II. Препараты необратимого действия: Армин
Инактивация медиатора ацетилхолина осуществляется в основном ферментом ацетилхолинэстеразой. Последняя локализуется в значительных количествах у мест выделения ацетилхолина, в постсинаптической мембране (у окончаний постганглионарных холинергических волокон, у окончаний двигательных нервов, в ЦНС, вегетативных ганглиях и др.). Это способствует быстрому энзиматическому гидролизу ацетилхолина с превращением его в холин и уксусную кислоту.
Ацетилхолинэстераза взаимодействует с ацетилхолином преимущественно в 2 участках молекулы - анионном и эстеразном центрах. Очевидно, что холинергическая передача в значительной степени зависит от соотношений концентрации выделяющегося ацетилхолина и активности ацетилхолинэстеразы. Одна из возможностей облегчения передачи возбуждения заключается в ингибировании ацетилхолинэстеразы. Основные эффекты их связаны с тем, что эти средства блокируют ацетилхолинэстеразу и, следовательно, препятствуют гидролизу ацетилхолина.
Фармакологические эффекты:
ГАЛАНТАМИНА ГИДРОБРОМИД - Активное антихолинэстеразное средство, обратимый ингибитор холинэстеразы.
Показания к применению . Миастения (мышечная слабость), миопатия (заболевание мыши); чувствительные и двигательные нарушения, вызванные невритами (воспалением нерва);
ПРОЗЕРИН- Обладает выраженной антихолинэстеразной активностью, обратимый ингибитор холинэстеразы.
Показания к применению . Миастения (мышечная слабость), парезы (уменьшение силы и/или амплитуды движений) и параличи; восстановительный период после менингита;
ФИЗОСТИГМИН - Физостигмин является одним из основных представителей антихолинэстеразных веществ обратимого действия. В больших дозах наряду с влиянием на холинэстеразу может оказывать (так же, как и другие антихолинэстеразные препараты) непосредственное действие на холинорецепторы.
Показания к применению . Физостигмин применяют главным образом в глазной практике для сужения зрачка и понижения внутриглазного давления при глаукоме (повышенном внутриглазном давлении).
АРМИН - Активный антихолинэстеразный препарат, необратимый ингибитор холинэстеразы. Действует значительно продолжительнее и сильнее, чем обратимые ингибиторы холинэстеразы.
Показания к применению . Миотическое (суживающее зрачок) и противоглаукомное средство.
Токсикология ФОС:
Возможно отравление антихолинэстеразными препаратами. Оно связано в основном с накоплением в организме высоких концентраций ацетилхолина, а также с прямым возбуждением холинорецепторов. Наиболее часто отравления наблюдаются при применении ФОС2, которые вследствие своей выраженной липофильности быстро всасываются при любых путях введения (в том числе при накожном нанесении) и ингибируют ацетилхолинэстеразу на длительный срок. Острые отравления ФОС требуют безотлагательного вмешательства врача. Прежде всего следует удалить ФОС с мест введения. Если это кожный покров или слизистые оболочки, их необходимо тщательно промыть 3-5% раствором натрия гидрокарбоната. При попадании веществ в пищеварительный тракт промывают желудок, дают адсорбирующие и слабительные средства, назначают высокие сифонные клизмы. Эти мероприятия проводят многократно, до исчезновения выраженных проявлений интоксикации. Если ФОС поступили в кровь, следует ускорить их выведение с мочой (с помощью форсированного диуреза). Эффективными способами очищения крови от ФОС являются гемосорбция, гемодиализ и перитонеальный диализ.
Важный компонент лечения острых отравлений ФОС - применение м-холи-ноблокаторов (атропин и атропиноподобные средства.
36. М-холиноблокаторы. Механизм действия и фармакологические эффекты препаратов, их сравнительная характеристика. Показания для применения. Побочные эффекты и меры помощи.
Фарм. Эфеекты:
Атропин - Блокирует м-холинорецепторы. Вызывает мидриаз, паралич аккомодации, повышение внутриглазного давления, тахикардию, ксеростомию. Угнетает секрецию бронхиальных и желудочных, потовых желез. Расслабляет гладкую мускулатуру бронхов, ЖКТ, желче- и мочевыводящей систем - спазмолитический эффект. Возбуждает (большие дозы) ЦНС.
