилиарной системы, a -1-АТ не накапливается в клетках печени, однако он имеет нестабильную структуру и подвергается частичному внутриклеточному протеолизу, что обуславливает его сывороточный дефицит. Примерно в 21-50% случаев при неонатальном холестазе, обусловленном дефицитом a 1-АТ по ZZ фенотипу, отмечается развитие ювенильного цирроза печени. Наиболее типичным бронхолегочным проявлением заболевания, встречающимся при любом фенотипе у детей старше 3-5 летнего возраста, является эмфизема легких, однако дефицит a 1-АТ играет важную роль в патогенезе и других хронических заболеваний легких и, прежде всего бронхиальной астмы. Ориентировочным тестом, свидетельствующим о дефиците a -1-антитрипсина, является низкий сывороточный уровень a -1-глобулина. Подтвердить диагноз позволяет низкий уровень a -1-АТ наряду с выявлением характерных гистологических признаков в виде ШИК положительных включений, устойчивых к ферментативному перевариванию и располагающихся преимущественно в перипортальных зонах (рис. 3).

Рис. 3. Гистологическое исследование биоптата печени придефиците a -1-АТ.

Канальцевая мембрана гепатоцита несет на своей поверхности транспортные системы, отвечающие за экскрецию различных компонентов желчи, органических и неорганических веществ, а также большинства ксенобиотиков. В генезе формирования синдрома холестаза играет роль генетически детерминированные дефекты 3-х транспортных систем канальцевой мембраны гепатоцита, лежащих в основе прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза (ПСВХ) 3-х типов (табл. 4). Н аиболее часто встречается ПСВХ 1-го типа или болезнь Байлера, в основе которой лежит дефицит II -типа АТФ-азы, играющей ключевую роль в экскреции обоих первичных желчных кислот через канальцевую мембрану гепатоцита.При 11 типе ПСВХ отмечается нарушение экскреции преимущественно одной, хенодезоксихолевой кислоты через канальцевую мембрану гепатоцита, связанное с отсутствием на ее поверхности П-гликопротеина.

Таблица 4.

Типы и основные характеристики прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза.

Типы:	Генный дефект:	Молекулярные изменения канальцевой мембраны гепатоцита:	Начальный патогенетический дефект:	Своеобразие маркеров холестаза:
(болезнь Байлера)	18q 21	Мутация II -типа	Нарушение экскреции жирорастворимых соединений и в т.ч.желчных кислот	Низкий уровень ГГТ и холестерина, Повышение ЩФ
(синдром Байлера)	2q24	Отсутствие II -гликопротеина	Нарушение экскреции преимущественно хенодезоксихолевой кислоты	Низкий уровень ГГТ и холестерина Повышение ЩФ
III (дефицит MDR -3 гена)	7q 21.1	Отсутствие MDR 3 - II -гликопротеина	Нарушение экскреции фосфолипидов	Высокий уровень ГГТ и холестерина Повышение ЩФ

Примечание: II -тип АТФ-азы - фермент, локализующийся на канальцевой мембране гепатоцита, ответственный за экскрецию преимущественно первичных желчных кислот.

II -гликопротеин - транспортный белок канальцевой мембраны гепатоцита, обеспечивающий

экскрецию, преимущественно хенодезоксихолевой кислоты.

MDR 3 - II -гликопротеин - транспортная система канальцевой мембраны гепатоцита, ответственная за экскрецию фосфолипидов и прежде всего фосфатидилхолина.

Вследствие этих дефектов первичные ЖК накапливаются в клетках печени, а по мере достижения определенной критической концентрации оказывают токсическое действие на гепатоциты и поступают в кровь, способствуя развитию кожного зуда. Неполный вариант синдрома холестаза, имеющий место при этих заболеваниях, проявляющийся нарушением экскреции только ЖК, значительно нарушает процессы кишечного всасывания. Клинические проявления включают синдром холестаза со значительной степенью выраженности кожного зуда, а также отставание детей в физическом развитии и признаки дефицита жирорастворимых витаминов.Характерной лабораторной особенностью I и II типов служит низкий уровень ГГТ и холестерина сыворотки крови наряду с повышением других маркеров холестаза. Фермент ГГТ является мембрано-связанным, локализующимся преимущественно во внутрипеченочных желчных протоках. Основным стимулом для его выделения служат ЖК и, следовательно, заболевания, при которых ЖК не поступают во внутрипеченочную систему, не будут сопровождаться повышением уровня данного фермента. Следует отметить, что в большинстве случаев низкий уровень ГГТ сыворотки крови сочетается с низким уровнем холестерина. Диагностическое значение имеет исследование ЖК, позволяющее определить высокий их уровень в крови и отсутствие или следовые концентрации в желчи.Морфологически выявляется преимущественно внутриклеточное скопление крупных гранул желчи – желчи Байлера (рис. 4).

Рис. 4. Электронно-микроскопическое исследование биоптата печени при болезни Байлера.

В основе III типа ПСВХ (дефицита MDR 3-гена) лежит нарушение экскреции фосфолипидов и, прежде всего фосфатидилхолина, через канальцевую мембрану гепатоцита, связанное с отсутствием на ее поверхности MDR 3-П-гликопротеина. Основным патогенетическим фактором является повреждение внутрипеченочных желчных протоков поступающими в их просвет свободными, несвязанными с фосфолипидами, желчными кислотами. Характерно вовлечение в патологический процесс мелких желчных капилляров, тогда как другие уровни желчевыводящей системы остаются интактными. При гистологическом исследовании определяется пролиферация желчных протоков с постепенным формированием фиброза. При ретроградной или чрезкожной холангиографии изменения не выявляются. Подтверждением диагноза является отсутствие фосфолипидов в желчи и повышенное их содержание в крови.

Важными структурными элементами гепатобилиарной системы являются межклеточные соединения, состоящие из эпителия двух типов: плотного и рыхлого, проницаемого для воды и растворов, обеспечивающие осмотическое равновесие между кровью и желчью, а также межклеточный обмен глюкозой, ионами и аминокислотами (рис. 5а). Межклеточные плотные контакты имеют сложную белковую структуру, схематическое изображение которых представлено на рис. 5б.

Рис. 5 (а). Межклеточные соединения (плотные контакты) в норме (электронная микроскопия)

Рис. 5 (б). Схематичное изображение м ежклеточных плотных контактов.

При развитии холестаза отмечается грубое, неселективное увеличение проницаемости межклеточных соединений, позволяющее осуществлять обратную диффузию канальцевого содержимого, что рассматривается как механизм “предохраняющий” гепатоцит от повреждения. С другой стороны генетически детерминированный дефект межклеточных соединений может быть причиной внутрипеченочного холестаза (рис. 6). Описанный дефект способствует повышенному содержанию компонентов желчи в крови, изменению коллоидных свойств желчи, что приводит к более длительному ее сохранению в клетках печени и внутрипеченочных желчных канальцах.

