Кривая – зависимость концентрации ЛС в плазме крови от времени после введения ЛС.
Максимальная концентрация – характеризует эффективность и безопасность ЛС, ее значение не должно выходить за границы терапевтического диапазона.
Кинетика первого ряда – скорость элиминации ЛС пропорциональная его концентрации (чем выше концентрация. Тем быстрее выведение)
Кинетика второго ряда – скорость элиминации не зависит от концентрации(НПВС в высоких жозах)
Контроль концентрации ЛС нужен:
Когда эффективность ЛС трудно оценить клинически (профилактика эпилепсий)
Когда трудно оценить клиническое и нежелательное действие одного и того же препарата (дигоксин назначенный для аритмий, сам может вызвать аритмию)
При наличии у препарата потенциально опасных побочных эффектов
При отравлениях и передозировке
При нарушениях связанных с метаболизмом или элиминацией (ХПН)
144 – 147. Перечислите основные фармакокинетические параметры. Общий клиренс: определение, влияющие на параметр факторы, значение для оптимизации фармакотерапии .
Общий клиренс – объем плазмы или крови, который полностью очищается от препарата в единицу времени.
Объем распределения – гипотетический объем жидкости орагнизма для равномерного распределения всей введенной дозы ЛС в концентрации, аналогичсной концентрации в плазме крови. Если значения высокие, значит препарат максимально проникает в биологические жидкости и ткани. Молекулярная масса ЛС, его растворимость в воде, возраст, пол, беременность влияют на объем распределения.
Период полувыведения – время, за которое концентрация ЛС в организме уменьшается вдвое.
Равновесная концентрация – состояние когда поступление ЛС в организм равно его элиминации. Для его достижения требуется примерно 5 периодов полувыведения.
Биодоступность – показывает какая часть (%) ЛС достигает системного кровотока.
Биоэквивалентность – степень подобия аналога препарата(дженерик) к оригинальному препарату.
Метаболизм I фазы – изменение структуры ЛС путем его окисления, гидролиза и т.д. Направлен на достижение активности ЛС
Пути введения лекарственных средств. Факторы, влияющие на выбор путей введения. Примеры.
I. Энтеральное введение
Преимущества в простоте и удобств. АБ назначают до еды, т.к абсорбция многих из них зависит от пищи. НПВП после еды, т.к раздражают слизистую желудка. Недостатки заклюаются в том, что абсорбция многих ЛС зависит от состояния ЖКТ, некоторые ЛС(инсулин) разрушаеются в желдуке, некоторые ЛС(НПВП) отрицательно влияют на желудок и кишечник.
2. Сублингвально
Действие ЛС начинается быстро. Скорость всасывания не зависит от приема пищи. Например нитроглицерин.
3. Ректальный
Используют для препаратов с высоким метаболизмом. Назначают ЛС, раздражающие слизистую желудка (НПВП).
II. Парентеральное введение
1. Внутрисосудистое(обычно в/в)
Обеспечивает быстрое создание высокой концентарции. Таким путем можно назначать ЛС, разрушающиеся в ЖКТ(инсулин), раздражающие ЖКТ или не всасывающиеся в нем (аминогликозиды). К недостаткам относят различные технические сложности, риск развития инфекций в месте инъекции.
2. Внутримышечное введение
Всасывание в кровь занимает 10-30 мин. Принципиальных преимущесть нет
3. Подкожно
Можно вводить инсулин или гепарин.
4. Ингаляционно
Препараты для лечения легких и бронхов
5. Эндотрахеально
В реанимационной практике.
Абсорбция лекарственных средств: определение, механизмы. Факторы, влияющие на абсорбцию при парентеральном введении лекарственных средств. Примеры.
Абсорбция(всасывани) – процесс поступления ЛС из места введения в кровенусную и/или лимфатическую систему. ЛС способны преодолевать клеточные оболочки, не нарушаю их целостности, с помощью ряда механизмов: пассивная дифффузия, активный транспорт, фильтрация, пиноцитоз.
Для абсорбции ЛС в организме имеют значение растворимость, химическая структура и молекулярная масса ЛС. Растворимость в воде увеличивается при наличии в ЛС спиртовой группы. Скорость всасывания ЛС после в/м инъекции зависит также от интенсивности кровообращения в месте инъекции.
Факторы, влияющие на всасывание лекарственных средств при пероральном приеме. Примеры.
Моторика ЖКТ. PH содержимого желудка.
Прием пищи. Например, всасывание пенициллинов после еды замедляется, а всасывание метопролола, наоборот, ускоряется.
Лекарственная форма. Лучше всасываются растворы, суспензии, капсулы, простые таблетки.
Распределение лекарственных средств в организме. Факторы, влияющие на распределение. Примеры.
Растворимость в липидах
Степень связывания с белками плазма крови
Интенсивность регионарного кровотока
Наличие биологических барьеров (гематоэнфалический барьер, гистогематический, плазматические мембраны, стенка капилляров)
Связывание лекарственных средств с белками крови. Факторы, влияющие на связывание. Примеры.
Белки: альбумины, липопроетины, кислый а-гликопротеин, y-глобулины.
Пожилой возраст, прием пищи с высоким сожержаием жиров, заболевания почек и печени.
Метаболизм лекарственных средств. Реакции биотрансформации. Факторы, влияющие на метаболизм. Примеры.
Биологическая роль этого процесса заключается в создании субстрата, удобного для дальнейшей утилизации иди у в ускорении выведения из организма.
Метаболизм I фазы – изменение структуры ЛС путем его окисления, восстановления или гидролиза и т.д. Направлен на достижение активности ЛС
Метаболизм II фазы – связывание молекул ЛС. Например метилирование, ацетилирование. Направлен на выведение ЛС.
На биотрансформацию влияют: возраст, пол, характер питания, сопутсвующие заболевания, факторы внешней среды. Самые значимые для биотрансформации органы – печень и кишечник.
Пресистемная элиминация лекарственных средств. Примеры, значение для оптимизации фармакотерапии.
Это процессы биотрансформации до поступления ЛС в системный кровоток. Если в результате активного пресистемного метаболизма образуются вещества с меньшей фармакологической активностью, чем исходное ЛС, то предпочтительней парентеральное введение.
Пример ЛС с высоким пресистемным метаболизмом – нитроглицерин, который активен при сублингвальном приеме и в/в введении, но при приеме внутрь полностью утрачивает свое действие.
