Доброкачественная билирубинемия лечение. Что такое гипербилирубинемия? Гипербилирубинемия у новорожденных

Гипербилирубинемия: что это такое, почему лицо и белки глаз становятся жёлтыми, как это лечить? С такими вопросами сталкиваются мамы новорождённых детей, люди с заболеваниями печени. И они закономерны, так как с процессами, вызывающими повышение билирубина в крови шутить нельзя. Для детей последствия могут быть фатальными, для взрослых – привести к инвалидизации.

Гипербилирубинемия - повышение билирубина в крови

Обмен жёлтого пигмента

Билирубин – это пигмент, который образуется из гема - одной из основных частей дыхательного белка – гемоглобина. Он высвобождается при распаде эритроцита. В крови взрослых людей ежедневно разрушается около 1% кровяных телец. Какое-то время билирубин находится в организме в несвязанном виде. Он не растворяется в воде, токсичен для тканей головного мозга. Выведение этих пигментов в неизменённом состоянии невозможно.

В печёночные клетки непрямой билирубин доставляется альбумином, где связывается глюкуроновой кислотой:

моноглюкуронид – связь с одной молекулой;
биглюкуронид – с двумя молекулами.

Это соединение называют прямым. Связанный пигмент, накопленный в результате патологических изменений обменных процессов, может образовывать билирубиновые камни в жёлчном пузыре. Существует третья форма образования билирубина – билипротеин. Это соединение глюкуронидов с альбумином, которое не выводится жёлчью и почками. Оно добавляет проблем при исследовании, так как не определяется лабораторной аппаратурой среднего уровня. Не представляет особой опасности, так как не токсично.

Вместе с жёлчью прямой билирубин выводится через жёлчные протоки в кишечник, где претерпевает дальнейшую переработку. Переработанный в уробилиноген он изгоняется из кишечника с мочой и фекалиями. Лишь небольшая его часть возвращается в печень.

Патологические механизмы

Что такое гипербилирубинемия? Это повышение содержания пигмента в крови из-за патологического процесса, влияющего на его круговорот. Сбой может произойти на пути к печени, в самой печени. Либо на выделительном этапе.

Механизмы образования повышенной концентрации пигмента:

Сбой может произойти на пути к печени и в самой печени

Внепечёночное увеличение непрямого билирубина. Образование слишком большого количества вещества, не поддающегося обработке здоровой печенью.
Протекающие в гепатоцитах (клетках печени). Бывает двух видов. Печёночное нарастание непрямого пигмента. Дефект гепатоцитов, в результате которого билирубин не конъюгируется с кислотой. Печёночное нарастание конъюгированного пигмента. Нарушается образование жёлчи гепатоцитами, её отхождение через внепечёночные жёлчные протоки.
В жёлчевыводящей системе нарушается отток жёлчи из жёлчного пузыря и её выведение через сфинктер Одди в кишечник. В результате растёт концентрация прямого билирубина.

Причины

Этиология гипербилирубинемии может иметь различное происхождение. Нарушения в системе крови, вызванные гемолитической анемией, патологические процессы печени, которые сопровождает гипербилирубинемия – основные причины повышения свободного билирубина.

Виды гемолитической анемии

Врожденная(связанная с неправильной формы нежизнеспособными эритроцитами – сфероцитарная анемия; связанная с несовершенством ферментной системы кровяных телец – несфероцитарная; связанная с дефектным гемоглобином – серповидно – клеточная; связанная с нарушением замены фетального гемоглобина – талассемия).
Приобретённая. Иммунная система начинает считать кровяные клетки организма чужеродными и вырабатывает к ним антитела. Перепрограммируют сбой диффузные заболевания соединительной ткани (системная красная волчанка, ревматоидный артрит), язвенный колит, лимфогранулематоз, лимфолейкоз.
Инфекционной этиологии. Интенсивному разрушению эритроцитов могут способствовать септические заболевания, малярийный плазмодий.
Гемолитическая болезнь у родившегося малыша. Эритроциты уничтожаются, если между кровеносной системой матери и ребёнка происходит конфликт по резус-фактору или АВ0 системе.
Лекарственная. Некоторые лекарственные средства способны образовывать комплексы лекарство-эритроцит, к которым интенсивно начинают вырабатываться антитела. Это противовоспалительные нестероидные средства, сульфаниламиды, антибиотики, инсулины.
Токсическая. Вызывается ядами органического происхождения, тяжёлыми металлами.

Неконъюгированная гипербилирубинемия вызывается также патологическими изменениями в печёночной ткани врождённого и приобретённого характера.

Доброкачественная гипербилирубинемия

Доброкачественная гипербилирубинемия - это наследуемая группа пигментных гепатозов:

Синдром Жильбера наследуется по доминантному типу. Патогенетические механизмы до сих пор остаются неуточнёнными. Гипербилирубинемия Жильбера обусловлена нарушением транспортной функцией белков, снижением ферментативной активности печени.
Идентичны гипербилирубинемии Жильбера: синдром Калька развивается из-за патологии транспортных белков; синдром Мейленграхта возникает у подростков, у него неуточнённая этиология.
Синдром Криглера-Наджара проявляется у лиц дефицитом фермента, связывающего непрямой билирубин с глюкуроновой кислотой.
Гипербилирубинемия, называемая синдромом Дрискола – функциональная форма, протекающая у новорожденных. Стероидные тела плазмы матери передаются ребёнку и блокируют конъюгацию билирубина.

Непрямая гипербилирубинемия может быть реакцией организма на алкоголь, парацетамол, рентгенконтрастные препараты, контрацептивы.

Прямые гипербилирубинемии могут быть обусловлены:

Заболеваниями печени, имеющими инфекционную и неинфекционную природу(гепатитами, холестазом (застойными явлениями), желтухой беременных, синдромом Дабина-Джонса – редкая аутосомно-рецессивная патология, синдромом Ротора, проявляющийся вследствие нарушения переработки билирубина, злокачественные новообразования печени изменяют гепатоциты; циррозами).
Внепечёночными патологиями, приводящими к сдавлению жёлчных протоков: (панкреатитами; дивертикулом двенадцатиперстной кишки; эхинококком печени; аневризмой печёночной артерии; опухолью поджелудочной железы).
Болезнями желчных протоков(воспалением и опухолью жёлчных протоков; желчнокаменной болезнью).

