Анальгетики нефенацетинового ряда и анальгетическая нефропатия. Фитотерапия

Первое сообщение о тяжелых поражениях почек при продолжительном применении фенацетина появилось менее двух десятилетий тому назад. С тех пор этот вопрос стоял и стоит в центре обширных дискуссий в статьях, монографиях, на международных конгрессах и встречах. Несмотря на большое число исследований и публикаций (уже несколько тысяч), еще недавно основной вопрос: существует ли вообще анальгетическая нефропатия как болезненное состояние sui generis, не был решен удовлетворительно. Ряд авторов все еще относится скептически к такой возможности, но в настоящее время большинство нефрологов принимает категорично существование поражения почек при употреблении анальгетических средств и злоупотреблении ими.

Трудно установить действительную частоту анальгетической нефропатии. В то время как в первые годы сообщали лишь о единичных случаях, в последнее время число этих сообщений угрожающе возросло. По Scheley, до 1966 г. в литературе были сообщения приблизительно о 2 тыс. случаев установленной с положительностью анальгетической нефропатии; на наш взгляд, в настоящее время их количество удвоилось. При проведенной Sarre анкете, в 252 внутренних отделениях и клиниках Германии были отмечены 122 человека, больных анальгетической нефропатией. Gsell обнаружил 150 больных среди обследованных в университетской поликлинике в Базеле за время с 1. VII. 1962 г. по 31. VI. 1965 г., т. е. по 4 человека на 700 впервые освидетельствованных больных. По Wardener, в Англии за последние годы обнаруживают по меньшей мере по 500 новых больных в год.

В распространении анальгетической нефропатии отмечается любопытная географическая особенность: заболевание особенно часто встречается в Швейцарии, Скандинавских странах, Австралии и Новой Зеландии, Франции и др. Производит впечатление сравнительная редкость распространения анальгетической нефропатии в США и Канаде.

Количество заболеваний анальгетической нефропатией в принципе зависит непосредственно от количества применяемых анальгетических средств. В США и Канаде их число также очень велико, но анальгетическая нефропатия наблюдается реже. По мнению Harvald, это объясняется степенью очищенности фенацетина, в частности от значительных количеств остаточных токсических веществ и, в первую очередь, от 6-хлорацетамида, встречающегося в большинстве применяемых в Европе и Австралии фенацетиновых препаратов. Однако наряду с этим имеют значение и ряд других, не вполне выясненных моментов бытового, климатического и географического характера. Kincaid-Smith предполагает, что значительное распространение анальгетических нефропатии в тропических и субтропических районах Австралии обусловлено свойственным для них сильным обезвоживанием организма. Отмечается значение режима питания, качества питьевой воды, предшествующее состояние организма, нервное и психическое переутомление и перенапряжение и пр.

Особый интерес представляет своеобразная «эпидемия» анальгетической нефропатии в г. Хускварне в Швеции. Этот город - центр шведской металлургической и оружейной промышленности, где работают почти исключительно мужчины. Изучение смертности среди населения города за последние 3-4 десятилетия указывает на преобладание - до 7-8 раз - смертности от уремии среди мужчин. Почти все умершие работали на оружейных заводах и годами принимали большие количества Хьортоновых порошков, содержащих по 0,50 г фенацетина и антипирина и 0,15 г кофеина. Большинство умерших рабочих работали в горячих цехах и потребляли довольно много алкоголя.

Фенацетин был введен в лечебную практику довольно давно - с 1887 г. и быстро занял ведущее место среди болеутоляющих и жаропонижающих средств. Долгое время, фактически еще меньше 20 лет тому назад, единственным токсическим эффектом при его применении была сравнительно легкая и обратимая метгемоглобинемия. Точной причины «нефротоксической вспышки» фенацетина за последние два десятилетия выяснить не удалось. Вероятнее всего, она обусловлена многократно увеличенным в последнее время применением фенацетина. Наряду с болеутоляющим и жаропонижающим эффектом фенацетин обладает и подчеркнутым эйфорическим действием, приводящим к созданию навыка его применения и повышению дозы. По данным Gloor, импорт фенацетина в Швейцарию только одной фирмой повысился с 28 тонн в 1950 г. до 45 тонн в 1956 г. - количество, обеспечивающее каждому швейцарцу старше 20 лет по 90 таблеток содержащих фенацетин средств в год. Miescher считает, что в Швейцарии в 1958 г. было не менее 20 тыс. взрослых людей, регулярно принимающих от 6 до 30 таблеток таких средств в сутки, а это составляет 1700 г чистого фенацетина в год. По мнению Schelley, в США принимают не меньше фенацетина на душу населения, чем в Швейцарии. По приблизительным подсчетам в Австралии, Скандинавских странах, ФРГ и Франции потребление чистого фенацетина и фенацетиновых комбинаций превышает сотни тысяч килограммов в год, причем количество это почти удвоилось за десятилетие 1940-1950 гг.