Экскреция лекарственных средств из организма: основные пути, механизмы. Факторы, влияющие на экскрецию лекарственных средств почками. Примеры, значение для оптимизации фармакотерапии.
Большинство ЛС выводятся из организма почками, в меньшей степени – легкими через потовые железы, слюнные железы, с грудным молоком, печень.
Выведение ЛС происходит посредством: клубочковой фильтрации, пассивной реабсорбции в канальцах.
Фармакологические эффекты лекарственных средств. Понятие аффинитета. Агонисты, антагонисты, частичные агонисты рецепторов, антагонисты с собственной активностью. Препараты, оказывающие неспецифическое, специфическое, селективное действие. Примеры.
1. Физиологические эффекты – изменение АД, ЧСС.
2. Биохимические – повышение уровня ферментов в крови
Аффинитет – прочность связывания вещества с рецепторами.
Внутренняя активность – способность вещества после их взаимодействия с рецепторами вызывать физиологические или биохимические реакции, соответствующие функциональной значимости этих рецепторов.
Агонисты – вещества, обладающие, как аффинитетом, так и внутренней активностью. Препараты с выраженной внутренней активностью – полные агонисты, а менее выраженной активностью – частичные.
Антагонисты – вещества, обладающие аффинитетом и не имеющие внутренней активности.
Препараты, оказывающие неспецифическое действие вызывают широкий спектр фармакологических эффектов. К этой группе относятся, например, витамины, глюкоза, аминокислоты. Они имеют широкие показания к применению.
Если ЛС влияет как агонист или антагонист на рецепторы определенных систем, то его действие называет специфическим.
Селективность проявляется в том случае случае, если ЛС изменяют активность одного из компонентов систем. Например, пропранолол блокирует все В-адренорецепторы, а атенолол – только В1.
157. Минимальная терапевтическая концентрация, терапевтический диапазон, терапевтическая широта, средняя терапевтическая концентрация, терапевтический индекс лекарственного средства: определения, значение для оптимизации фармакотерапии.
Минимальная терапевтическая концентрация – концентрация препарата в крови, вызывающая эффект, равный 50 % максимального.
Терапевтический диапазон – интервал концентраций от минимальной терапевтической до вызывающей появления первых признаков побочных действий.
Терапевтическая широта – отношение верхней границы терапевтического диапазона к нижней
Средняя терапевтическая концентрация – промежуточная концентрация терапевтического диапазона.
Терапевтический индекс – показатель, отражающий отношение средней летальной дозы к средней терапевтической.
Подробности
Общая фармакология. Фармакокинетика
Фармакокинетика – раздел фармакологии, посвященный изучению кинетических закономерностей распределения лекарственных веществ. Изучает высвобождение лекартсвенных веществ, всасывание, распределение, депонирование, превращения и выделение лекарственных веществ.
Пути введения лекарственных средств
От пути введения зависят скорость развития эффекта, его выраженность и продолжительность. В отдельных случаях путь введения определяет характер действия веществ.
Различают:
1) энтеральные пути введения (через пищеварительный тракт)
При этих путях введения вещества хорошо всасываются, в основном, путем пассивной диффузии через мембрану. Поэтому ххорошо всасываются липофильные неполярные соединения и плохо – гидрофильные полярные.
Под язык (сублингвально)
Всасывание происходит очень быстро, вещества попадают в кровь, минуя печень. Однако, всассывающая поверхность невелика, и таким путем можно вводить только высокоактивные вещества, назначаемые в малах дозах.
Пример: таблетки нитроглицерина, содержащие 0,0005 г нитроглицерина. Действие наступает через 1-2 мин.
Через рот (per os)
Лекарственные вещества просто проглатывают. Всасывание происходит частично из желудка, но по большей части – из тонкого кишечника (этому способствуют значительная всасывающая поверхность кишечника и ее интенсивное кровоснабжение). Основных механизмом всасывания в кишечнике является пассивная диффузия. Всасывание из тонкой кишки происходит относительно медленно. Оно зависит от моторики кишечника, рН среды, количества и качества содержимого кишечника.
Из тонкого кишечника вещество через систему воротной вены печени попадает в печень и только затем – в общий кровоток.
Абсорбция веществ регулируется также специальным мембранным транспортером – Р-гликопротеином. Он способствует выведению веществ в просвет кишечника и препятствует их абсорбции. Известны ингибиторы этого вещества – циклоспорин А, хинидин, верапамил, итракназол и т.д.
Следует помнить, что некоторые лекарственные вещества нецелесообразно назначать внутрь, так как они разрушаются в ЖКТ под действием желудочного сока и ферментов. В таком случае (или же если препарат оказывает раздражающее действие на слизистую желудка), его назначают в капсулах или драже, которые растворяются только в тонком кишечнике.
Ректально (per rectum)
Значительная часть вещества (около 50%)поступает в кровоток, минуя печень. Кроме того, при этом пути введения вещество не подвергается воздействию ферментов ЖКТ. Всасывание происходит путем простой диффузии. Ректально вещества назначают в виде суппозиториев или клизм.
Лекарственные вещества, имеющие структуру белков, жиров и полисахаридов, в толстой кишке не всасываются.
Также применяют подобный путь введения и для местного воздействия.
2) парентеральные пути введения
Введение веществ, минуя пищеварительный тракт.
Подкожный
Вещества могут всасываться путем пассивной диффузии и фильтрации через межклеточные промежутки. Таким орбазом, под кожу можно вводить и липофильные неполярные, и гидрофильные полярные вещества.
Обычно подкожно вводят растворы лекарственных веществ. Иногда – масляные растворы или взвеси.
Внутримышечное
Вещества всасываются так же, как и при подкожном введении, но более быстро, так как васкуляризация скелетных мышц более выражена по сравнению с подкожно-жировой клетчаткой.
В мышцы нельзя вводить гипертонические растворы, раздражающие вещества.
В то же время, в мышцы вводят масляные растворы, взвеси, для того, чтобы создать депо препарата, при котором лекарственное вещество может длительно всасываться в кровь.
Внутривенно
Лекарственное вещество сразу попадает в кровь, поэтому его действие развивается очень быстро – за 1-2 минуты. Чтобы не создавать слишком высокой концентрации вещества в крови, его обычно разводят в 10-20 мл изотонического раствора натрия хлорида и вводят медленно, в течение нескольких минут.
В вену нельзя вводить масляные растворы, взвеси в связи опасностью закупорки сосудов!