Патология у будущих мам

Гипербилирубинемия при беременности может значительно осложнить здоровье матери и будущего ребёнка. Состояние может быть симптомом грозных патологий:

рвоты беременных;
внутрипечёночного холестаза;
преэклампсии и эклампсии;
острой жировой дистрофии печени.

Желтуха беременных, как реакция на эстроген, проявляется к третьему триместру и проходит через две недели после родов. Гипербилирубинемия беременных должна стать поводом незамедлительно назначить лечение.

Повышение билирубина у малышей

развивается у новорождённых по другому сценарию. У младенцев особый – фетальный гемоглобин, который после рождения начинает интенсивно заменяться. Но неонатальная глюкуронилтрансферазная система ещё незрелая. Конъюгация билирубина происходит не только в печени ребёнка, но и в кишечнике.

Транзиторная гипербилирубинемия развивается благодаря:

Концентрация свободного билирубина в крови ребенка нарастает через неделю после рождения

массивному распаду эритроцитов, который усиливается благодаря подкожным кровоизлияниям, гемангиомам;
несовершенству ферментной системы, подавляемую гипоксией, инфекцией, молоком матери, содержащем прегнадиол;
недостаточному количеству бактерий, перерабатывающих билирубин в кишечнике.

Концентрация свободного билирубина в крови ребенка нарастает через неделю после рождения. Его удельный вес составляет не менее 90% от всех форм билирубина. Физиологическая гипербилинуремия не может превышать у новорождённых, родившихся в срок - 255 мкмоль/л, у недоношенных – 171 мкмоль/л. Для детей, родившихся с массой тела ниже 1250 грамм, концентрация билирубина в сыворотке крови выше 153 мкмоль/л может стать смертельной.

Конъюгационная гипербилирубинемия у доношенных детей длится около двух недель, у недоношенных – больше месяца. Продлить состояние могут недостаток жидкости в организме, прививка против гепатита, содержание особых веществ в молоке матери, инфекции внутриутробного и постнатального периода.

Название, применяемое при желтухе новорождённых – физиологическая, не должно успокаивать. Гепатобилиарная система детей раннего возраста настолько хрупкая, что моментально может рухнуть под влиянием внутренних или внешних факторов. Гипербилирубинемия любой формы у детей должна протекать под пристальным вниманием врача. Свободный билирубин легко проникает в мозговые ткани малыша даже при незначительной концентрации, вызывая ядерную желтуху.

Классификация

В международном классификаторе болезней (МКБ 10) гипербилирубинемия, имеющая определение, как функциональная, у взрослых включена в группу «Нарушение обмена порфирина и билирубина» - код E80.

Наследственные гемолитические анемии отражаются международным классификатором под кодами D55 – D58.

Гипербилирубинемии новорожденных включены по МКБ 10 в группу «Геморрагические и гематологические нарушения у плода и новорожденного (P50 – P61). Сюда входят резус-изоиммунизация и АВО – изоиммунизация и выраженная физиологическая желтуха.

Правильная диагностика

Диагностика гипербилирубинемии крайне важна

Дифференциальная диагностика гипербилирубинемии крайне важна , чтобы установить правильный диагноз и назначить адекватную терапию. Скрупулёзно собранные данные о контактах пациентов с вирусными носителями, проводились ли трансфузии, злоупотреблениях алкоголем, употреблении лекарственных препаратов, позволяет установить направление в диагностике.

Симптомы гипербилирубинемии проявляются:

желтушным окрашиванием кожи и слизистых;
зудом и расчёсами на коже задолго до желтушных проявлений;
утомляемостью, гриппоподобным состоянием, болями в суставах, диспепсическими явлениями – при гепатитах;
специфической болью, определяемой патологическим процессом. Острая связана с образованием жёлчных камней, тупая – с застойными явлениями гепатобилиарной системы;
изменение объема печени и селезёнки при гемолитических желтухах;
асцит типичен для цирроза;
обесцвеченный кал и тёмная моча – признаки холестаза;
кожные новообразования в виде ксантом – холестаз и цирроз.

Лабораторные признаки помогают определить, какой формы гипербилирубинемия, что влияет на её образование, является ли это тяжёлой патологией, имеющей такое содержание химических элементов:

Лабораторные признаки помогают определить, какой формы гипербилирубинемия

Снижение содержания альбумина ниже 4 г/л свидетельствует о диффузном поражении печени;
Увеличения IgG и IgM – о хроническом активном гепатите;
Только IgM повышается при первичном билиарном циррозе;
IgA – при алкогольных циррозах;
Снижение протромбина;
Увеличение холестерина при холестазе;
Высокое содержания железа при острых гепатитах – трансферрин более 80%, сывороточный ферритин более 1000 нг;
Цитолиз показывают повышение уровня глютаматдегидрогеназы и АСТ (Аспартатаминотрансфераза);
Повышенное содержание трансаминаз;
Гиперкарбамидемия, свидетельствующая о нарушении ферментов – участниках орнитинового цикла и патологических процессах в гепатоцитах.

Пигмент в моче исключает анемию гемолитической этиологии, указывает на возможность обструкционной желтухи, синдромов Дабина-Джонсона и Ротора. Если пигмента нет, а также продукта его переработки (уробилина) – это говорит о полной закупорке жёлчных путей.

Аппаратное изучение процесса:

Эхография и компьютерная томография визуализируют патологии печени;
Магнитно-резонансная томография позволяет выявить маленькие абсцессы, узлы, опухоли;
Ретроградной холангиопанкреатографией выявляются застойные поражения жёлчных протоков.

Лечение

Терапия гипербилирубинемии проводится согласно этиологии и патогенезу.

При увеличенной концентрации в крови неконъюгированного билирубина эффективна фототерапия. Этот метод лечения основан на способности световых лучей изменять форму непрямого билирубина. Он на очень короткое время становится водорастворимым и легко выводится печенью.

При лечении фототерапии обязательна инфузионная терапия, особенно у новорожденных с целью исключения сгущения крови.