Рис. 6. Генетически-детерминированный дефект плотных контактов (электронная микроскопия)

Желчевыводящие протоки выполняют важную функцию окончательного формирования желчи, что достигается путем реабсорбции и секреции ее компонентов. В этом процессе задействованы различные транспортные системы и в том числе хлоридные каналы, ответственные за обмен ионов хлора и бикарбоната, а также натрия и водорода, генетический дефект которых лежит в основе муковисцидоза. Нарушение секреции воды, бикарбонатов и других веществ изменяет коллоидное состояние желчи, нарушает ее отток, приводит к длительной обструкции желчных протоков с развитием билиарного цирроза.

Эпителиальные клетки желчных протоков (холангиоциты) отвечают за секрецию биологически активных веществ – IL 6, TGF -β, NO , белка хемотаксиса моноцитов, эндотелина 1, обеспечивая тем самым взаимосвязь с клетками других органов и систем. Возможно, несостоятельность секреторной функции холангиоцитов наряду с генетическими и инфекционными факторами играет определенную роль в формировании хронического воспалительного процесса при первичном склерозирующем холангите. При этом заболевании вовлечение различных участков желчевыводящих путей неодинаковое. Оно может быть ограничено внутри- и внепеченочными желчными протоками. Диагностическими критериями являются четкообразные изменения и стеноз желчных путей, выявляемые при холангиографии (рис. 7а). Гистологически выявляется пролиферация желчных протоков с постепенным формированием вокруг протоков фиброза в виде луковичной шелухи, значительное отложение меди и ступенчатые некрозы (рис. 7б).

Рис. 7.(а, б). Ретроградная холангиография (а), гистологическое исследование биоптата печени (б) при первичном склерозирующем холангите.

Врожденная гипоплазия внутрипеченочных желчных протоков, проявляющаяся неонатальным холестазом, может сочетаться с аномалиями и/или пороками развития других органов и соответствовать синдрому Алажиля. Диагноз данного синдрома устанавливается на основании выявления двух и более аномалий со стороны других органов (табл. 5).

Таблица 5.

Частота встречаемости диагностических критериев синдрома Алажиля.

Авторы: Основные критерии:	Emerick et al 1999	Alagille 1987	Deprettere 1987	Средний процент
Синдром внутрипеченочного холестаза	96% (88/92)	100%(80/80)	93% (25/27)	96%
ВПС (периферический стеноз или гипоплазия легочной артерии)
Офтальмологические изменения (задний эмбриотоксон)
Аномалии развития скелета (расщепление тел позвонков в виде бабочки)
Внутриутробная гипотрофия
Особенностистроения лицевого черепа
Изменения со стороны почек
Дополнительные критерии:
Нарушения полового развития и высокий голос
Нейроваскулярные нарушения
Нарушения умственного развития

Гипоплазия является гистологическим признаком, который оценивается на основании определения отношения желчных протоков к портальным трактам менее 0,6. В норме это отношение должно быть более 0,9.

Выявление гипоплазии внутрипеченочных желчных протоков наряду с отсутствием характерного для синдрома Алажиля симптомокомплекса может свидетельствовать о несиндромальной ее форме. Однако гипоплазия может быть одним из проявлений целого ряда заболеваний и, в том числе хромосомных нарушений (например, синдром Эдвардса), инфекционных заболеваний и некоторых метаболических нарушений. Это диктует необходимость исключения данных заболеваний перед установлением диагноза несиндромальной формы гипоплазии внутрипеченочных желчных протоков.

Атрезия внепеченочных желчных протоков является наиболее частой причиной не онатального холестаза. Патогенез ее можно условно разделить на 2 этапа, первый из которых включает механизмы компенсации, направленные на «сохранение» гепатоцитов. На этом этапе отмечается снижение активности транспортных систем синусоидальной мембраны гепатоцита, что приводит к уменьшению захвата ЖК и других компонентов желчи клетками печени. Отмечается значительное увеличение проницаемости межклеточных соединений, что способствует поступлению желчи из внутрипеченочных желчных протоков в кровь. Изменяется направление внутриклеточного транспорта компонентов желчи и увеличивается проницаемость синусоидальной мембраны гепатоцита для обратного тока желчи из клеток печени в кровь. На втором этапе происходит разрушение внутрипеченочных желчных протоков с формированием характерных ступенчатых некрозов и ихпролиферации, а также деструктивные изменения гепатоцитов с формированием билиарного цирроза печени. Во внутриутробном периоде функцию экскреции и печеночно-кишечной циркуляции выполняет материнский организм, в связи с чем дети с атрезией внепеченочных желчных протоков в большинстве случаев рождаются доношенными и не имеют патологических изменений при рождении.

Первым клиническим признаком является ахолия стула, однако следует помнить о возможности отхождения мекония и, следовательно, появление обесцвеченного стула лишь на 4-5 сутки жизни. Желтуха появляется на 2-3 день жизни, а к началу второй недели кожные проявления уменьшаются. Примерно у 66% больных отмечается развитие «светлого промежутка» в течение 2-х недель. Затем желтуха вновь появляется или нарастает, приобретая зеленоватый оттенок. Характерно увеличение размеров печени к концу 1 месяца жизни, хотя уплотнение ее консистенции может быть выявлено раньше. В более поздние сроки отмечается значительное увеличение и уплотнение печени, постоянная ахолия стула, появляются признаки портальной гипертензии, спленомегалия, кожный зуд и ксантомы. Диагностическое значение имеет сочетание характерных клинических признаков с отсутствием визуализации желчного пузыря при УЗИ. Дополнительное диагностическое значение имеют результаты пункционной биопсии печени и гепатобилиарной сцинтиграфии. Гистологическое исследование биоптата печени выявляет некротически-воспалительную деструкцию как внепеченочных так и внутрипеченочных желчных протоков, признаки билирубино- и желчестаза. Могут выявляться единичные гигантские и полинуклеарные клетки, очаги экстрамедуллярного кроветворения. В последствие отмечается формирование холестаза, портального и перипортального фиброза и цирроза (рис. 8)

Рис. 8. Гистологическое исследование биоптата печени при атрезии внепеченочных желчных протоков.

Киста общего желчного протока в 2-5% случаев вызывает полное нарушение проходимости желчевыводящей системы и, следовательно, может быть причиной внепеченочного холестаза. В большинстве случаев киста сочетается с атрезией внепеченочных желчных протоков. Клинико-лабораторные проявления не отличаются от таковых при атрезии. Диагностическое значение имеет УЗИ, выявляющее полостное образование в проекции общего желчного протока.