Внутриартериально
Позволяет создать в области, которая кровоснабжается данной артерией, высокую концентрацию вещества. Таким путем иногда вводят противоопухолевые препараты. Для уменьшения общетоксического действия может быть искусственно затруднен отток крови путем наложения жгута.
Интрастернальный
Обычно используют при технической невозможности внутривенного введения. Лекарство вводят в губчатое вещество грудины. Метод используется для детей и людей пожилого возраста.
Внутрибрюшинный
Редко используется, как правило, на операциях. Действие наступает очень быстро, так как большинство лекарств хорошо всасывается через листки брюшины.
Ингаляционно
Введение лекарственных препаратов путем вдыхания. Так вводят газообразные вещества, пары летучих жидкостей, аэрозоли.
Легкие хорошо кровоснабжаются, поэтому всасывание происходит очень быстро.
Трансдермально
При необходимости длительного действия высоколипофильных лекарственных веществ, которые легко проникают через неповрежденную кожу.
Интраназально
Для введения в полость носа в виде капель или спрея в расчете на местное или резорбтивное действие.
Проникновение лекарственных веществ через мембрану. Липофильные неполярные вещества. Гидрофильные полярные вещества.
Основные способы проникновения – пассивная диффузия, активный транспорт, облегченная диффузия, пиноцитоз.
Плазматическая мембрана состоит, в основном, из липидов, а это значит, что проникать путем пассивной диффузии через мембрану могут только липофильные неполярные вещества. Наоборот, гидрофильные полярные вещества (ГПВ) таким путем через мембрану практически не проникают.
Многие лекарственные вещества являются слабыми электролитами. В растворе часть таких веществ находится в неионизированной форме, т.е. в неполярной, а часть – в виде ионов, несущих электрические заряды.
Путем пассивной диффузии через мембрану проникает неионизированная часть слабого электролита
Для оценки ионизации используют величину pK a – отрицательный логарифм константы ионизации. Численно pK a равен pH, при котором ионизирована половина молекул соединения.
Для определения степени ионизации используют формулу Хендерсона-Хассельбаха:
pH = pKa+-для оснований
Ионизация оснований происходит путем их протонирования
Степень ионизации определяется так
pH = pK а +-для кислот
Ионизация кислот происходит путем их протонирования.
НА = Н + + А -
Для ацетилсалициловой кислоты рКа = 3.5. При рН = 4.5:
Следовательно, при рН = 4.5 ацетилсалициловая кислота будет почти полностью диссоциирована.
Механизмы всасывания веществ
Лекарственные вещества могут проникать в клетку путем:
Пассивной диффузии
В мембране есть аквапорины, через которые поступает вода в клетку и могут проходить путем пассивной диффузии по градиенту концентрации растворенные в воде гидрофильные полярные вещества с очень малыми размерами молекул (эти аквапорины очень узкие). Однако, такой тип поступления лекарственных веществ в клетке очень редок, так как размер большинства молекул лекарственных веществ превышает размер диаметр аквапоринов.
Также путем простой диффузии проникают липофильные неполярные вещества.
Активного транспорта
Транспорт лекарственного гидрофильного полярного вещества через мембрану против градиента концентрации с помощью специального переносчика. Такой транспорт избирателен, насыщаем и требует затрат энергии.
Лекарственное вещество, имеющее аффинитет к транспортному белку, соединяется с местами связывания этого переносчика с одной стороны мембраны, затем происходит конформационное изменение переносчика, и, наконец, вещество высвобождается с другой стороны мембраны.
Облегченной диффузии
Транспорт гидрофильного полярного вещества через мембрану специальной транспортной системой по градиенту концентрации, без затрат энергии.
Пиноцитоза
Впячивания клеточной мембраны, окружающие молекулы вещества и образующие везикулы, которые проходят через цитоплазму клетки и высвобождают вещество с другой стороны клетки.
Фильтрации
Через поры мембран.
Также имеет значение фильтрация лекарственных веществ через межклеточные промежутки.
Фильтрация ГПВ через межклеточные промежутки имеет важное значение при всасывании, распределении и выведении и зависит от:
а) величины межклеточных промежутков
б) величины молекул веществ
1) через промежутки между клетками эндотелия в капиллярах почечных клубочков путем фильтрации легко проходят большинство лекарственных веществ, находящихся в плазме крови, если они не связаны с белками плазмы.
2) в капиллярах и венулах подкожно-жировой клетчатки, скелетных мышц промежутки между клетками эндотелия достаточны для прохождения большинства лекарственных веществ. Поэтому при введении под кожу или в мышцы хорошо всасываются и проникают в кровь и липофильные неполярные вещества (путем пассивной диффузии в липидной фазе), и гидрофильные полярные (путем фильтрации и пассивной диффузии в водной фазе через промежутки между клетками эндотелия).
3) при введении ГПВ в кровь вещества быстро проникают в большинство тканей через промежутки между эндотелиоцитами капилляров. Исключения вещества, для которых существуют системы активного транспорта (противопаркинсонический препарат левадопа) и ткани, отделенные от крови гистогематическими барьерами. Гидрофильные полярные вещества могут проникнуть через такие барьеры только в некоторых местах, в которых барьер мало выражен (в area postrema продолговатого мозга проникают ГПВ в триггер-зону рвотного центра).
Липофильные неполярные вещества легко проникают в центральную нервную системы через гемато-энцефалический барьер путем пассивной диффузии.
4) В эпителии ЖКТ межклеточные промежутки малы, поэтому ГПВ достаточно плохо всасываются в нем. Так, гидрофильное полярное вещество неостигмин под кожу назначают в дозе 0,0005 г, а для получения сходноого эффекта при назначении внутрь требуется доза 0,015 г.
Липофильные неполярные вещества легко всасываются в ЖКТ путем пассивной диффузии.
Биодоступность. Пресистемная элиминация.
В связи с тем, что системное действие вещества развиваеся только при попадании его в кровоток, откуда оно поступает в ткани, предложен термин «биодоступность».
В печени многие вещества подвергаются биотрансформации. Частично вещество может выделяться в кишечник с желчью. Именно поэтому в кровь может попасть лишь часть вводимого вещества, остальная часть подвергается элиминации при первом прохождении через печень.
Элиминация – биотрансформация + экскреция
Кроме того, лекарства могут не полностью всасываться в кишечнике, подвергаться метаболизму в стенке кишечника, частично выводиться из него. Все это, вместе с элиминацией при первом прохождении через печень называют пресистемной элиминацией .