Терапия характерных пигментных гепатозов:

Дисфункцию жёлчного пузыря лечат жёлчегонными средствами.
Индуцируют синтез ферментов, ответственных за образование конъюгированной формы билирубина. Это лекарства – Фенобарбитал и Зиксорин (при синдроме Жильбера и Криглера-Наджара).
Проводят витаминотерапию два раза в год курсом 20 дней.
Ограждают от чрезмерного пребывания на солнце.
Уменьшают употребление лекарств.
Исключают алкоголь.
Вводят диету No 5 и устанавливают режим поведения.

Гипербилирубинемия в любой форме не является приговором для взрослого человека. Адекватная терапия и соблюдений предписаний врача способны сделать жизнь пациента полноценной.

Видео

Гипербилирубинемия новорожденных. Симтомы, признаки и методы лечения.

Доброкачественная гипербилирубинемия - это самостоятельное заболевание, сопровождающееся повышенным уровнем содержания билирубина в крови. Билирубин является одним из компонентов желчи, окрашивающим ее в разные цвета в зависимости от характера питания и состояния здоровья человека. Собственно, он и дал название недугу. В синтезе билирубина участвуют эритроциты (точнее, гемоглобин), которые селезенка, печень и костный мозг подвергают инволютивному распаду. Нередко уровень данного фермента повышается у будущих мам во время беременности.

Выделяют два типа билирубина:

непрямой (несвязанный, неконъюгированный, свободный), попадающий в кровоток сразу после распада эритроцитов - он отличается токсическим действием; чрезмерное повышение его уровня в крови приводит к обострению недуга;
прямой (связанный, конъюгированный), подвергнувшийся переработке в клетках печени - впоследствии выводится из кровотока естественным образом.

Гипербилирубинемия это относительно редкая патология, имеющая следующие основные формы:

надпеченочную - возникает вследствие высокого уровня выделяющегося в кровь билирубина;
печеночную - начинается в результате повреждения клеток печени;
подпеченочную - сопровождается закупоркой желчных протоков, что вызывает застой желчи в печени.

Среди факторов, влияющих на появление данного состояния, могут быть проведение интенсивного гемолиза, продолжительный прием лекарственных средств, попадание в пищеварительный тракт или кровь отравляющих веществ.

Например, неконъюгированная гипербилирубинемия провоцируется отравлением больного ядами, некоторыми нарушениями в работе печени. Иногда ее диагностируют у младенцев с гемолитической болезнью. Повышаться уровень билирубина в крови может и во время беременности.

Причины конъюгационной гипербилирубинемии, или увеличения уровня прямого, конъюгированного билирубина в крови, вызываются теми или иными нарушениями здоровья, при которых затруднено выведение билирубина из организма. Конъюгационная форма возникает при , гепатитах, механических закупорках желчных протоков. Часто болезненному состоянию способствуют печеночные камни.

Приводит к росту в крови прямого билирубина и чрезмерное увлечение противозачаточными таблетками или кортикостероидами, назначаемыми при терапии других болезней.

Транзиторная гипербилирубинемия распространена среди новорожденных в ранний послеродовой период (диагностируется у 60–70% младенцев вне зависимости от течения беременности). У маленьких пациентов данный вид желтухи объясняется естественными причинами - гемолиз эритроцитов из-за незрелости внутренних органов. Такое состояние вызывает слабая редукция пигментов желчи. Лечение, как правило, не требуется. При повышении билирубина в крови у мамы в период беременности врач принимает решение о необходимости терапии, исходя из выраженности симптомов и общего самочувствия роженицы.

Симптомы гипербилирубинемии

В самом начале заболевания, при легком течении патологического процесса наблюдается нарушение функций ЦНС. Основными симптомами становятся невыраженная заторможенность, недомогание, вялость. Пациент быстро утомляется, чувствует себя разбитым. Печень, как правило, не увеличивается, при осмотре пациента болезненность отсутствует. Своевременное и адекватное лечение эффективно устраняет все симптомы, работоспособность пациента сохраняется.

Некоторые пациенты с легкой формой гипербилирубинемии вообще не чувствуют никаких проблем со здоровьем. Симптомы либо отсутствуют, либо слабо выражены. Только по анализу крови можно установить, что билирубин в крови увеличился.

Наиболее распространенные симптомы в самом начале патологического процесса: невыраженная желтушность - легкое пожелтение кожи, слизистых, склер глаз. Может усиливаться при физическом перенапряжении, стрессовых состояниях.

Прием спиртных напитков способствует резкому обострению состояния больного, появлению болей в эпигастральной области, ощущению горечи во рту. Нередко кал и моча темнеют.

Течение болезни при надпеченочной форме гипербилирубинемии сопровождается:

приобретением кожными покровами, слизистой, глазными белками ярко-желтого оттенка;
выраженным недомоганием, сонливостью;
резко выделяющейся бледностью слизистой;
окрашиванием кала и мочи в насыщенный темно-бурый цвет;
депрессией, раздражительностью;
потерей сознания, нарушениями со стороны ЦНС (больной говорит с затруднением, его зрение ухудшается).

При печеночной форме гиперибилирубинемии выделяются следующие симптомы:

цвет кожи и слизистой не желтый, а скорее шафранный, с красноватым (а позднее с зеленоватым) оттенком (называют «красной желтухой»);
чувство усталости;
во рту присутствует ощущение горечи;
умеренный зуд кожных покровов;
легкий дискомфорт или слабые боли в области печени;
появление изжоги (ощущения жжения в пищеводе);
периодически появляется тошнота;
темный цвет мочи.

Для подпеченочной формы гипербилирубинемии характерны следующие симптомы:

пожелтение кожных покровов и глазных склер;
выраженный зуд кожи;
небольшой дискомфорт или легкая боль в области печени;
кал бледно-коричневого или белого цвета, жирный;
во рту явно чувствуется горький привкус;
потеря веса;
признаки гиповитаминоза.

Лечение

Если есть подозрение на гипербилирубинемию, следует незамедлительно обратиться к специалисту, сдать необходимые анализы. Поставив диагноз, врач подберет адекватное лечение.

Одним из способов снижения билирубина в крови является соблюдение диеты. Больной должен больше лежать. При остром течении заболевания лечение в основном направлено на снижение токсического действия высокой концентрации билирубина. Такое токсическое воздействие уменьшают приемом определенных медикаментов с антиоксидантными свойствами (токоферола, ионола, аскорбата и пр.).