Таким образом, развитие синдрома холестаза у новорожденных детей может быть следствием широкого спектра причин с локализацией первичного патогенетического дефекта на разных уровнях гепатобилиарной системы. Патогенетические механизмы различных заболеваний отражают характерный клинико-лабораторный симптомокомплекс, имеющий важное значение в диагностике. Независимо от причины нарушение оттока желчи приводит к реализации токсических эффектов различных ее компонентов и вовлечению в патологический процесс других органов и систем.

Вирус Эпштейна-Барр относится к семейству герпесвирусов (герпес 4-го типа) и является самой распространенной и высоконтагиозной вирусной инфекцией.

По результатам статистики до 60% детей и практически 100% взрослых заражены данным вирусом. Вирус Эпштейна-Барр передается воздушно-капельным путем (при поцелуях), контактно-бытовым (общие предметы обихода), реже через кровь (трансмиссивным) и от матери к плоду (вертикальный путь).

Источником инфекции является только человек, чаще всего это больные со скрытой и бессимптомной формами. Вирус Эпштейна-Барр попадает в организм через верхние дыхательные пути, откуда проникает в лимфоидную ткань, вызывая поражения лимфатических узлов, миндалин, печени и селезенки.

Какие заболевания вызывает

Вирус Эпштейна-Барр опасен не столько острым инфицированием человека, а склонностью вызывать опухолевые процессы. Единой классификации вирусной инфекции Эпштейна-Барр (ВИЭБ) не существует, к использованию в практической медицине предлагается следующая:

• по времени инфицирования – врожденная и приобретенная;
• по форме заболевания – типичная (инфекционный мононуклеоз) и атипичная: стертая, асимтопмная, поражение внутренних органов;
• по тяжести течения – легкая, средней степени и тяжелая;
• по продолжительности течения – острая, затяжная, хроническая;
• по фазе активности – активная и неактивная;
• осложнения;
• смешанная (микст) инфекция – чаще всего наблюдается в сочетании с цитомегаловирусной инфекцией .

Заболевания, вызываемые вирусом Эпштейна-Барр:

• болезнь Филатова (инфекционный мононуклеоз);
• болезнь Ходжкина (лимфогранулематоз);
• синдром хронической усталости;
• злокачественное образование носоглотки;
• лимфомы, в том числе и лимфома Беркитта;
• общая иммунная недостаточность;
• системный гепатит ;
• поражение головного и спинного мозга (рассеянный склероз);
• опухоли желудка и кишечника, слюнных желез;
• волосатая лейкоплакия ротовой полости и другие.

Симптомы при вирусе Эпштейна-Барр

Острая инфекция (ОВИЭБ)

ОВИЭБ – это инфекционный мононуклеоз.

Инкубационный период составляет от 2 дней до 2 месяцев, в среднем 5-20 дней.

Заболевание начинается постепенно, с продромального периода: больной жалуется на недомогание, повышенную утомляемость, боли в горле.

Температура тела незначительно повышена или находится в пределах нормы. Через несколько дней температура повышается до 39-40°C, присоединяется интоксикационный синдром.

Главным признаком острой вирусной инфекции Эпштейна-Барр является полиаденопатия. В основном увеличиваются передние и задние шейные лимфатические узлы, а также затылочные, подчелюстные, надключичные, подключичные, подмышечные, локтевые, бедренные и паховые лимфоузлы. Размеры их достигают 0,5-2см в диаметре, они тестоватые на ощупь, умеренно или слабоболезненные, не спаяны между собой и окружающими тканями. Кожные покровы над ними не изменяются. Максимальная выраженность полиаденопатии диагностируется на 5-7 день болезни, а через 2 недели лимфоузлы начинают уменьшаться.

В процесс вовлекаются и небные миндалины, что проявляется признаками ангины , процесс сопровождается нарушением носового дыхания, гнусавостью голоса, наличием гнойного отделяемого на задней стенке глотки.

Увеличение селезенки (спленомегалия) – один из поздних признаков, к нормальным размерам селезенка возвращается через 2-3 недели заболевания, реже через 2 месяца.

Увеличение печени (гепатомегалия) встречается реже. В некоторых случаях наблюдается легкая желтуха, потемнение мочи .

При острой инфекции вируса Эпштейна-Барр редко страдает нервная система. Возможно развитие серозного менингита, иногда менингоэнцефалита, энцефаломиелита, полирадикулоневрита, но все процессы заканчиваются полным регрессом очаговых поражений.

Имеет место и сыпь, которая может быть различной. Это могут быть пятна, папулы, розеолы, точки или кровоизлияния. Экзантема держится около 10 дней.

Хроническая инфекция вируса Эпштейна-Барр

ХИВЭБ отличается долгой продолжительностью и периодическими рецидивами заболевания.

Больные жалуются на общую утомляемость, слабость, повышенную потливость. Возможно возникновение болей в мышцах и суставах, экзантемы, постоянного кашля в виде покряхтывания, нарушенного носового дыхания.

Также отмечаются головные боли, дискомфорт в правом подреберье, расстройства психики в виде эмоциональной лабильности и депрессий, ослабление памяти и внимания, снижение умственных способностей и нарушение сна.

Имеет место генерализованная лимфоаденопатия, гипертрофия глоточных и небных миндалин, увеличение печени и селезенки. Нередко к хронической инфекции вируса Эпштейна-Барр присоединяются бактерии и грибы (генитальный герпес и герпес губ, молочница , воспалительные процессы пищеварительного тракта и дыхательной системы).

Диагностика

Диагноз острой и хронической инфекции Эпштейна-Барр ставится на основании жалоб, клинических проявлений и лабораторных данных:

• < 20 Ед/мл - отрицательно;
• > 40 Ед/мл - положительно;
• 20 - 40 Ед/мл – сомнительно*.

• < 20 Ед/мл - отрицательно;
• > 20 Ед/мл – положительно*.

по данным независимой лаборатории Инвитро

5. ДНК-диагностика

С помощью метода полимеразной цепной реакции (ПЦР) определяют наличие ДНК вируса Эпштейна-Барр в различных биологических материалах (слюна, спинномозговая жидкость, мазки со слизистой верхних дыхательных путей, биоптаты внутренних органов).

6. По показаниям другие исследования и консультации

Консультация ЛОР-врача и иммунолога, рентгенография грудной клетки и придаточных пазух носа, УЗИ брюшной полости , оценка свертывающей системы крови, консультация онколога и гематолога.

Лечение инфекции вируса Эпштейна-Барр

Специфического лечения вирусной инфекции Эпштейна-Барр не существует. Лечение осуществляет врач-инфекционист (при острой и хронической инфекции) или врач-онколог при развитии опухолевидных новообразований.

Все больные, особенно с инфекционным мононуклеозом госпитализируются. Назначается соответствующая диета при развитии гепатита и покой.