Биодоступность – количество неизмененного вещества, попавшего в общий кровоток, в процентном отношении к введенному количеству.
Как правило, в справочниках указано значения биодоступности при их назначении внутрь. Например, биодоступность пропранолола – 30%. Это означает, что при введении внутрь в дозе 0.01 (10 мг) только 0,003 (3 мг) неизмененного пропранолола попадает в кровь.
Для определения биодоступности лекарство вводят в вену (при в/в способе введения биодоступность вещества составляет 100%). Через определенные интервалы времени определяются концентрации вещества в плазме крови, затем строят кривую изменения концентрации вещества во времени. Затем ту же дозу вещества назначают внутрь, определяют концентрацию вещества в крови и также строят кривую. Измеряют площади под кривыми – AUC. Биодоступность – F – определяют как отношение AUC при назначении внутрь к AUC при внутревенном введении и обозначают в процентах.
Биоэквивалентность
При одинаковой биодоступности двух веществ скорость их поступления в общий кровоток может быть различной! Соответственно различными будут:
Время достижения пиковой концентрации
Максимальная концентрация в плазме крови
Величина фармакологического эффекта
Именно поэтому вводят понятие биоэквивалентность.
Биоэквивалентность – означает сходные биодоступность, пик действия, характер и величину фармакологического эффекта.
Распределение лекарственных веществ.
При попадании в кровоток липофильные вещества, как правило, распределяются в организме относительно равномерно, а гидрофильные полярные – неравномерно.
Существенное влияние на характер распределения веществ оказывают биологические барьеры, которые встречаются у них на пути: стенки капилляров, клеточные и плазматические мембраны, гемато-энцефалический и плацентарный барьеры (уместно посмотреть раздел «Фильтрафия через межклеточные промежутки»).
Эндотелий капилляров мозга не имеет пор, там практически отсутствует пиноцитоз. Также роль играют астроглии, которые увеличивают барьерную силу.
Гематоофтальмический барьер
Препятствует проникновению гидрофильных полярных веществ из крови в ткань глаза.
Плацентарный
Препятствует проникновению гидрофильных полярных веществ из организма матери в организм плода.
Для характеристики распределения лекарственного вещества в системе однокамерной фармакокинетической модели (организм условно представляется как единое пространство, заполненное жидкостью. При введении лекарственное вещество мгновенно и равномерно распределяется) используют такой показатель как кажущийся объем распределения - V d
Кажущийся объем распределения отражает предположительный объем жидкости, в котором распределяется вещество.
Если для лекарственного вещества V d = 3 л (объем плазмы крови), то это означает, что вещество находится в плазме крови, не проникает в форменные элементы крови и невыходит за пределы кровеносного русла. Возможно, это высокомолекулярное вещество (V d для гепарина = 4 л).
V d = 15 л означает, что вещество находится в плазме крови (3 л), в межклеточной жидкости (12 л) и не проникает в клетки тканей. Вероятно, это гидрофильное полярное вещество.
V d = 400 – 600 – 1000л означает, что ещество депонировано в периферических тканях и его концентрация в крови низкая. Например, для имипрамина – трициклический антидепрессант - V d = 23л/кг, то есть примерно 1600 л. Это означает, что концентрация имипрамина в крови очень низкая и при отравлении имипрамином гемодиализ неэффективен.
Депонирование
При распределении лекарственного вещества в организме часть может задерживаться (депонироваться) в различных тканях. Из депо вещество высвобождается в кровь и оказывает фармакологическое действие.
1) Липофильные вещества могут депонироваться в жировой ткани. Средство для наркоза тиопентал-натрий вызывает наркоз продолжительнотью 15-20 минут, так как 90% тиопентала-натрия депонируется в жировой ткани. После прекращения наркоза наступает посленаркозный сон 2-3 часа в связи с высвобождением тиопентала-натрия.
2) Тетрациклины на длительное время депонируются в костной ткани. Поэтому не назначают детям до 8 лет, так как может нарушить развитие костей.
3) Депонирование, связанное с плазмой крови. В соединении с белками плазмы вещества не проявляют фармакологической активности.
Биотрансформация
В неизменном виде выделются лишь высокогидрофильные ионизированные соединения, средства для ингаляционного наркоза.
Биотрансформация большинства веществ происходит в печени, где обычно создаются высокие концентрации веществ. Кроме того, может происходить биотрансформация в легких, почках, стенке кишечника, коже и т.д.
Различают два основных вида биотрансформации:
1) метаболическая трансформация
Превращение веществ за счет окисления, восстановления и гидролиза. Окисление происходит, в основном, за счет микросомальных оксидаз смешанного действия при участии НАДФ, кислорода и цитохрома Р-450. Восстановление происходит под влиянием системы нитро- и азоредуктаз и т.п. Гидролизируют, обычно, эстерзы, карбоксилэстеразы, амидазы, фосфатазы и т.д.
Метаболиты, как правило, менее активны, чем исходные вещества, но иногда активнее них. Например: эналаприл метаболизируется в энаприлат, который оказывает выраженное гипотензивное действие. Однако, он плохо всасывается в ЖКТ, потому стараются вводить в/в.
Метаболиты могут быть токсичнее исходных веществ. Метаболит парацетамола – N-ацетил-пара-бензохинонимин при передозировке вызывает некроз печени.
2) конъюгация
Биосинтетический процесс, сопровождающийся присоединением к лекарственному веществу или его метаболитам ряда химических группировок или молекул эндогенных соединений.
Процессы идут либо один за другим, либо протекают отдельно!
Различают также :
-специфическую биотрансформацию
Отдельный фермент воздействует на одно или несколько соединений, проявляя при этом высокую субстратную активность. Пример: метиловый спирт окисляется алкогольдегидрогеназой с образованием формальдегидом и муравьиной кислоты. Этиловый спирт также окисляется аклогольдегидрогеназой, но аффинитет этанола к ферменту значительно выше, чем у метанола. Поэтому этанол может замедлять биотрансформацию метанола и уменьшать его токсичность.
-неспецифическую биотрансформацию
Под влиянием микросомальных ферментов печени (в основном, оксидазы смешанных функций), локализованных в гладкоповерхностных участках эндоплазматического ретикулума клеток печени.
В результате биотрансформации липофильные незаряженные вещества обычно превращаются в гидрофильные заряженные, поэтому легко выводятся из организма.