Показания для применения : Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, пилороспазм, холелитиаз, холецистит, острый панкреатит, гиперсаливация (паркинсонизм, отравление солями тяжелых металлов, при стоматологических вмешательствах), синдром раздраженной толстой кишки, кишечная колика, желчная колика, почечная колика, симптоматическая брадикардия.
Побочные действия
Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль, головокружение, бессонница, спутанность сознания, эйфория, галлюцинации, мидриаз, паралич аккомодации, нарушение тактильного восприятия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): синусовая тахикардия, усугубление ишемии миокарда из-за чрезмерной тахикардии, желудочковая тахикардия и фибрилляция желудочков.
Со стороны органов ЖКТ: ксеростомия, запор.
Скополамин - Обладает выраженными м-холиноблокирующими свойствами. Если атропин сильнее влияет на сердце, бронхи, пищеварительный тракт, то скополамин - на глаза и секрецию ряда экскреторных желез. Действует скополамин менее продолжительно, чем атропин.
Показания для применения : Применяется по тем же показаниям, что и атропин, в том числе для премедикации перед операцией (обычно в сочетании с морфином), а также для профилактики морской и воздушной болезни (входит в состав таблеток «Аэрон»), иногда - при паркинсонизме.
Побочные действия : По влиянию на ЦНС скополамин существенно отличается от атропина. В терапевтических дозах скополамин обычно вызывает успокоение, сонливость и сон. Действует угнетающе на экстрапирамидную систему и передачу возбуждения с пирамидных путей на мотонейроны.
Гоматропин - Он вызывает расширение зрачка и паралич аккомодации. Действует менее продолжительно, чем атропин.
Показания для применения : Исследование глазного дна, определение истинной рефракции глаза (для расширения зрачка и достижения паралича аккомодации); ирит, иридоциклит, хориоидит, кератит, эмболия и спазм центральной артерии сетчатки, травмы глаза.
Побочные эффекты : Сухость во рту, расширение зрачков, нарушение аккомодации (нарушение зрительного восприятия), атония (потеря тонуса) кишечника, головокружение, тахикардия (учащенные сердцебиения), затруднение мочеиспускания.
Платифиллин - Оказывает умеренное ганглиоблокирующее и прямое миотропное спазмолитическое (папаверинонодобное) действие. Угнетает сосудодвигательпый центр.
Применяют платифиллин главным образом в качестве спазмолитического средства при спазмах желудка, кишечника, желчных протоков и желчного пузыря, мочеточников.
Показания для применения : Применяют платифиллин главным образом в качестве спазмолитического средства при спазмах желудка, кишечника, желчных протоков и желчного пузыря, мочеточников. Назначают также для уменьшения патологически повышенного тонуса мозговых и коронарных сосудов. Иногда платифиллин используют в офтальмологии. Он вызывает непродолжительное расширение зрачка. На аккомодацию влияет мало.
Побочные эффекты : Оказывает умеренное ганглиоблокирующее и прямое миотропное спазмолитическое (папаверинонодобное) действие. Угнетает сосудодвигательпый центр.
Метацин - На ЦНС не влияет. От атропина отличается более выраженным бронхолитическим эффектом. По влиянию на глаз значительно слабее атропина.
Показания для применения : Применяют метацин для резорбтивного действия в качестве спазмолитика при бронхиальной астме, язвенной болезни, печеночной колике, для премедикации в анестезиологии (уменьшает секрецию бронхиальных желез, блокирует передачу возбуждения с блуждающего нерва на сердце, бронхи).
37. Н-холиноблокаторы. Классификация. Механизм действия и фармакологические эффекты ганглиоблокаторов и миорелаксантов. Сравнительная характеристика препаратов. Применение. Побочные эффекты и меры помощи.
Ганглиоблокаторы.
Классификация:
1. Бис-четвертичные аммониевые соединения
Форма выпуска . Порошок.
Фармакокинетика . Хорошо и быстро абсорбируется из пищеварительного аппарата, подкожных тканей и слизистых оболочек, относительно хорошо из конъюнктивальной слизистой оболочки, равномерно распределяется в организме. Легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Интенсивно расщепляется в организме, подвергаясь гидролизу холинэстеразой. Экскреция почками минимальная. Т½ препарата в плазме крови — 0,5—1 ч. 0,001 г физостигмина, введенного подкожно, разрушается в течение 2 ч. После парентерального введения эффект наступает в течение 3—8 мин и длится 0,5—2 ч (до 5 ч).