Активно применяются различные группы противовирусных препаратов: изопринозин, валтрекс, ацикловир, арбидол, виферон, интерфероны внутримышечно (реаферон-ЕС, роферон).

При необходимости в терапию включают антибиотики (тетрациклин, сумамед, цефазолин) – например, при ангине с обширными налетами курсом на 7-10 дней.

Также назначаются иммуноглобулины внутривенно (интраглобин, пентаглобин), комплексные витамины (санасол, алфавит), антиаллергические препараты (тавегил, фенкарол).

Коррекцию иммунитета осуществляют назначением иммуномодуляторов (ликопид, деринат), цитокинов (лейкинферон), биологических стимуляторов (актовегин, солкосерил).

Облегчение различных симптомов заболевания осуществляют жаропонижающими (парацетамол) при повышении температуры, при кашле – противокашлевые средства (либексин, мукалтин), при трудностях с носовым дыханием капли в нос (називин, адрианол) и прочее.

Длительность лечения зависит от тяжести течения и формы (острая или хроническая) заболевания и может составлять от 2-3 недель до нескольких месяцев.

Осложнения и прогноз

Осложнения при острой и хронической инфекции вируса Эпштейна-Барр:

• перитонзиллит;
• дыхательная недостаточность (отек миндалин и мягких тканей ротоглотки);
• гепатит;
• разрыв селезенки;
• тромбоцитопеническая пурпура;
• печеночная недостаточность;

Прогноз при острой инфекции вирусом Эпштейна-Барр благоприятный. В остальных случаях прогноз зависит от тяжести и длительности заболевания, наличия осложнений и развитием опухолей.

ПРОЕКТ ПРОТОКОЛА

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ СИНДРОМА

ХОЛЕСТАЗА У НОВОРОЖДЕННЫХ ДЕТЕЙ

Введение

Одним из наиболее частых нарушений метаболизма, выявляемых в период новорожденности, является повышение концентрации билирубина в сыворотке крови. При его уровне более 68 мкмоль/л у новорожденных появляется желтушность кожных покровов и склер. Гипербилирубинемия в первые дни жизни может быть обусловлена как физиологическими, так и патологическими причинами и поэтому всегда требует особого внимания. Нарастание интенсивности желтухи, ее зеленоватый оттенок наряду с постепенным увеличением размеров печени, изменением ее консистенции от эластичной до плотной, появление ахолии стула и темного цвета мочи, свидетельствует о нарушении экскреторной функции гепатобилиарной системы – неонатальном холестазе. Лабораторным подтверждением данного синдрома служит повышение прямой фракции билирубина более чем на 15-20% от уровня общего, увеличение концентраций холестерина, бета-липопротеидов (β-ЛПД), желчных кислот (ЖК), а также уровня ферментов щелочной фосфатазы (ЩФ) и гамма-глутаминтрансферазы (ГГТ).

Причинами синдрома холестаза в период новорожденности могут быть морфофункциональные особенности печени и желчных протоков, которые характеризуются высоким уровнем синтеза желчных кислот и незрелостью их печеночно-кишечной циркуляции. Кроме этого, уже на первом месяце жизни могут выявляться первые клинические признаки, свидетельствующие о патологии печени и желчевыводящих протоков, манифестирующих в виде синдрома холестаза.

За последние 20 лет наше понимание основ и патофизиологии многих болезней печени значительно углубилось. Внедрение новых подходов к диагностике и лечению, накопленный клинический опыт позволили установить целый ряд новых нозологических форм, которые до недавнего времени обозначались термином идиопатический неонатальный гепатит. Учитывая что, эффективность лечения врожденных заболеваний печени зависит от сроков его начала, особую значимость приобретает проблема ранней диагностики.

Формирование неонатального холестаза может быть обусловлено заболеваниями гепатобилиарной системы, а также совокупностью неспецифических патологических факторов перинатального периода, т. е иметь внепеченочное происхождение.

Независимо от этиологии холестаза терапия этой категории больных предполагает назначение лечебного питания, дополнительного введения жирорастворимых витаминов , а также использования желчегонного препарата урсодезоксихолевой кислоты. В случае холестаза, обусловленного внепеченочными причинами (транзиторного) на фоне лечения отмечается положительная динамика и постепенное купирование патологического состояния. При болезнях печени и желчывыводящей системы с целью уточнения причины и своевременного назначения этиопатогенетической терапии, дети нуждаются в углубленном обследовании в условиях специализированного отделения.

Неонатальный холестаз, обусловленный внепеченочными причинами.

В структуре внепеченочных причин формирования неонатального холестаза ведущее место занимают состояния, сопровождающиеся развитием гипоксии или ишемии гепатобилиарной системы, гипоперфузией желудочно-кишечного тракта, стойкой гипогликемией, метаболическим ацидозом и застойной сердечно-сосудистой недостаточностью.

Нарушение экскреторной функции гепатобилиарной системы может выявляться у детей с гемолитической болезнью новорожденных на фоне значительного повышения концентрации билирубина. При этом отмечается изменение коллоидных свойств желчи и повышением ее вязкости. В ряде случаев билирубин может оказывать непосредственное токсического действие на мембраны гепатоцитов и митохондрии клеток. Важное место занимают системные и локализованные бактериальные инфекции. Синтез и экскреция сложного каскада медиаторов воспаления купферовскими клетками, а также гепатоцитами и эндотелиальными клетками синусоидов, оказывает непосредственное влияние на образование и экскрецию желчи. Лечебные мероприятия, проводимые новорожденным в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии, включают потенциально гепатотоксичные лекарственные средства, полное парентеральное питание, которые также способствуют нарушению функционального состояния гепатобилиарной системы. Развитие холестаза чаще отмечается у недоношенных новорожденных при одновременном действии нескольких патологических и ятрогенных факторов на функцию печени и состояние желчных протоков. В основе этих изменений лежат различной степени выраженности деструктивные изменения желчевыводящих протоков, нарушение проницаемости мембран гепатоцитов и межклеточных соединений, являющиеся в большинстве случаев обратимыми при проведении своевременной терапии. Характерной особенностью неонатального холестаза, обусловленного внепеченочными причинами, является его зависимость от тяжести и длительности патологических состояний перинатального периода и действия ятрогенных факторов. По мере улучшения общего состояния ребенка и разрешения основного заболевания, в большинстве случаев происходит постепенное уменьшение холестаза. Однако остаточные его явления могут сохраняться в течение длительного времени, до 6-8 месяцев жизни. Диагноз неонатального холестаза, являющегося осложнением тяжелой внепеченочной патологии устанавливается при выявлении, предрасполагающих к его развитию факторов и исключения болезней гепатобилиарной системы.