Выведение (экскреция)
Лекарственные вещества, метаболиты и конъюгаты, в основном выводятся с мочой и желчью.
-с мочой
В почках низкомолекулярные соединения, растворенные в плазме (не связанные с белками), фильтруются через мембраны капилляров клубочков и капсул.
Также активную роль играет активная секреция веществ в проксимальном канальце с участием транспортных систем. Этим путем выделяются органические кислоты, салицилаты, пенициллины.
Вещества могут замедлять выведение друг друга.
Липофильные незаряженные вещества подвергаются реабсорбции путем пассивной диффузии. Гидрофильные полярные не реабсорбируются и выводятся с мочой.
Большое значение имеет рН. Для ускоренного выведения кислых соединений реакцию мочи стоит изменять в щелочную сторону, а для выведения оснований – в кислую.
- с желчью
Так выводятся тетрациклины, пенициллины, колхицин и др. Эти препараты значительно выделяются с желчью, затем частично выводятся с экскрементами, либо реабсорбируются (кишечно -печеночная рециркуляция ).
- с секретами разных желез
Особое внимание стоит обратить на то, что в период лактации молочными железами выделяются многие вещества, которые получает кормящая мать.
Элиминация
Биотрансформация + экскреция
Для количественной характеристики процесса используется ряд параметров: константа скорости элиминации (К elim), период полуэлиминации (t 1/2), общий клиренс (Cl T).
Константа скорости элиминации - К elim – отражает скорость удаления вещества из организма.
Период полуэлиминации - t 1/2 – отражает время, необходимое для снижения концентрации вещества в плазме на 50%
Пример: в вену введено вещество А в дозе 10 мг. Константа скорости элиминации = 0,1 / ч. Через час в плазме останется 9 мг, через два часа – 8,1 мг.
Клиренс - Cl T – количество плазмы крови, очищаемое от вещества в единицу времени.
Различают почечный, печеночный и общий клиренс.
При постоянной концентрайии вещества в плазме крови почечный клиренс – Cl r определяется так:
Cl = (V u х C u)/ C p [мл/мин]
Где C u и C p - концентрация вещества в моче и плазме крови, соответственно.
V u - скорость мочеотделения.
Общий клиренс Cl T определяется по формуле: Cl T = V d х K el
Общий клиренс показывает, какая часть объема распределения освобождается от вещества в единицу времени.
ШКОЛА КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ
ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
В.Г. Белолипецкая, Я.В. Суханов
Фармакокинетические исследования и практическая медицина
В.Г Белолипецкая, Я.В. Суханов
Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Росздрава, Москва
В статье в доступной для практических врачей форме даются основные понятия о фармакокинетике как о науке о закономерностях поведения веществ во внутренней среде организма, а также об основных параметрах фармакокинетических исследований. В статье приводятся наглядные и очень убедительные примеры о большой практической значимости данной науки как для создания новых лекарственных форм препаратов, так и для подбора оптимального режима терапии.
Ключевые слова: фармакокинетика, клиренс, площадь под кривой.
РФК 2005; 2: 43-47.
Pharmacokinetic researches and practical medicine
V.G. Belolipetskaya, YV. Sukhanov
State Research Center for Preventive Medicine of Roszdrav, Moscow
An article gives in a comprehensive manner the main idea of pharmacokinetics, as the science about rules of substances behavior in the internal environment of the organism, as well as of main parameters of pharmacokinetic researches. The article provides vivid and very persuasive examples of high practical importance of this science both for creating new medical forms of drugs and for choosing the optimal of therapy regime .
Key words: pharmacokinetics, clearance, area under curve
Rational Pharmacother. Cardiol. 2005; 2: 43-47.
Любой практический врач, вероятно, без затруднений вспомнит несколько случаев из своей профессиональной практики, когда назначенная, казалось бы оптимальная, терапия не приносила ожидаемого результата или, напротив, давала аномальные реакции. Приходилось с сожалением назначать другой, менее эффективный препарат. А между тем, возможно, не стоило отказываться от первого, лучшего, варианта лечения, нужно было лишь изменить схему применения препарата. Решить эту и другие важные практические проблемы можно с помощью фармакокинетических исследований.
Фармакокинетика - наука о кинетических закономерностях поведения инородных веществ во внутренней среде организма. Она не анализирует механизм взаимодействия между химическим веществом и чувствительным к нему субстратом, но позволяет изучать условия для наилучшего обеспечения подобного взаимодействия или, напротив, для его предотвращения . Фармакокинетика - молодая наука, насчитывающая всего около полувека, но уже занявшая достойное место среди наук о здоровье. На сегодняшний день является обязательным проведение фармакокинетических исследований при создании новых лекарственных препаратов и но-
вых лекарственных форм. В развитых странах при назначении целого ряда лекарств, имеющих узкий терапевтический диапазон и/или опасные побочные эффекты (например, при назначении сердечных гли-козидов, цитостатиков, антиконвульсантов и др.), обязательным является терапевтический мониторинг концентраций действующего вещества, а при необходимости и его метаболитов. Незаменимы фармакокинетические исследования при выяснении вопроса об истинной рефрактерности больного к препарату или неверной системы дозирования, при изучении проблемы толерантности к лекарственным средствам, при решении других научных и практических задач.
Целью фармакокинетического исследования является определение фармакокинетических параметров, дающих количественную оценку процессов, происходящих в организме с лекарственным веществом. Первым этапом фармакокинетического исследования является сбор биологических образцов (чаще всего крови или мочи) в определенные моменты времени и определение в них концентрации изучаемого лекарственного вещества. В результате исследователь получает т.н. фармакокинетическую кривую (график «концентрация-время») Для расчета фар-
макокинетических параметров по экспериментальным данным в настоящее время существует два подхода: метод математического моделирования и вне-модельный метод. В первом случае организм рассматривают как несколько однородных камер или компартментов (чаще всего один или два). Одноком-партментная модель рассматривает организм как единую однородную камеру, в которую препарат поступает, равномерно распределяется и выводится. Двухкомпартментная - как две: центральную, в состав которой, как правило, входят кровь и активно перфузируемые органы, и периферическую, включающую все остальные ткани. Препарат поступает в центральный компартмент, из него - в периферический, между ними устанавливается равновесие. Элиминация осуществляется из центрального компарт-мента. Иногда прибегают к помощи и более сложных, физиологически обоснованных моделей, т.н. перфузионных. Однако использование сложных моделей требует привлечения очень серьезного математического аппарата, что далеко не всегда выполнимо, поэтому применяется только при решении специальных задач. Метод математического моделирования позволяет рассчитывать фармакокинетические параметры после предварительного построения теоретической кривой «концентрация - время», более или менее удовлетворительно описывающей экспериментальные точки. При расчетах с помощью вне-модельного метода плавная кривая не строится, а через экспериментальные точки проводится ломаная линия.