При тяжелом течении гипербилирубинемии лечение сопровождается введением в кровь глюкозы, в экстренных случаях врач может сделать выбор в пользу подкожных инъекций инсулина.

Специальной печеночной терапии данная форма заболевания не требует. Пациентам назначается курс витаминотерапии с приемом желчегонных препаратов. Необходимо снизить или вообще исключить физические нагрузки и стрессы.

Прогревание печени при любой форме гипербилирубинемии противопоказано.

Гипербилирубинемия у новорожденных обычно проходит сама, иногда назначается функциональная фототерапия. Свет в ультрафиолетовом спектре способствует ускорению выведения билирубина из организма младенца и совсем не опасен. Такое лечение практикуется только в условиях стационара. Но новорожденным, при нормальном течении беременности у мамы и отсутствии других негативных факторов, разрешают лечиться в домашних условиях, используя оптико-волоконное покрывало.

Фототерапию можно проводить в первые же дни после родов. Младенцу на глаза надевают повязку для защиты сетчатки от ожога. Малыш обычно спокойно переносит защитную маску, она его не пугает, так как во время беременности темнота для него была естественным состоянием. Лечение светооблучением проходят с короткими интервалами до возвращения уровня билирубина в крови к нормальным значениям.

Если причины недуга связаны с ухудшением иммунитета, назначается иммуномодулирующая терапия. При воспалительных процессах в печени, дискинезии желчного пузыря или воспалении кишечника доктор может назначить противовоспалительные лекарства.

Эти препараты призваны помочь иммунной системе справиться с патологией. Наследственная гипербилирубинемия не оказывает выраженного негативного влияния на качество жизни.

Следует успокоить пациентов, которым поставили данный диагноз. При соблюдении определенных условий и пройдя правильное лечение, они могут вполне рассчитывать на нормальную жизнь. Достаточно лишь придерживаться щадящей диеты, отказаться от алкоголя и воздерживаться от значительных физических нагрузок.

Повышенные концентрации билирубина сыворотки крови, связанные с преимущественным или исключительным увеличением содержания неконъюгированного (непрямого, свободного) билирубина, встречаются достаточно часто. Так, мы (И. И. Полякова, А. И. Хазанов - см. гл. 13 , табл. 36), при массовых обследованиях почти у 2% практически здоровых молодых мужчин обнаружили гипербилирубинемию. В других странах неконъюгированная гипербилирубинемия у молодых здоровых мужчин встречается еще чаще. Так, в Англии она наблюдается у 3% и даже у 5% .

Доброкачественные гипербилирубинемии были описаны в 1901 г. A. Gilbert, P. Lerboullet под названием "простая семейная холемия". В 1938 г. Е. Meulengracht установил, что эти желтухи связаны с неконъюгированной гипербилирубинемией. Он отметил частоту подобного заболевания у молодых людей, назвав его ювенильной интермиттирующей желтухой.

В 1955 г. мы описали 78 человек со стойкой многолетней гипербилирубинемией, развившейся преимущественно или исключительно за счет неконъюгированной формы пигмента. У большинства из них (51 человек) гипербилирубинемия развилась после острого вирусного гепатита, у меньшинства (13 человек) наблюдалась эссенциальная форма, напоминающая описания Жильбера и Мейленграхта. Патологический процесс оставался доброкачественным, непрогрессирующим при наблюдении за больными до 5 лет. Заболевание мы назвали хроническим доброкачественным желтушным гепатитом. Одновременно постгепатитные гипербилирубинемии описал Н. Kalk. В последующие годы были уточнены [Блюгер А. Ф., 1980, Подымова С. Д., 1984, и др.] многие детали этого заболевания, получившего название болезни Жильбера.

По нашим данным, у 80% лиц со случайно обнаруженной неконъюгированной гипербилирубинемией повышение пигмента не отличается стойкостью. В происхождении кратковременных, транзиторных гипербилирубинемий важную роль играли интоксикации алкоголем и лекарствами (сульфаниламидные препараты, левомицетин, индоцид, экстракт мужского папоротника и др.). Другой причиной транзиторных гипербилирубинемий у практически здоровых людей являются различные интеркуррентные инфекции (пародонтальные гранулемы, хронический тонзиллит и др.). Несколько реже среди причин оказываются преходящие нарушения кровообращения после физических перегрузок, или травм. Наконец, иногда гипербилирубинемия появляется после тяжелого переутомления, а также голодания, проводимого с лечебной целью.

В 20% случаев обнаруженные неконъюгированные гипербилирубинемии отличаются стойкостью. Стабильные гипербилирубинемии мы изучали совместно с А. С. Ивлевым на примере 112 практически здоровых лиц, у которых при ежегодной диспансеризации, а также в момент контрольных обследований на протяжении 3 лет и более определялось стойкое повышение общего билирубина сыворотки крови за счет неконъюгированной формы пигмента. У 31 из них (28%) отмечалось также повышение активности аминотрансфераз. У части из этих больных была повышена активность щелочной фосфатазы, изменена тимоловая проба, повышен γ-глобулин сыворотки крови. У 14 отмечено присутствие в сыворотке крови HBsAg. Указанный 31 человек с разнообразными нарушениями функциональных проб печени расценен как больной хроническим гепатитом. Среди оставшихся больных (81) с "изолированной" гипербилирубинемией у 54 произведена биопсия печени. Результаты комплексного стационарного обследования этих 54 больных: болезнь Жильбера - 34 человека (63%), в это число входит и так называемая постгепатитная гипербилирубинемия (23 человека). У остальных 20 человек обнаружены гипербилирубинемическая форма персистирующего гепатита (возможно, сочетание персистирующего гепатита с болезнью Жильбера) у 11 человек (20,4%), алкогольные гепатопатии у 5 (9,2%), реактивный гепатит (возможно, реактивный гепатит в сочетании с болезнью Жильбера) у 3 человек (5,6%) и хронический активный гепатит у 1 человека (1,8%).