Терапия в этих случаях включает адекватное лечение основного заболевания, ограничение использования потенциально гепатотоксичных лекарств и препаратов крови, Показано назначение патогенетически обоснованной желчегонной терапии препаратом урсодезоксихолевой кислоты (Урсофальк-суспензия), в дозе 15-20 мг/кг/сут. Использование большинства других желчегонных препаратов, содержащих первичные желчные кислоты (холензим, фламин, аллохол и другие) имеет ограничения в неонатальном периоде, т. к. в этом возрасте характерно их высокое образование с проявлением токсического эффекта.

Заболевания печени и желчных протоков, проявляющиеся синдромом холестаза у новорожденных и детей раннего возраста (Таблица 1).

Таблица 1

Заболевания печени и желчных протоков, проявляющиеся синдромом холестаза у новорожденных и детей раннего возраста

Внепеченочный холестаз

Атрезия внепеченочных желчных протоков

Киста общего желчного протока

- "Желчные пробки" и/или камни желчного протока

Сдавление общего желчного протока

Внутрипеченочный холестаз

1. Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз (ПСВХ)

1 тип (болезнь Байлера)

11 тип (синдром Байлера)

111 типа(дефицит MDR3 –гена)

2. Доброкачественный семейный внутрипеченочный холестаз

3. Метаболические нарушения

Дефицит альфа-1-антитрипсина

Галактоземия

Фруктоземия

Тирозинемия

Нарушение синтеза желчных кислот, вследствие дефицита ферментов

Пероксисомальная недостаточность (синдром Цельвейгера),

Неонатальный гемохроматоз

Болезнь Нимана-Пика тип С

Митохондриальная недостаточность

4. И нфекционные заболевания (вирусные , бактериальные, вызванные простейшими)

5. Эндокринные нарушения

Гипопитуитаризм

Гипотиреоз

6. Хромосомные нарушения

Трисомия 13, 17 или 18 хромосом

7. Холестаз, связанный с полным парентеральным питанием

8. Холестаз, вызванный токсическим действием лекарственных препаратов

9. Другие

Синдром Алажиля

Несиндромальная форма гипоплазии внутрипеченочных ЖП

Перинатальный склерозирующий холангит

Идиопатический неонатальный гепатит

В зависимости от уровня поражения гепатобилиарной системы принято выделять заболевания, проявляющиеся внепеченочным и внутрипеченочным холестазом, дифференциальная диагностика между которыми основана на сочетании трех признаков: стойкости ахолии стула, уровня ГГТ крови и визуализации желчного пузыря при УЗИ натощак (таблица 2)

Таблица 2.

Дифференциальная диагностика между внепеченочным и внутрипеченочным холестазом у новорожденных детей.

Тип холестаза

Показатели:

Внепеченочный

Холестаз

Внутрипеченочный холестаз

Стойкость ахолии стула

Постоянная

Непостоянная

Уровень ГГТ крови

Визуализация ЖП при УЗИ

Не визуализируется

Визуализируется

ГГТ - гамма глутаминтрансферраза, ЖП – желчный пузырь, УЗИ – ультразвуковое исследование.

Внепеченочный холестаз.

Постоянный характер ахолии стула, повышение сывороточного уровня фермента ГГГ, а также отсутствие визуализации желчного пузыря при УЗИ натощак является характерным признаком внепеченочного холестаза, причинами развития которого в этом возрасте может быть:

1. Атрезия внепеченочных желчных протоков

2. Киста общего желчного протока

3. "Желчные пробки" и/или камни общего желчного протока.

Наиболее частой причиной внепеченочного холестаза и неонатального холестаза в целом является атрезия внепеченочных желчных протоков (АВЖП) , характерным признаком которой служит:

1. В большинстве случаев дети с АВЖП рождаются доношенными с антропометрическими показателями, соответствующими физиологической норме.

2. Желтуха появляется на 2-3 сутки жизни, т. е. в обычные для физиологической желтухи сроки. Примерно у двух третей больных отмечается наличие «светлого промежутка» - уменьшение интенсивности желтухи к концу 1-2 недели жизни с последующим постепенным ее нарастанием и появлением зеленоватого оттенка желтухи к концу 1 месяца.

3. Ахолия стула является наиболее ранним и постоянным клиническим признаком болезни, ее появлению часто предшествует отхождение мекония.

4. Характерным для АВЖП является отсутствие гепатомегалии при рождении с последующим увеличением размеров печени и изменением ее консистенции от эластичной до плотной в течение первых 2 месяцев жизни.

5. К возрасту 1 месяца жизни возможно развитие геморрагического синдрома (кровотечение со слизистых ЖКТ, пупочной ранки, внутричерепное кровоизлияние), обусловленного дефицитом витамин-К зависимых факторов свертываемости крови (ПТИ или ПТВ) в результате нарушения процессов всасывания витамина К в кишечнике.

6. К возрасту 1-2 месяцев жизни, как правило, формируется дефицит веса, степень выраженности которого зависит от вида вскармливания ребенка.

7. Наиболее ранним лабораторным признаком болезни служит повышение билирубина за счет прямой фракции в сыворотке крови, составляющей более 20% от уровня общего билирубина.

8. Характерно повышение других биохимических маркеров холестаза (гамма-глутаминтрансферраза (ГГТ), β-липопротеиды, холестерин, щелочная фосфатаза, желчные кислоты и др.), степень выраженности которых в динамике нарастает от минимального повышения в течение первых 2-3 недель жизни до значительного повышения к 2-3 месяцам.

9. Ферменты цитолиза (АЛТ, АСТ) повышаются умеренно, и, как правило, отсрочено. В большинстве случаев в течение первых 2-3 недель после рождения эти показатели остаются в пределах нормы и затем постепенно повышаются.

10. Показатели, отражающие белково-синтетическую функцию печени (альбумин , фибриноген, ПТИ и др.), на ранних сроках болезни, не изменяются.

11. Информативным методом визуализации гепатобилиарной системы является УЗИ, при проведении которого желчный пузырь натощак не визуализируется или выявляется в виде «гиперэхогенного тяжа». В ряде случаев при атрезии желчных протоков выявляют расширение внутрипеченочных желчных протоков, реже - кисты в воротах печени и полисплению.

12. Дополнительное диагностическое значение имеют гепатобилиарная сцинтиграфия, ретроградная холецистохолангиография (РХПГ), магниторезонансная томография (МРТ) и биопсия печени. При гепатобилиарной сцинтиграфии, имеющей достаточно высокую чувствительность и специфичность у больных с АВЖП отмечается отсутствие поступления радиоизотопного вещества в кишечник наряду с удовлетворительной поглотительной и накопительной функцией печени. Проведение РХПГ имеет целый ряд технических ограничений у детей первых месяцев жизни.

13. Морфологическое исследование биоптата печени показывает различной степени выраженности сгустки желчи, пролиферацию желчных протоков, отек портальных трактов и фиброз.