Наиболее важными и информативными для клиницистов являются следующие фармакокинетические параметры.
Площадь под фармакокинетической кривой (AUC - area under curve) - интегральный параметр, пропорциональный общему количеству лекарственного вещества в системном кровотоке.
Максимальная концентрация (Cmax) характеризует эффективность и безопасность лекарственного средства, ее значения не должны выходить за границы терапевтического диапазона.
Время достижения максимальной концентрации (Тmax) при линейной зависимости «концентрация - эффект» позволяет оценить время наступления максимального эффекта препарата.
Объем распределения (Vd) - условный параметр, характеризующий степень захвата препарата тканями из плазмы или сыворотки крови, образно говоря, это такой объем, в котором надо растворить всю попавшую в организм дозу препарата, чтобы получить концентрацию, равную его концентрации в плазме. Он не эквивалентен объему циркулирующей крови и может быть значительно выше: так для силь-
но липофильного пропранолола (Обзидан, Индерал, Анаприлин) он в среднем в 100 раз превышает объем циркулирующей крови из-за значительного распределения в жировую и другие слабо васкуляризо-ванные ткани.
Клиренс (С1) характеризует скорость «очищения» организма от лекарственного вещества (условно смысл его можно представить как ту часть кажущегося объема распределения, которая «очищается» от препарата в единицу времени).
Константа абсорбции (каЬ) характеризует скорость поступления лекарственного вещества в системный кровоток при внесосудистом введении.
Константа элиминации (ке|) характеризует скорость всей совокупности процессов, приводящих к выведению препарата из организма (экскреция и метаболизм).
Период полувыведения (Т1/2) обратно пропорционален КЕ1_, показывает, за какое время концентрация препарата в организме уменьшается вдвое.
Биодоступность ("0 показывает, какая часть дозы лекарственного препарата при внесосудистом введении достигает системного кровотока.
Проиллюстрируем важность изучения фармакокинетики лекарственных веществ и необходимости учета их фармакокинетических параметров для оптимизации терапии. Для всех лекарственных веществ важна такая характеристика, как терапевтический диапазон концентраций, под которым мы понимаем ту область концентраций лекарственного вещества в сыворотке или плазме крови, которая ограничена снизу минимальным значением, при котором наблюдается терапевтический эффект, а сверху - минимальным значением, при котором наблюдаются токсические эффекты. Безусловно, это некая обобщенная характеристика, позволяющая, тем не менее, оценить уровень эффективности и безопасности при применении того или иного лекарственного средства. Терапевтический диапазон для разных лекарственных веществ может быть весьма различным: так, он очень узок, например, для сердечных гликозидов (для дигоксина верхняя граница всего в 1,5 - 2 раза выше нижней), а для большинства р-блокаторов терапевтический диапазон широкий (для пропранолола верхняя граница превышает нижнюю приблизительно в 10- 20 раз). Понятно, что чем шире терапевтический диапазон лекарственного вещества, тем меньше риск «выйти» из него и получить нежелательный побочный эффект. Наибольшие проблемы для препаратов с узким терапевтическим диапазоном возникают, если симптомы передозировки препарата совпадают с симптомами недостигнутого терапевтического уровня, т.е. с симптомами заболевания. Решить вопрос об увеличении или уменьшении дозы в
этом случае можно лишь с помощью фармакокинетического исследования. На рис. 1 представлены фармакокинетические профили лидокаина . Один из них получен при в/в введении по схеме, предложенной разработчиком и состоящей из 2 этапов: болюс 80 мг струйно (в течение 3 - 4 мин, чтобы не превысить терапевтический диапазон), затем постоянная инфузия со скоростью 2 мг/мин. Однако хорошо видно, что при такой схеме приблизительно к 20-й минуте концентрация опускается ниже терапевтического уровня и остается такой приблизительно в течение получаса (а у некоторых больных в течение нескольких часов). Не зная хода фармакокинетической кривой, нельзя было бы сказать, что происходит в этот промежуток времени: например, является ли желудочковая тахикардия следствием превышения терапевтической концентрации или падения ниже терапевтического уровня. Опираясь на полученные данные, удалось предложить более рациональную схему внутривенного введения лидокаина: болюс 80 мг (струйно в течение 3 - 4 мин), затем постоянная инфузия со скоростью 2 мг/мин и на фоне этой ин-фузии на 10-й минуте от начала введения - повторный болюс 40 мг (струйно в течение 3 - 4 мин). Подобная схема позволяет удерживать концентрацию препарата приблизительно в середине терапевтического диапазона в течение всего интервала наблюдения. Хотелось бы подчеркнуть, насколько необходимым для некоторых препаратов является терапевтический мониторинг. В странах, позволяющих себе реально заботиться о здоровье населения, определение концентраций в крови для многих препаратов является обязательным. И это находит отражение даже в листовках-вкладышах.