Фармакодинамика . Связывает и инактивирует холинэстеразу (обратимо), способствует накоплению ацетилхолина, выделяющегося окончаниями холинергических нервов, и усиливает его действие на органы и ткани. При введении в терапевтических дозах продолжительность торможения фермента холинэстеразы составляет 6 ч. Понижает активность холинэстеразы в головном мозге, где концентрация ацетилхолина возрастает в 2 раза и более. В больших дозах наряду с блокадой холинэстеразы оказывает непосредственное возбуждающее действие на м-холинорецепторы. Увеличивает секрецию слюнных, бронхиальных и потовых желез, желудочную и кишечную секрецию. Замедляет сердечную деятельность и проводимость первых импульсов по сердцу. Снижает работу сердца, артериальное давление. В больших дозах вызывает тахикардию в результате стимуляции холинорецепторов вегетативных ганглиев, мозгового вещества надпочечников и центров продолговатого мозга. Усиливает перистальтику пищеварительной системы, повышает тонус сфинктеров и сократительную способность мочевого пузыря. Оказывает стимулирующее влияние на центральную нервную систему, улучшает течение рефлекторных реакций. Вызывает сужение зрачка (в течение 6—12 ч), понижение внутриглазного давления и спазм аккомодации в течение 2—3 ч. Перечисленные эффекты являются следствием возбуждения м-холинорецепторов мышц глаза и легко устраняются с помощью атропина. Никотиноподобные эффекты (усиление нервно-мышечной проводимости и передачи нервных импульсов в вегетативных ганглиях) выражены слабо. В больших дозах угнетает н-холинорецепторы.
Применение . Для сужения зрачка и понижения внутриглазного давления при глаукоме, выпадении радужной оболочки и др.; реже — при тахикардии неврогенного характера и тиреотоксикозе; при нервно-мышечных заболеваниях и хореическом гиперкинезе, а также при паралитической форме непроходимости кишок.
Для сужения зрачков и снижения внутриглазного давления в конъюнктивальный мешок вводят по 1—2 капли 0,25 %—1 % раствора 1—6 раз в день. Сужение зрачка обычно наступает через 5—15 мин и держится 2—3 ч и более. Глазные капли лучше готовить перед употреблением на 2 % растворе борной кислоты. При кератитах применяют 0,2 °/о—0,25 % мазь с физостигмина салицилатом.
При нервно-мышечных заболеваниях, в некоторых случаях при хореических гиперкинезах (хорея Гентингтона) назначают подкожно по 0,5—1 мл 0,1 % раствора в течение 1—2 мес. При вегетативных кризах (солярите и паралитической форме кишечной непроходимости) прибегают также к подкожному введению 1 мл 0,1 % раствора. Однако в настоящее время есть и более эффективные средства — галантамнн, оксазил, прозерин, ацеклидин.
Побочное действие . При введении в конъюнктивальный мешок иногда возникает боль в глазу и в надбровной области в результате сильного сокращения радужки. При уменьшении дозы препарата эти явления проходят. При парентеральном введении побочные явления могут быть связаны с накоплением ацетилхолина, который возбуждает м- и н-холинореактивные системы, вызывая гиперсаливацию, потливость, тошноту, рвоту, понос, сужение зрачков, частое мочеиспускание, брадикардию, понижение артериального давления, бронхоспазм, мышечные фибрилляции. Для купирования этих явлений назначают атропина сульфат и подобные ему соединения (по 1 мл 0,1 % раствора подкожно, а в тяжелых случаях — внутривенно).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами . При острой глаукоме эффективно назначать 0,2б % раствор физостигмина с 1 % раствором пилокарпина. Физостигмин является физиологическим антагонистом кураре (см. Прозерин). Усиливает судорожное действие коразола, стрихнина.
Cbyjybv: Eserini salicylas.
Ajhvf dsgecrf. Gjhjijr.
Afhvfrjrbyttbrf. .yrtbdfkmyjq ckbpbctjq j,jkjxrb, hfdyjvthyj hfcghtltkzttcz d jhufybpvt. Kturj ghjybrftt xthtp utvftj"ywtafkbxtcrbq ,fhmth. Byttycbdyj hfcotgkzttcz d jhufybpvt, gjldthufzcm ublhjkbpe }