Диагноз галактоземии устанавливают на основании повышенного содержания галактозы в сыворотке крови, редуцирующих веществ в моче, дефиците фермента галактоза-1-фосфат уридилтрансферразы в эритроцитах, лейкоцитах и гепатоцитах. Возможно также генетическое тестирование специфического локуса.

Основным методом лечения является диета с полным исключением галактозы и лактозы (Прегестимил, Нутрамиген, АL110 и другие). Своевременное начало лечебного питания приводит к полному выздоровлению больного. Контроль за эффективностью лечебного питания целесообразно проводить путем определения уровня галактоза - 1 - фосфата в эритроцитах. Допустимым считается повышение данного метаболита до 3 мг/дл.

При своевременном назначении лечебного питания прогноз благоприятный. Описаны редкие случаи развития цирроза печени и/или печеночно-клеточной карциномы. Может также отмечаться низкий интеллектуальный индекс с нарушением абстрактного мышления, речи и зрительного восприятия, мышечная гипотония, тремор, атаксия и умственная отсталость. Кроме того, описаны случаи нарушения репродуктивной функции у женщин с формированием гипергонадотропного гипогонадизма.

Эндокринные нарушения. Синдром холестаза является одним из проявлений гипотиреоза или гипопитуитаризма, которые имеют типичные клинико-лабораторные проявления. Низкий уровень соответствующих гормонов подтверждает диагноз. Врожденные эндокринные нарушения служат показанием к проведению заместительной гормональной терапии.

Токсическое действие лекарств. В большинстве случаев при холестазе, вызванном токсическим действием лекарственных препаратов существует указание об использовании потенциально гепатотоксичного лекарства, что имеет определенное значение в диагностике. К потенциально гепатотоксичным препаратам могут быть отнесены некоторые антибиотики (тетрациклин, эритромицин, линкомицин, новобиоцин, клавулановая кислота, ампициллин, левомицетин, гентамицин, цефалоспорины 1 поколения, тиенам), мочегонные (лазикс), нестероидные противовоспалительные (индометецин), нитрофураны (фурагин, 5-нок), сульфониламидные препараты, антиконвульксанты и нейролептики. Лечение токсического поражения печени включает исключение потенциально гепатотоксичных лекарств, желчегонную и посиндромную терапию.

Длительное полное парентеральное питание. Холестаз, обусловленный длительным полным парентеральным питанием (ППП) может быть диагностирован у новорожденных, получающих ППП более 2-х недель и у детей более старшего возраста – более 3-4 недель. После начала энтерального питания характерно уменьшение признаков холестаза. Наиболее эффективным этиопатогенетическим лечением при этом является максимально раннее начало энтерального питания, а также желчегонная терапия.

Идиопатический неонатальный гепатит . Диагноз идиопатического неонатального гепатита устанавливается при исключении всех известных причин развития синдрома холестаза и выявлении гигантоклеточной трансформации гепатоцитов при гистологическом исследовании биоптата печени.

Характерной особенностью заболеваний с преимущественным поражением внутрипеченочных желчных протоков, а также дефицита-a-1-антитрипсина является удовлетворительное самочувствие больных и отсутствие патологических изменений других органов и систем (таблица 3). Дефицит-a-1-антитрипсина в течение первого месяца жизни проявляется синдромом холестаза, тогда как патологические изменения со стороны легких развиваются значительно позже, после 3-5 лет жизни. Диагностическое значение имеет низкий сывороточный уровень альфа-1-антитрипсина и альфа-1-глобулина.

В эту подгруппу синдром Алажиля отнесен условно. Для него характерны аномалии и/или пороки развития других органов, однако в большинстве случаев они не имеют клинического значения. Диагностика синдрома Алажиля основана на выявлении характерных особенностей фенотипа и 2-х или более типичных аномалий и/или пороков развития других органов:

1. Выявление признаков внутриутробной гипотрофии (весо-ростовой показатель для доношенных новорожденных, соответствие веса при рождении гестационному возрасту при преждевременных родах).

2. Выявление фенотипических особенностей (широкий, выступающий лоб, гипоплазия средней трети лица, глубокопосаженные, широкорасставленные глаза (гипертелоризм), длинный прямой нос с утолщением на кончике, выступающий подбородок, редкая дерматоглифика и др.)

3. ЭХО-КГ (периферический стеноз или гипоплазия легочной артерии)

4. Консультация Офтальмолога (задний или передний эмбриотоксон)

5. Рентген позвоночника – прямая проэкция (расщепление тел позвонков в виде «бабочки».

Реже при данном синдроме встречаются аномалии мочевыделительной системы и других органов.

Для подтверждения диагноза проводится пункционная биопсия печени, при которой выявляют гипоплазию внутрипеченочных желчных протоков. Этиопатогенетическое лечение данного синдрома отсутствует. При формировании цирроза печени и отсутствии грубых пороков сердца или почек единственным радикальным методом лечения является трансплантации печени.

ПСВХ 3 типа

(дефицит MDR3 гена)

Отсутствие фосфолипидов в желче

ПСВХ 3 типа - прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз, MDR3 ген – ген полилекарственной резистентности, ж. п. – желчные протоки.

Выявление гипоплазии внутрипеченочных желчных протоков (при отсутствии характерных для синдрома Алажиля признаков) свидетельствует о несиндромальной форме гипоплазии внутрипеченочных желчных протоков. Обнаружение пролиферации желчных протоков требует дополнительного проведения ретроградной или чрезкожной холангиографии. Деформация желчных протоков, выявляемая при холангиографии в сочетании с пролиферацией желчных протоков при гистологическом исследовании биоптата печени позволяет установить диагноз перинатального склерозирующего холангита. Отсутствие изменений при этом исследовании свидетельствует о прогрессирующем семейном внутрипеченочном холестазе (ПСВХ) 3 типа, подтверждением которого является отсутствие фосфолипидов в желче.

Симптоматическое лечение синдрома холестаза

Симптоматическое лечение направлено на профилактику и лечение осложнений длительно сохраняющегося синдрома холестаза и формирующегося цирроза печени

При всех заболеваниях, проявляющихся синдромом холестаза за исключением атрезии внепеченочных желчных протоков, кисты общего желчного протока и нарушения синтеза желчных кислот, вследствие ферментопатии, показано проведение желчегонной терапии препаратом урсодезоксихолевой кислоты (Урсофальк). Использование других желчегонных препаратов имеет ограничения у детей первых месяцев жизни, так как многие из них (холензим, фламин и другие) содержат высушенную желчь крупного рогатого скота и, следовательно первичные ЖК, образование которых в этом возрасте и так велико. Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) представляет собой нетоксичную третичную желчную кислоту (ЖК), в норме содержащуюся в желчи человека в небольших количествах (не более 5% от общего пула желчных кислот). Она является более полярной и гидрофильной по сравнению с другими ЖК. Эти свойства обуславливают практически полное отсутствие токсичности данного соединения, а также ее высокую холекинетическую активность. Спектр терапевтического действия УДХК включает несколько основных механизмов:

1. УДХК образует смешанные мицеллы с неполярными гидрофобными ЖК, что значительно уменьшает потенциал их токсичности и усиливает их экзоцитоз путем активации кальций-зависимой альфа-протеинкиназы.