Остановимся на алкогольных гепатопатиях с неконъю-гированной гипербилирубинемией. Замечено, что у части больных с хронической неконъюгированной гипербилирубинемией небольшие количества алкоголя могут снизить уровень билирубина сыворотки крови. Однако мы многократно наблюдали и обратную реакцию: большие количества алкоголя влекли за собой неконъюгированную гипербилирубинемию. Абстиненция приводила к снижению билирубина сыворотки крови. В 3 случаях неконъюгированная гипербилирубинемия сочеталась с гиперлипидемией, но отсутствовал повышенный гемолиз. В этом отличие описанной нами картины от синдрома Циве, при котором на фоне тяжелой интоксикации алкоголем развиваются гипербилирубинемия (у части больных преимущественно неконъюгированная), гиперлипидемия и повышенный гемолиз. Среди различных причин стойкой неконъюгированной гипербилирубинемии алкогольные гепатопатии занимают небольшое место.

Среди стабильных неконъюгированных гипербилирубинемий основную массу составляет болезнь Жильбера. Патогенез ферментопатических гипербилирубинемий представлен на рис. 7.

БОЛЕЗНЬ ЖИЛЬБЕРА

Синонимы: ферментопатическая гипербилирубинемия, доброкачественная семейная негемолитическая гипербилирубинемия, легкая негемолитическая неконъюгированная гипербилирубинемия, наследственный пигментный гепатоз.

Болезнь передается по аутосомно-доминантному типу. Мужчины болеют в 2-4 раза чаще, чем женщины. В патогенезе заболевания играют роль, во-первых, нарушения транспортной функции белков, доставляющих неконъюгированный билирубин к микросомам (гладкой эндоплазматической сети) гепатоцита (к этим белкам относится глютатионтрансфераза и протеины X и Y), во-вторых, снижение функции билирубин-гликозилтрансферазы (UDP-глюкуронилтрансферазы) - фермента эндоплазматической сети (микросом) гепатоцита, осуществляющего конъюгацию билирубина (см. гл. 2). В связи с этим болезнь Жильбера относят к микросомальным желтухам.

Как правило, первые проявления болезни приходятся на подростковый или молодой возраст. Нередко болезнь впервые дает о себе знать во время интеркуррентных заболеваний, когда гипербилирубинемии может возрастать в 1,5-3 раза по сравнению с обычным для данного больного уровнем. Если это впервые произошло на фоне интеркуррентного заболевания, нередко возникают серьезные диагностические трудности, поскольку повреждение печени основным агентом, вызвавшим интеркуррентное заболевание, редко ограничивается микросомальным аппаратом. Приблизительно у 1/3 больных жалобы отсутствуют, а у 2/3 отмечаются астенические явления и боль в верхней половине живота. Часто беспокоит постоянная тупая боль в правом подреберье, либо "голодная" боль в эпигастрии. По нашему мнению, эти жалобы отражают главным образом нередкие спутники ферментопатической гипербилирубинемии - дискинезию желчных путей и гастродуоденит. Печеночные знаки, как правило, отсутствуют. Печень нормальной консистенции, гладкая, безболезненная, у 1/4 больных постоянно, но незначительно увеличена - край на 1-3 см выступает из-под реберной дуги. В периоды обострений такое же увеличение отмечается чаще, у 4/5 больных.

Селезенка у большинства больных нормальных размеров. Лишь у каждого 10-го больного она незначительно увеличена, что определяется обычно лишь перкуссией.

Наиболее часто колебания уровня общего билирубина наблюдаются в пределах 1,5-3,5 мг% (25,6-59,8 мкмоль/л). Существенно реже встречаются кратковременные повышения уровня билирубина до 7-8 мг%, т. е. до 119,7-136,8 мкмоль/л. Обычно такие подъемы наблюдаются во время интеркуррентных инфекций, после операций, травм, употребления больших количеств алкоголя. Гипербилирубинемия выше 8 мг% (136,8 мкмоль/л) наблюдается как исключение. В подобных случаях можно предположить гибербилирубинемию II типа Криглера - Найяра.

Приблизительно у 1/4 больных непостоянно, в отдельных исследованиях определяется также небольшое (0,5-0,6 мг%, или 8,55-10,2 мкмоль/л) количество конъюгированного (прямого) билирубина. Эти случаи относят к альтернирующей форме болезни Жильбера (А. Ф. Блюгер и др.). Приведенные ниже данные A. Sieg и соавт. (1986) дают основание сомневаться в существовании альтернирующей формы болезни Жильбера. Показатели, считавшиеся характерными для этой формы, по-видимому, относятся к так называемой гипербилирубинемической форме хронического персистирующего гепатита.

Новые существенные данные получены при исследовании билирубина методом тонкослойной хроматографии. A. Sieg, A. Stiel, R. Raedsch и соавт. (1986), исследователи из ФРГ, установили, что доля неконъюгированного билирубина в общем билирубине сыворотки крови у здоровых равна 84 ± 5%, при хроническом персистирую-щем гепатите - 75 ± 6%, при хроническом гемолизе - 85 ± 3% и, наконец, при болезни Жильбера - 95 ± 2%. Ни у одного из 28 больных болезнью Жильбера доля неконъюгированного билирубина не снижалась менее 90%. Метод тонкослойной хроматографии билирубина, по мнению A. Sieg и сотр., столь диагностически эффективен, что, по-видимому, может вытеснить провокационные тесты.

При болезни Жильбера отчетливые признаки повышенного гемолиза отсутствуют, но при специальных исследованиях установлено незначительное укорочение периода полувыведения 51 Сr (норма 21-22 дня), который при болезни Жильбера равен в среднем 18,2 дня, тогда как при гемолитической анемии даже в период ремиссии этот показатель равен 15-12 дням. Активность цитолитических ферментов сыворотки крови в период ремиссии держится на нормальных цифрах. В период обострения заболевания приблизительно у 1/4 больных отмечается небольшое (на 25-75%) повышение активности ферментов. До сих пор не вполне ясно, связана ли эта гиперферментемия непосредственно с болезнью Жильбера или причина, вызвавшая обострение болезни Жильбера, стала также причиной цитолиза.