Абсолютно необходимо изучение фармакокинетики при создании новых лекарственных препаратов, в т.ч. новых лекарственных форм и генериков . Задача фармакокинетических исследований в этом случае - не допустить на фармацевтический рынок некачественные препараты и открыть дорогу достойным и зачастую более доступным, с точки зрения
Фармакокинетические параметры суматриптана у здоровых добровольцев после однократного введения суппозиториев и таблеток
фармакоэкономики, лекарственным средствам. Примером такого исследования может быть выполненное лабораторией фармакокинетических исследований ФГУ «ГНИЦ ПМ Росздрава» сравнительное изучение 2 препаратов суматриптана: зарегистрированных в России таблеток зарубежной фирмы и отечественных суппозиториев, предлагаемых для регистрации на территории РФ. Актуальность появления на отечественном фармацевтическом рынке ректальной лекарственной формы суматриптана обусловлена, с одной стороны, его высокой клинической эффективностью, а с другой стороны, недостатками других зарегистрированных в России лекарственных форм . Так, у значительной части пациентов, страдающих мигренью, во время приступа отмечается тошнота и рвота, что обусловливает неудовлетворительность перорального применения. Инъекционное применение для многих пациентов неприемлемо вследствие выраженности негативных побочных реакций или страха перед инъекцией, кроме того, системы для подкожного введения достаточно дороги. Весьма эффективное интраназальное введение суматриптана характеризуется значительной вариабельностью показателей фармакокинетики и неприятными органолептическими свойствами (плохой вкус). Задачей выполненного нами исследования было определить место новых отечественных суппозиториев среди уже имеющихся препаратов суматриптана, сравнив их с наиболее популярной лекарственной формой - таблетками для перорального приема. На рис. 2 представлены средние фармакокинетические профили у 18 здоровых добровольцев при однократном применении таблеток и суппозиториев. Ощутимая разница между значениями средних концентраций наблюдалась только в течение первого часа после введения препаратов на «восходящей» ветви фармакокинетической кривой, различие было максимальным (до 9 нг/мл) и достоверным через 15 и 30 мин; достоверная разница между значениями средних концентраций наблюдалась еще в 3 точках на «нисходящей» ветви, однако она была не столь существенной - менее 1 - 4 нг/мл. Этот результат свидетельствует о более быстром поступлении суматриптана в системный кровоток при применении суппозиториев по сравнению с таблетками. Такой же вывод следует из анализа фармакокинетических параметров суматриптана (см. таблицу). Значения Ттах были значительно и достоверно ниже при использовании суппозиториев. Средние значения Стах также достоверно отличались, но разница между ними была не столь выраженной (около 4 нг/мл). Таким образом, по скорости достижения максимальной (и соответственно терапевтической) концентрации отечественный препарат был наиболее близок к парентераль-
Параметр Суппозитории Таблетки
Т Л сэ О < 71,0 ± 12,7 75,4 ± 16,2
Ттах (ч) 0,57 ± 0,29** 1,36 ± 0,45
Стах (нг/мл) 26,1 ± 4,74* 22,2 ± 5,5
Т1/2 (ч) 1,83 ± 0,52 2,05 ± 0,40
С1 (л /ч) 680±108 640±150
V, (л) 1811 ±662 1914±705
* р< 0.005; ** р < 0.000005
Рисунок 1. Средние фармакокинетические профили лидокаина у больных после внутривенного введения при различной схеме дозирования (пунктирной линией обозначены границы терапевтического диапазона) .
Концентрация,
Время после введения препарата, час
Рисунок 2. Средние фармакокинетические профили суматриптана у здоровых добровольцев после однократного введения таблеток и суппозиториев (* р<0,05, ** р<0,005, *** р<0,001, **** р<0,00005)
ной и интраназальной лекарственным формам, обеспечивающим максимально быстрое снятие головной боли и сопутствующих ей симптомов мигрени. При этом в отличие от назального спрея, вариабельность фармакокинетических параметров при применении суппозиториев не была столь значительной и не возникало проблем с негативными органолептическими свойствами. Быстрое нарастание до очень высоких значений (свыше 70 нг/мл) концентрации суматриптана при применении подкожных инъекционных систем сопровождается значительным количеством побочных эффектов. Кроме того, эта лекарственная форма неприемлема для значи-
тельной части пациентов из-за страха перед инъекцией и/или достаточно высокой стоимости. При применении суппозиториев максимальная концентрация нарастала быстро, но не достигала значений, характеризующихся высокой частотой и выраженностью побочных эффектов, применение ее не вызывало затруднений у испытуемых. Главными недостатками пероральных таблеток являются невозможность их использования в случаях, когда приступ мигрени сопровождается тошнотой и рвотой, а также медленное нарастание концентрации суматриптана в плазме крови и, следовательно, более медленное избавление пациентов от симптомов мигрени. В случае при-
менения суппозиториев концентрация суматриптана нарастала приблизительно втрое быстрее, чем при приеме таблеток, а применение суппозиториев возможно при любой симптоматике. Кроме того, отечественный препарат характеризовался лучшей переносимостью (2 случая нежелательных побочных явлений по сравнению с 4 при приеме таблеток). Полученные результаты позволили сделать вывод о предпочтительности суппозиториев по сравнению с таблетками и целесообразности их применения в клинической практике.
Мы остановились здесь на самых общих понятиях фармакокинетики, даже не упомянув о таких важных
и интересных ее разделах, как стереофармакокинетика, фармакогенетика, изучение связи «фармакокинетические параметры - терапевтический эффект» и многое другое. Нашей целью было привлечь внимание самого широкого круга практических врачей к важности информации о фармакокинетических свойствах назначаемых ими препаратов, сделать привычным использование этой информации в своей повседневной клинической практике. Лишь учитывая все характеристики лекарственного средства, современный клиницист сможет сделать правильный выбор среди сотен тысяч препаратов, которые предлагает мировой фармацевтический рынок.
Литература
1. Соловьев В.Н., Фирсов А.А., Филов В.А. Фармакокинетика.1980; М.: Медицина
2. Пиотровский В.К., Смирнова Е.Б., Метелица В.И., Мазур Н.А. Фармакокинетика лидокаина и обоснование нового режима его введения больным острым инфарктом миокарда. Кардиология. 1979; 8: 23-27.
3. Марцевич С.Ю., Суханов Я.В., Белолипецкая В.П, Кутишенко Н.П. Исследования биоэквивалентности как способ доказательства идентичности оригинального препарата и препарата-дженерика. Российский кардиологический журнал. 2005;2(52):С. 76-78.
4. Bertin L., Brion N., Farkkila M., Gobel H., Wessely P A dose-defining study of sumatriptan suppositories in the acute treatment of migraine. Int.J. Clin.Pract. 1999;v.53(8):593-598.
5. Dahlof C.G. Sumatriptan: pharmacological basis and clinical results. Curr. Med.Res.Opin 2001;117, Suppl.1:35-45.
6. Duquesnoy C., Mamet J.P, Summer D., Fuseau E. Comparative clinical pharmacocinetics of single doses of sumatriptan following subcutaneous, oral, rectal and intranasal administration. Eur. J.Pharm.Sci. 1998;6(2):99-104.
7. Fowler PA., Lacey L.F., Thomas M., Keen O.N., Tanner R.J.N., Bader N.S. The clinical pharmacology, pharmacokinetics and metabolism of sumatriptan. Eur. Neurol.1991;31:291-294.
8. Kunka R.L., Hussey E.K., Shaw S., Warner P, Aubert B. et al. Safety, tolerability and pharmacokinetic of sumatriptan suppositories following single and multiple doses in healthy volunteers. Chephalalgia 1997;17(4):532-540.