2. УДХК индуцирует холерез богатый бикарбонатами, что приводит к увеличению пассажа желчи и стимулирует выведение токсичных ЖК и билирубина.

3. Неполярные димеры этой ЖК встраиваются во внутренний слой мембран гепатоцитов, стабилизируя их структуру.

4. УДХК обладает способностью уменьшать всасывание токсичных и липофильных ЖК и других компонентов желчи в подвздошной кишке.

5. УДХК снижает экспрессию антигенов главного комплекса гистосовместимости (HLA 1 класса на гепатоцитах и HLA 2 класса на эпителиальных клетках желчных протоков), которые обуславливают активацию цитотоксичных Т-лимфоцитов.

Препараты урсодезоксихолевой кислоты назначаются из расчета 15-20 мг/кг/сут. При недостаточной эффективности доза может быть увеличена до 30 мг/кг/сут. При проведении длительного лечения более 1-2 месяцев используется поддерживающая доза 10 мг/кг/сут.

Для обеспечения нормального темпа роста таким детям требуется увеличение белковой и калорийной нагрузки по сравнению со здоровыми детьми а, также содержание в диете среднецепочечных триглицеридов (СЦТ). При этом важным условием является сбалансированность рациона питания. Это может быть достигнуто путем использования в рационе специальной лечебной диеты. Если это не приводит к желаемому эффекту, питание проводится через назогастральный зонд или осуществляется частичное парентеральное питание.

При наличии грудного молока и отсутствии противопоказаний к его приему у ребенка, следует назначать ферментные препараты (креон – 1тыс ЕД/кг/сут) или комбинировать грудное молоко с лечебной смесью, содержащей СЦТ.

При отсутствии грудного вскармливания, потребность детей в основных пищевых ингредиентах может быть достигнута при использовании лечебного питания, содержащего СЦТ или проведении частичного парентерального питания.

Необходимое для детей с синдромом холестаза количество СЦТ (50-60%) содержится в лечебной смесе Хумана, СЦТ, а также в смесях на основе белковых гидролизатов (Прегестимил, Алфаре и др.). Использование последних не вполне оправдано у этой категории больных, т. к. в большинстве случаев у них нет нарушений всасывания белка и аллергии к нему, а эти смеси имеют значительно худшие вкусовые качества и более высокую стоимость. Наш опыт использования смеси Хумана, СЦТ у детей с хроническими прогрессирующими заболеваниями печени свидетельствует о хорошей ее переносимости и значительном улучшении нутритивного статуса больных.

Важным компонентом питания являются жирорастворимые витамины и микроэлементы, дефицит которых отмечается у всех больных с длительно сохраняющимся синдромом холестаза. Рекомендуемые дозы жирорастворимых витаминов и микроэлементов представлены в таблице 6 .

Таблица 6.

с синдромом холестаза.

Название:

Доза:

Путь введения:

Кратность:

Витамин Д

30000 – 60000 МЕ

*5.000 – 8.000 МЕ

1 раз/мес.

1раз/сут

Витамин А

25000 – 50000 МЕ

*5.000-20.000 МЕ

1 раз/мес.

1 раз/сут

Витамин Е

*25 МЕ/кг/день

peros (tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate)

1раз/2 нед.

Витамин К (викасол)

1мг/кг (мах–10 мг)

1раз/1-2 нед.

1раз/день

Цинк(цинк сульфат)

1 раз/день

*при отсутствии мониторинга уровня витаминов в крови следует отдавать предпочтение пероральному пути введения.

** из рассчета элементарного Са, отношение Са/Ф = 2.

Большинство хронических заболеваний печени, проявляющихся синдромом холестаза, сопровождаются кожным зудом, значительно нарушающим качество жизни больных. Существуют разные методы, уменьшающие кожный зуд. Это лекарственные препараты с различным механизмом действия (холестерамин, рифампицин, урсофальк, гептрал и др.), фототерапия, плазмоферез и операция билиарного отведения. Используются также средства, воздействующие на рецепторный аппарат кожи, такие как ментоловое масло, ланолин, теплые ванны и т. д.

Осложнениями цирроза печени являются портальная гипертензия, гепаторенальный и гепатопульмональный синдромы, бактериальный перитонит и/или холангит, а также печеночная энцефалопатия. Лечение портальной гипертензии включает ограничение соли, использование мочегонных препаратов, восполнение уровня альбумина в крови, а в тяжелых случаях - парацентез. Расширенные вены пищевода и желудка являются показанием к назначению Н2 –блокаторов и, в ряде случаев осуществлению склеротерапии. Формирование гепаторенального и гепатопульмонального синдромов является абсолютным показанием к трансплантации печени. При бактериальных осложнениях осуществляется антибактериальная терапия. Появление признаков энцефалопатии служит основанием для назначения диеты с низким содержанием белка и применения препаратов лактулозы (Дюфалак и др.).

Таким образом, неонатальный холестаз является одним из ранних признаков широкого спектра болезней печени и желчных протоков, а также может иметь внепеченочное происхождение. Эффективность лечения многих наследственных и врожденных заболеваний гепатобилиарной системы зависит от сроков ее начала, и следовательно, определяет необходимость их ранней диагностики. Алгоритм дифференциальной диагностики предусматривает оптимальный перечень исследований, необходимый для установления диагноза в максимально короткие сроки.

-- [ Страница 5 ] --

Наиболее значимым показателем мы считаем уровень билирубина, нормализация которого является прогностически благоприятным признаком, свидетельствующим о высокой вероятности легкого варианта течения болезни и отсутствии показаний к ТП в течение всей жизни. Независимо от варианта течения, формирование цирроза печени не типично для синдрома Алажиля, тогда как показанием к ТП являются осложнения, длительно сохраняющегося холестаза, значительно нарушающие качество жизни ребенка. Следует особенно подчеркнуть, что любое хирургическое вмешательство на желчевыводящей системе при данном синдроме значительно ухудшает состояние ребенка и способствует формированию билиарного цирроза, что показано у 3-х детей в нашем исследовании.