Бромсульфалеиновую пробу мы провели у 22 больных. У всех она не превышала 6%, т. е. была практически нормальной. С. Д. Подымова при проведении бромсульфалеиновой пробы у 8 из 38 больных наблюдала патологические сдвиги. В качестве функциональных проб, закономерно улавливающих нарушения деятельности печени при этом заболевании, выделяют клиренс меченного 14 С билирубина, который оказывается нарушенным у 90-94% обследованных, а также так называемые провокационные пробы - пробу с никотиновой кислотой, которая оказывается положительной у 80-85% больных, и пробу с ограничением энергетической ценности пищи, которая оказывается положительной у 90% больных.

Для уточнения диагноза необходима биопсия печени, которая выявляет нормальное строение печеночных балок; определяется небольшое количество бурого пигмента (липофусцин) и жира в гепатоцитах, а также признаки активизации звездчатых (купферовских) клеток. При электронной микроскопии [Подымова С. Д., 1984; Блюгер А. Ф., Новицкий И. Н., 1984, и др.] определяется разряжение цитоплазмы. Различные изменения обнаружены в гладкой эндоплазматической сети и митохондриях. Увеличено число лизосом.

При дифференциальной диагностике надо исходить из того, что болезнь Жильбера относится к наиболее легким хроническим заболеваниям печени. Ставить такой диагноз можно лишь исключив все остальные, более тяжелые заболевания. Неконъюгированные гипербилирубинемии, сопровождаемые значительным увеличением и уплотнением печени и селезенки, сразу исключают болезнь Жильбера как основное страдание. То же касается случаев со значительными и стойкими гипертрансаминаземиями и гипергаммаглобулинемией.

В перечисленных ситуациях даже результаты однократной биопсии печени, не противоречащие диагнозу болезни Жильбера, не могут удовлетворить врача. Необходима повторная биопсия и наблюдение за больным в течение 6 мес, что нередко приносит решающую диагностическую информацию.

Таблица 41. Дифференциально-диагностические признаки болезни Жильбера и гемолитической анемии
Тест или признак	Болезнь Жильбера	Гемолитическая анемия
Анемия	Отсутствует	В период значительной гипербилирубинемии чаще есть
Период полувыведения (норма 21-22 дня)	51 Сr 18,2 дня	15-12 дней
Спленомегалия	Небольшая, всего у 6-10%	Часто значительная, У 90%
Ретикулоцитоз	0,8-1,5%	6-10%
Повышение плазменного гемоглобина	Не наблюдается	Наблюдается
Доля неконъюгированного билирубина сыворотки крови по данным тонкослойной хроматографии	95 ± 2%	85 ± 3%
Провокационные тесты:
проба с нагрузкой никотиновой кислотой	Положительная	Отрицательная
проба с голоданием	Положительная	Отрицательная
Эритробластоз костного мозга	Норма	В период легкого обострения 40-80%
Тест Кумбса	Отрицательный	Бывает положительным
Сывороточное железо	Менее 150 мкг %	Более 150 мкг %
Уробилиновые тела в моче	Норма	Повышены
Стеркобилин в кале	Норма	Повышен

Наиболее сложно дифференцировать болезнь Жильбера, стертые формы гемолитических анемий и хронический персистирующий гепатит. Несмотря на наличие достаточно надежных дифференциально-диагностических признаков, в отдельных,случаях, особенно при невозможности полного обследования, больного приходится наблюдать и повторно обследовать в течение многих недель, прежде чем удается достоверно диагностировать заболевание.

Биопсия печени в большинстве случаев помогает дифференцировать болезнь Жильбера и так называемую гипербилирубинемическую форму хронического персистирующего гепатита. В табл. 41 разобрана наиболее сложная дифференциальная диагностика с гемолитическими процессами без выраженной анемии. Исключить болезнь Жильбера помогают отрицательные результаты провокационных тестов (нагрузка никотиновой кислотой и проба с ограничением энергетической ценности пищи), увеличение периода полувыведения 51 С, повышение ретикулоцитоза и активности лактатдегидрогеназы сыворотки (при отрицательных результатах эти два теста нужно повторять не менее 3-4 раз), спленомегалия и анемия в анамнезе.

Ниже приводятся отдельные клинические варианты заболевания.

Синдром Мейленграхта, или ювенильная перемежающаяся желтуха, - гипербилирубинемия за счет неконъюгированного пигмента в период полового созревания. Других признаков, отличающих таких больных от лиц с болезнью Жильбера, нет.
Синдром Калька. Гипербилирубинемия за счет неконъюгированного пигмента впервые выявляется после острого вирусного гепатита. Течение мало отличается от классической болезни Жильбера. В патогенезе несколько большая роль отводится патологии транспортных белков t X Y. Гипербилирубинемия редко превышает 3 мг% (51,3 ммоль/л). У отдельных больных в первые годы развития синдрома наблюдается резко выраженный астенический синдром.

Таким образом, в болезни Жильбера можно выделять формы, где стабильная гепербилирубинемия появилась спонтанно, и формы, где этот дефект выявился после дополнительного повреждения печени.

Заболевание протекает благоприятно. По нашим наблюдениям, после 40-45 лет у многих больных гипербилирубинемия исчезает. Мы не отмечали перехода болезни Жильбера в хронический гепатит.

При длительном наблюдении (за отдельными больными мы наблюдали до 30 лет) отчетливо заметно частое развитие желчнокаменной болезни и дуоденальных язв, но самые тяжелые переживания больным с ферментопатической гипербилирубинемией доставляет мысль о циррозе печени. Десятки раз мы наблюдали больных, которых неосторожное слово врача буквально лишало покоя. Уровень билирубина сыворотки у больных болезнью Жильбера обычно колеблется, иногда в значительных пределах. Определенная часть этих колебаний выглядит спонтанной. Однако эта "пляска билирубина" производит на иных больных впечатление активного, прогрессирующего процесса и приводит к тяжелой депрессии. Сообщая показатели билирубинемии, врач должен быть особенно насторожен в деонтологическом отношении.