AUC - аббревиатура от англоязычного A rea U nder the C urve (площадь под кривой). В медицинской и фармацевтической обычно используется без перевода.
AUC в фармакокинетике
AUC - фармакокинетический параметр, характеризующий суммарную концентрацию лекарственного препарата в плазме крови в течение всего времени наблюдения. Математически определяется как интеграл от 0 до ∞ функции концентрации препарата (фармакокинетической кривой) в плазме крови от времени и равен площади фигуры, ограниченной фармакокинетической кривой и осями координат. Параметр AUC связан с другими фармакокинетическими параметрами - объемом распределения, общим клиренсом. При линейности кинетики препарата в организме величина AUC пропорциональна общему количеству (дозе) препарата, попавшего в системный кровоток.Ниже дан пример графиков зависимости AUC эзомепразола и омепразола от дозы (по Лапиной Т.Л., 2002) .
AUC T
- площадь под частью фармакокинетической кривой, от начала исследования (t = 0) до некоторого времени t = T (обычно заданное в часах). Например, AUC24
равен площади под фармакокинетической кривой в течение первых 24-х часов исследования.
AUC в исследовании кислотности органов желудочно-кишечного тракта
AUC или просто AUC («интегральная кислотность») - широко используемое в зарубежных работах обозначение показателя, применяемого для оценки кислотоподавляющих свойств лекарственных препаратов и равного площади под заданным участком рН-метрической кривой. В отечественной литературе этот показатель называется «площадь ощелачивания» ( Фармакология как наука (в частности это касается клинической фармакологии) включает в себя два важнейших раздела: фармакодинамику и фарма-кокннетику. Если фармакодинамика занимается изучением биологического и терапевтического действия различных лекарственных средств на организм, то основной задачей фармакокинетики является изучение абсорбции, распределения, метаболизма и экскреции (выведения) медицинских препаратов. Таким образом, можно сказать, что фармакодинамика изучает отношение «лекарство - человек», а Фармакокинетика, [нэ] -и; ж. Раздел фармакологии, изучающий всасывание, распределение, превращения и выведение из организма лекарственных веществ." data-tipmaxwidth="500" data-tiptheme="tipthemeflatdarklight" data-tipdelayclose="1000" data-tipeventout="mouseout" data-tipmouseleave="false" class="jqeasytooltip jqeasytooltip14" id="jqeasytooltip14" title="Фармакокинетика">фармакокинетика - «человек - лекарство». Итак, фармакокинетика - это один из главных разделов клинической фармакологии, предметом изучения которого являются процессы распределения, всасывания, связывания с организма, биотрансформации и выведения лекарственных препаратов.Для описания процессов, которые происходят с фармакологическими препаратами, после того, как они введены в организм, принят целый ряд специальных параметров:
1) константа (постоянная) скорости абсорбции (К а) - это показатель, который характеризует скорость поступления лекарственного вещества из места введения в кровь ;
2) константа скорости элиминации (K et) - отражает скорость исчезновения конкретного препарата из организма посредством его биотрансформации и экскреции;
3) константа скорости экскреции (К ех) - это показатель, который определяет скорость выведения фармакологического препарата с выделениями (мочой, калом, слюной), а также другими путями;
4) период полувыведения (7/2) - это то время, которое необходимо для снижения уменьшения концентрации вещества в крови пациента в 2 раза; данный показатель напрямую зависит от упомянутой константы скорости элиминации (Ti/2 = 0,693/K e i);
5) период полуабсорбции (Ti/ 2 a) - это время, которое требуется для всасывания 1 /2 дозы определенного фармакологического препарата из места введения в кровь; данный показатель пропорционален константе скорости абсорбции (П/2а = 0,6Q3/K a);
6) кажущаяся начальная концентрация (Со) - это концентрация вещества, которая могла быть достигнута "(в плазме крови) при внутривенном пути введения и моментальном распределении препарата по различным тканям и органам;
7) равновесная концентрация (C S 3) - данный показатель отражает концентрацию вещества, которая устанавливается в плазме крови при условии его поступления в организм с определенной скоростью. Если осуществляется прерывистое введение (или же прием) фармакологического препарата через одинаковые отрезки времени и в одинаковых
дозах, то принято выделять максимальную равновесную концентрацию (C asm ax) и минимальную равновесную концентрацию (C ssmin);
8) объем распределения препарата (Vd) определяет степень захвата определенного вещества различными тканями организма из плазмы крови. V d (Yd = D/Co) - это некий условный объем жидкости, который необходим для растворения всей поступившей в организм дозы фармакологического препарата (D) для достижения концентрации, равной (Со), т. е. кажущейся начальной концентрации в сыворотке крови;
9) общий клиренс препарата (Ck) - это показатель, который характеризует скорость полного освобождения организма от определенного медицинского препарата. Принято рассматривать почечный клиренс (С1 Г) и внепочечный клиренс (С1 ег). Эти два показателя отражают выведение фармакологического препарата, соответственно, с мочой и прочими путями (главным образом, с желчью). Таким образом, общий клиренс представляет собой сумму почечного и внепочечного клиренсов;
10) площадь под кривой «концентрация - время» (AUC) - это площадь условной фигуры, которая при построении ограничена фармакокинетической кривой и осями координат (AUC = Со/К е {). Величина (AUC) непосредственно связана с такими фармакокинетическими параметрами, как объем распределения и общий клиренс препарата. При линейности кинетики определенного вещества в организме данная величина (AUС) пропорциональна общему количеству (дозе) препарата, которое поступило в кровеносную систему. Нередко определяют площадь фигуры под отдельной частью кривой (от нулевой отметки до определенного времени t); данный параметр принято обозначать как AUCu так, к примеру, AUC 4 - площадь под кривой от 0 до 4 ч;
11) абсолютная биодоступность (/) - под этим термином подразумевается некоторая часть от общего объема (дозы) вещества (в %), которая попадает в системный кровоток при внесосудистом введении; данная величина равна отношению AUC после введения определенным методом к AUC после введения в вену;
12) относительная биодоступность - это параметр, который необходим для сравнения биодоступности двух различных препаратов (лекарственных форм), предназначенных для внесосудистого введения. Относительная биодоступность равна отношению (AUC/AUC) j (£>/£>");
13) общая биодоступность - это часть принятой внутрь дозы фармакологического препарата, которая попала в системный кровоток в неизмененном виде, а также в виде различных метаболитов. В данном случае, имеются в виду