Динамически обследовано также 15 детей с болезнью Байлера в возрасте от 10 дней жизни до 6 лет. Болезнь Байлера всегда является показанием к ТП. Оптимальные сроки ее проведения определяются появлением патологических состояний, нарушающих качество жизни или признаков билиарного цирроза. В нашем исследовании сроки проведения ТП варьировали от 9 месяцев до 8 лет. Во всех случаях своевременно определены показания и эффективно выполнена данная операция. Установлен высокий риск развития онкологических заболеваний гепатобилиарной системы, которые были выявлены у 4 детей (27%), в среднем в возрасте 2,2+0,5 лет: печеночно-клеточная карцинома –у 3-х и холангиокарцинома – у одного больного. Полученные результаты определили необходимость рекомендовать УЗИ мониторинг и динамическое определение уровня а-ФП в процессе наблюдения детей с болезнью Байлера.

С целью выявления патогномоничных морфологических изменений и определения показаний к проведению биопсии печени изучены результаты гистологического исследования при различных заболеваниях гепатобилиарной системы. У детей с БА установлены различной степени выраженности холестаз, пролиферация желчных протоков и фиброз (таб 4).

Таб 4. Основные морфологические изменения печени у детей с билиарной атрезией в зависимости от возраста.

Гистологические признаки	Дети с билиарной атрезией
	1,0+0,5 мес. жизни n-10	2,0+0,5 мес. жизни n-9	3,0+0,5 мес. жизни n-11
Активность воспаления по Кнодель (баллы)	3,7+1,5	2,8+1,5*	4,1+2,4*
Перипортальные и мостовидные некрозы	8/10	6/9	7/11
Внутридольковая дегенерация и очаговые некрозы	8/10	7/9	8/11
Портальное воспаление	10/10	9/9	11/11
Степень выраженности фиброза по Desmet, баллы	1,7+0,4	1,8+0,5*	2,6+1,1*
Порто-портальный фиброз	6/101	7/92	5/11
Фиброзные септы	1/10	1/9	4/11
Цирроз	0/10	0/9	2/11
Пролиферация желчных протоков	10/10	9/9	11/11
Степень выраженности холестаза:
Внутриклеточный	10/10	9/9	11/11
В желчных капилярах	8/10	9/9	6/11
В желчных протоках	8/10	7/9	7/11

* р < 0,05, 1 – у 3-х детей 1 группы и 2 - у 1-го пациента 2 группы гистологические признаки фиброза в препаратах отсутствовали.

У всех отмечались воспалительные изменения низкой или минимальной степени активности по Кнодель. Степень выраженности холестаза и пролиферации желчных протоков была минимально выражена в 1 месяц и значительно нарастала к 3 месяцам жизни. Аналогичные закономерности выявлены в динамике формирования фиброза. Выявлена прямая зависимость между степенью выраженности морфологических изменений и возрастом ребенка (r-0,92, p<0,05). Суммарная активность воспаления по Кнодель у детей гр.1 была выше по сравнению с больными гр. 2 и ниже чем у детей гр 3, однако статистически значимых отличий не выявлено. У детей гр.2 степень выраженности воспаления была достоверно ниже, чем у детей гр.3 (р<0,05). Вместе с тем, следует отметить невысокую суммарную оценку воспаления по Кнодель у всех обследованных больных, соответствующую низкой или очень низкой гистологической степени активности.

Выявлена обратная зависимость между активностью сывороточного уровня фермента ГГТ и степенью выраженности фиброза по шкале Десмет у детей старше 1 месяца жизни (r-0,93, p<0,05), что позволяет говорить о диагностической ценности данного биохимического показателя (рис 4).

Рис.4. Взаимосвязь между степенью выраженности фиброза (в баллах по Десмет) и сывороточным уровнем фермента ГГТ у детей с билиарной атрезией (r -0,93, p<0,05).

Повышение ГГТ менее чем в 10 раз с высокой вероятностью свидетельствует о значительной степени (3-4 балла по шкале Десмет) выраженности фибротических изменений в ткани печени. Других клинико-лабораторных показателей, достоверно отражающих степень морфологических изменений при БА, выявить не удалось. При заболеваниях, проявляющихся внутрипеченочным холестазом, с целью уточнения диагноза морфологическое исследование биоптата печени проведено 35 детям в возрасте от 1 до 4 месяцев жизни. Из них с болезнью Байлера 9 детей, с синдромом Алажиля -11, с несиндромальной формой гипоплазии желчных протоков 4 ребенка, с ПСВХ 3 типа - 4, с дефицитом а-1-АТ 3 ребенка, с неонатальным гемохроматозом двое и с галактоземией двое. У всех детей выявлен холестаз, минимальная или низкая степень активности воспаления по Kнодель и фибротические изменения. Максимальная степень выраженности фиброза описана при 3 типе ПСВХ (3,75+0,5 баллов), достоверно отличающаяся от детей с болезнью Байлера (1,5+0,5 баллов) и синдромом Алажиля (1,3+0,5 баллов) (р<0,05). Характерным гистологическим признаком синдрома Алажиля является гипоплазия внутрипеченочных желчных протоков. Во всех исследованиях отношение внутрипеченочных желчных протоков к портальным трактам было меньше 0,6. Кроме того, единичные желчные протоки, которые определялись в препаратах, в большинстве случаев оказывались аномальными (рис 5). Типичным для болезни Байлера является внутриклеточное скопление крупных гранул желчи «желчи Байлера» наряду со значительным увеличением размеров гепатоцитов, выявленное у всех детей (рис 5). Характерным проявлением неонатального гемохроматоза служит внутриклеточное скопление железа (рис 5), дефицита а-1-АТ - ПАС-позитивные включения.

а б
в

Окр. по Ван-гизону Окр. гематоксилином и эозином, Окр. по Перлсу

Рис 5. Аномальный желчный проток при синдроме Алажиля (а), внутриклеточное скопление глыбок желчи – «желчь Байлер» при болезне Байлера (б), Внутриклеточное скопление железа при неонатальном гемохроматозе (в).

С целью изучения роли вирусных инфекций в генезе заболеваний гепатобилиарной системы нами проведено исследование ДНК вирусов семейства Герпес и вирусов гепатита В и С методом ПЦР в биоптате печени и в крови. Параллельно проводилось гистологическое исследование биоптата печени. В исследование включен больной с генерализованной ЦМВ инфекцией, одним из проявлений которой был гепатит. В биоптате печени ДНК ЦМВ выявлена у большинства детей с БА и у больного с генерализованной формой ЦМВИ (таб 5.). При других заболеваниях, имеющих известный этиопатогенез, данный вирус выявлен только у 2 детей.

Таб 5. Частота выявления ДНК ЦМВ в биопатате печени детей с заболеваниями гепатобилиарной системы.

Диагноз	Биоптат печени	кровь
БА	27 / 30	5 / 30
ПСВХ 1-3 типов	1 / 7	0 / 7
Синдром Алажиля	1 / 5	0 / 5
ПСХ	0 / 2	0 / 2
Неонатальный гемохроматоз	0 / 2	0 / 2
Другие	0 / 3	0 / 3
ЦМВ гепатит.	1 / 1	1 / 1