РЕДКИЕ ФОРМЫ ФЕРМЕНТОПАТИЧЕСКИХ ГИПЕРБИЛИРУБИНЕМИЙ

Синдром Криглера - Найяра - врожденная негемолитическая неконъюгированная билирубинемия [показать]
Синдром Криглера - Найяра возникает у лиц с врожденным недостатком билирубин-гликозилтрансферазы (УДФ-глюкуронилтрансферазы). Вследствие этого нарушается соединение билирубина с глюкуроновой кислотой и в крови накапливается большое количество неконъюгированного (свободного) билирубина. Дефицит этого фермента приводит к тому, что нарушается преобразование в гепатоците таких субстратов, как салицилаты, кортикостероиды, ментол и др.
Желтуха развивается у новорожденного рано и, появившись, быстро нарастает. Заметного увеличения печени и селезенки нет. Признаков повышенного гемолиза и анемии не определяется. Остальные функциональные пробы печени не изменены. Желчные пигменты в моче отсутствуют. Количество стеркобилина в кале уменьшено. В настоящее время выделяют два типа заболевания.
- Тип I. Аутосомно-рецессивная передача, резкое ограничение (до исчезновения) билирубина в желчи, гипербилирубинемии достигает 20-35 мг% (342-528 мкмоль/л). При тяжелых формах уже в первые 2 нед жизни появляются признаки поражения центральных серых ядер. Энцефалопатия в этих случаях занимает в клинической картине доминирующее положение и приводит к смерти в течение нескольких недель или месяцев. По-видимому, полностью отсутствует процесс глюкуронизации билирубина. Лечение таких больных фенобарбиталом оказывается неэффективным.
- Тип II. Аутосомно-доминантная передача, почти нормальное содержание билирубина в желчи, гипербилирубинемии чаще колеблется в пределах 8-22 мг% (136,8-376,2 ммоль/л), поражения ядер чрезвычайно редки. Гепатоциты, по-видимому, неспособны присоединять вторую молекулу глюкуроновой кислоты к моноглюкурониду билирубина. Голодание и интеркуррентные инфекции, как обычно при ферментопатических гипербилирубинемиях, ведут к новому подъему уровня билирубина сыворотки крови. Фенобарбитал обычно эффективен, больные могут жить многие десятилетия.
Способностью к диффузии в мозговую ткань обладают преимущественно фракции неконъюгированного билирубина, не связанные с альбумином. Значение определения неконъюгированного билирубина, не связанного с белком, возрастает, но доступных методов исследования пока нет.
Синдром Люси - Дрискола (желтуха от материнского молока) [показать]
У детей, вскармливаемых молоком матери, в отдельных семьях развивается гипербилирубинемия за счет неконъюгированного билирубина, достигающая максимально 20 мг%, т. е. 342 мкмоль/л. Прекращение вскармливания ведет в течение нескольких дней к исчезновению желтухи. Развитие желтухи связано с присутствием в материнском молоке веществ, подавляющих конъюгацию билирубина, блокирующих УДФ-глюкуронилтрансферазы. К ним относятся 3-α-20-β-прегнандиол. Такую же роль в отдельных случаях отводят ряду свободных жирных кислот .
Синдром Дубина - Джонсона [показать]
Синдром Дубина - Джонсона - хроническая семейная конъюгированная гипербилирубинемия, очень редкая форма ферментопатической гипербилирубинемии. Мы наблюдали всего 3 больных с этим синдромом.
Обычно отмечается отчетливая субиктеричность склер. Печеночные знаки отсутствуют. Печень нормальных размеров и консистенции, иногда незначительно увеличена. Такие же данные приносит исследование селезенки.
В сыворотке крови наблюдается приблизительно одинаковое повышение как конъюгированного (прямого), так и неконъюгированного (непрямого) билирубина. Концентрация общего билирубина сыворотки крови достигает 4-8 мг% (68,4-136,8 мкмоль/л). В моче преобладает копропорфирин I, тогда как у здоровых - копропорфирин III. Исследование индикаторных, экскреционных и секреционных ферментов, осадочных реакций, γ-глобулина сыворотки крови дает нормальные результаты. У части больных повышена активность щелочной фосфатазы и γ-глутамилтрансферазы. В связи с нарушением желчьсекреционных процессов результаты бромсульфалеиновой пробы оказываются патологическими. Кривые клиренса бромсульфалеина показывают, что подвоз и конъюгация краски в гепатоците заметно не нарушены, но секреция пигмента в желчный капилляр существенно изменена. Нарушение секреции ряда веществ в желчь сказывается и на результатах пероральной холецистографии. Йодсодержащий контраст плохо выделяется гепатоцитом, и желчный пузырь не контрастируется. Прием ряда лекарств (пероральные контрацептивы, гризеофульвин), а также беременность усиливают желтуху. При биопсии печени структура долек сохранена, в гепатоцитах отложение темно-кирпичного пигмента. Диагноз достоверен только при подтверждении данными биопсии печени. Течение заболевания благоприятное. Работоспособность сохраняется.
Синдром Ротора [показать]
Синдром Ротора - крайне редкая форма ферментопатической гипербилирубинемии.
Основные характеристики этого синдрома практически аналогичны таковым при синдроме Дубина - Джонсона. Исключение составляет гистологическая картина печени - в гепатоцитах нет пигмента кирпичного цвета. При оральной холецистографии желчный пузырь нередко контрастируется, т. е. нарушение секреции компонентов желчи при этом синдроме несколько меньше, чем при синдроме Дубина - Джонсона. Наконец, содержание копропорфиринов в моче не увеличено, но копропорфирин I составляет 80% (в норме 25%). Так же как и при синдроме Дубина - Джонсона, течение заболевания благоприятное. Работоспособность сохраняется. Таким образом, непосредственной угрозы два разобранных синдрома не несут, но их косвенная опасность несомненна. Острые заболевания у этих больных отличаются рядом особенностей, и если не знать о ферментопатической гипербилирубинемии, то легко впасть в диагностическую ошибку.

Функциональная гипербилирубинемия, ретенционная желтуха)

Самостоятельное заболевание, проявляющееся хронической или перемежающейся желтухой , без выраженного нарушения структуры и функции печени , без явных признаков повышенного гемолиза и холестаза.

Этиология и патогенез. Доброкачественные гипербилирубинемии имеют чаще всего семейный характер; установлено наследование заболевания по доминантному типу. Постгепатитная гипербилирубинемня является исходом острого вирусного гепатита , в редких случаях инфекционного мононуклеоза. Доброкачественная гипербилирубинемня включает различные нарушения обмена билирубина. Причиной повышения билирубина сыворотки с непрямой реакцией могут быть:

нарушение захвата или переноса свободного билирубина из плазмы в клетки печени ;
нарушение процесса связывания билирубина с глюкуроновой кислотой из-за временного или постоянного недостатка фермента глюкуронилтрансферазы.

Таков механизм билирубинемии при синдромах Криглера-Найяра, Жильбера и постгепатитной гипербилирубинемии. При первичной шунтовой гипербилирубинемии непрямой (шунтовый) билирубин образуется из незрелых форм эритроцитов, гемсодержащих цитохромов и каталаз. Повышение уровня билирубина сыворотки крови с прямой реакцией обусловлено нарушением экскреции билирубина через мембрану гепатоцита в желчные канальцы. Этот механизм билирубинемии имеет место при синдромах Дабина-Джонсона и Ротора.

Клиника. Заболевание обычно выявляется в юношеском возрасте и продолжается в течение многих лет, часто всей жизни. Заболевают преимущественно мужчины. Основным симптомом является истеричность склер, в то время как желтушное окрашивание кожи имеется только в отдельных случаях. Желтушность склер и кожи редко бывает постоянной и обычно носит перемежающийся характер. Возникновению (или усилению) желтушности способствуют нервное переутомление, физическое напряжение, обострение инфекции в желчных путях, непереносимость лекарств, простудные заболевания, различные операции, прием алкоголя. Большинство больных жалуются на чувство тяжести в правом подреберье. В ряде случаев имеют место диспепсические явления: тошнота , рвота , отсутствие аппетита, отрыжка , нарушение стула, метеоризм . Для всех форм гипербилирубинемии характерны астено-вегетативные расстройства: депрессия, быстрая утомляемость, слабость. При осмотре обращает внимание матово-желтая кожа, наиболее ярко выражена желтушность склер. У ряда больных сохраняется нормальный цвет кожи при повышенном уровне билирубина сыворотки (холемия без желтухи). У большинства больных печень пальпируется у края реберной дуги или пальпировать ее не удается. В отдельных случаях может отмечаться незначительное увеличение органа, консистенция мягкая, пальпация безболезненна. Увеличение селезенки нехарактерно, отмечается лишь у отдельных больных с постгепатитной гипербилирубинемией. Заболевание характеризуется неизмененными функциональными пробами печени при повышенном билирубине сыворотки крови . В отдельных случаях отмечается незначительное повышение уробилина в моче, при нормальном содержании стеркобилина в кале. Исследование поглотительно-экскреторной функции с бенгальской розовой 131 I выявляет некоторое удлинение полупериода клиренса , времени максимального поглощения и замедление экскреции краски. В ряде случаев отмечается замедление ретенции бромсульфалеина. Для синдромов Дабина-Джонсона и Ротора свойствен двугорбый характер бромсульфалеиновой пробы . Белковые осадочные пробы не изменены. Только у больных с сопутствующей инфекцией в желчных путях наблюдается незначительное повышение α 2 -глобулинов. Показатели гемолиза не изменены, продолжительность жизни эритроцитов, изученная радиометрическим методом с 51 Cr, в пределах нормальных цифр.

Диагноз. Решающее значение в диагностике доброкачественной гипербилирубинемии и отграничении ее от хронического гепатита принадлежит пункционной биопсии печени . Гистологическое исследование выявляет строение, близкое к норме. Характерно частое и довольно значительное накопление в печеночных клетках золотистого и желтовато-коричневого пигмента. При синдроме Дабина-Джонсона пигмент имеет коричнево-черную окраску. Пигмент концентрируется главным образом в центре долек; он обнаруживает гистохимические свойства, характерные для хромолипоидов-липофусцинов. В пунктатах больных постгепатитной билирубинемией выявляются изменения, связанные с перенесенным ранее гепатитом : небольшие узелки из гистиоцитарных элементов, умеренный склероз некоторых портальных трактов.

Лечение. В периоды ремиссии и при отсутствии сопутствующих заболеваний желудочно-кишечного тракта допустимо назначение диеты № 15; в период обострений и при наличии сопутствующих заболеваний желчного пузыря диета № 5. Больные не нуждаются в проведении специальной «печеночной» терапии. Показаны витаминотерапия, желчегонные средства. Специальное курортное лечение не показано, а тепловые и электрические процедуры на область печени вредны.

Прогноз. При доброкачественной гипербилирубинемии прогноз благоприятный. Трудоспособность сохранена, но больные нуждаются в ограничении физических и нервных нагрузок.

Доброкачественная гипербилирубинемия - это самостоятельное заболевание, проявляющееся хронической или перемежающейся желтухой без выраженного нарушения структуры и функции печени, без явных признаков повышенного гемолиза и холестаза.

Синонимы: пигментный гепатоз, простая семейная холемия, ювенильная интермиттирующая желтуха, семейная негемолитическая желтуха, конституционная дисфункция печени, функциональная гипербилирубинемия, ретенционные желтухи.

Причины возникновения доброкачественной гипербилирубинемии

Этиология и патогенез. Доброкачественные гипербилирубинемии имеют чаще всего семейный характер, установлено наследование заболевания по доминантному типу. Постгепатитная гипербилирубинемия является исходом острого вирусного гепатита, в редких случаях - инфекционного мононуклеоза.

Доброкачественная гипербилирубинемия включает различные нарушения обмена билирубина. Причиной повышения билирубина сыворотки с непрямой реакцией могут быть: 1) нарушение захвата или переноса свободного билирубина из плазмы в клетки печени; 2) нарушение процесса связывания билирубина с глюкуроновои кислотой из-за временного или постоянного недостатка фермента глюкуронилтрансферазы. Таков механизм билирубинемии при синдромах Криглера - Найяра, Жильбера и постгепатитной гипербилирубинемии. При первичной шунтовой гипербилирубинемии непрямой (шунтовый) билирубин образуется из незрелых форм эритроцитов, гемсодержащих цитохромов и каталаз.

Повышение уровня билирубина сыворотки крови с прямой реакцией обусловлено нарушением экскреции билирубина через мембрану гепатоцита в желчные канальцы. Этот механизм билирубинемии имеет место при синдромах Дабина-Джонсона и Ротора.

ред. Ф. Koмapoвa

"Что такое доброкачественная гипербилирубинемия, причины возникновения" - раздел