Нет единомыслия в отношении срока применения и суточной дозы, соответственно общего количества фенацетинового препарата, достаточного для того, чтобы вызвать поражения почек. Большинство авторов считают, что для этого достаточно применять по 1 г фенацетина в сутки в течение 1-3 лет. Gsell, Nitzsche считают, что эти цифры занижены; по их мнению, для развития анальгетической нефропатии необходимо более 1,5 г фенацетина в сутки в течение 10-14 лет. Изучая вопрос о применении болеутоляющих препаратов у 33 умерших от уремии, Gloor указывает на величины от 1 до 65 кг в целом за 1 до 16 лет или в среднем по 13 кг на умершего, что составляет 52 тыс. таблеток.

Не у всех применяющих болеутоляющие средства и злоупотребляющих ими наблюдаются поражения почек. Larsen обнаружил несомненные данные почечного поражения у 33% злоупотреблявших болеутоляющими средствами, a Kasanen - у 42,5%. Частота и тяжесть почечных поражений находятся в прямой и достоверной зависимости от продолжительности, соотв. общего количества принимаемого болеутоляющего лекарства.

Почти все сообщения указывают на значительно более высокое число больных анальгетической нефропатией женщин по сравнению с мужчинами - до 8: 1. По-видимому, здесь играют роль не какие-то специфические половые влияния и особенности, а более частое злоупотребление этими средствами среди женщин.

Prescotte предполагает, что существуют индивидуальные различия в резорбции и метаболизме фенацетина, в частности в количестве получаемых конечных продуктов его распада, в том числе парацетамола и фенетидина. Dubach установил сначала у подопытных животных, а в последнее время и у людей, что пути расщепления и конечные продукты при применении фенацетина зависят от дозы.

Эпидемиологическое изучение фенацетиновой нефропатии показало, что большая часть больных принимает не чистый фенацетин, а различные комбинированные препараты, в которых наряду с фенацетином содержатся и другие болеутоляющие средства - аспирин, амидопири н, антипирин (феназон), парацетамол, а также и кодеин, кофеин и пр. Из болеутоляющих препаратов чаще всего и в наиболее значительных количествах в Швейцарии потребляют, по данным Gsell, саридон - комбинация фенацетина, феназона и кофеина. В других странах широко распространена комбинация APC: ацетизал, фенацетин, кофеин и пр. Эти наблюдения дали повод Gilman переименовать фенацетиновую нефропатию на анальгетическую нефропатию; предложенное ими наименование в последнее время принято большинством авторов.

Весьма трудно определить участие отдельных компонентов различных анальгетических комбинаций в возникновении почечных поражений. Поскольку неизменной составной частью каждой из них является фенацетин, а другие компоненты меняются, следует предположить, что решающую роль играет именно этот медикамент. Остальные составные части еще невыясненными до сих пор путями, по всей вероятности, усиливают его нефротоксический эффект. По Kincaid-Smith, поражающее почки действие комбинированных препаратов при одинаковых дозах является более выраженным по сравнению с действием чистого фенацетина.

Нефротоксический эффект салициловых производных, в первую очередь аспирина, выявлен сравнительно недавно. В литературе пока что имеются лишь единичные сообщения о доказанной аспириновой нефропатии, что по сравнению с колоссальным применением этого медикамента - ежегодно свыше 3 млн. кг в Англии, свыше 20 млн. кг в США и пр. - совсем незначительное количество. В литературе сообщается лишь об одном случае папиллярного некроза после продолжительного применения аспирина, в то время как у подопытных животных продолжительное потребление салицилатов нередко приводит к развитию хронического папиллярного некроза.

Prescotte, воспользовавшись предложенным Нагvald тестом подсчета слущенных канальцевых клеток в моче, обнаружил у добровольцев достоверное увеличение количества этих клеток после применения аспирина. По его мнению, это увеличение является выражением поражения дистального извитого мочевого канальца; при продолжительном применении больших доз салициловых препаратов может развиться полный некроз канальцевых клеток с анурией и острой почечной недостаточностью . Harvald, Olafsen обнаруживали у больных при вскрытии массивный некроз канальцев и тяжелые поражения интерстиция.

Dubach обнаружил повышение после применения аспирина величин ряда высокомолекулярных канальцевых энзимов в моче: лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы, ариламидазы и глюкуронидазы; это повышение большей частью сопровождалось и увеличением количества слущенных канальцевых клеток. По мнению Scott, даже при продолжительном приеме аспирина, если наступят поражения почек, то они вполне обратимы.

Амидопирин (пирамидон) издавна применяемый медикамент, который обычно входит в состав большинства болеутоляющих препаратов. Применение его в различных странах превышает миллионы килограммов. Впервые поражения почек в результате применения пирамидона наблюдал Faseras у кошек. Клинически эти поражения выражались в олигурии, протеинурии, гематурии, гиперазотемии и прогрессирующей почечной недостаточности. На вскрытии обнаруживали тяжелые некротические изменения главным образом в проксимальном извитом мочевом канальце. Hardley находил повышенное число слущенных канальцевых клеток в моче людей, долго применявших амидопирин, а другие авторы сообщают от типичной анальгетической нефропатии после продолжительного злоупотребления этим медикаментом,

В настоящее время в литературе отмечено лишь несколько случаев тяжелых почечных нарушений с хроническим папиллярным некрозом вследствие злоупотребления антипирином (феназоном).

Весьма часто в состав ряда болеутоляющих комбинаций входит кофеин. Сам по себе этот медикамент болеутоляющим действием не обладает, но, по-видимому, потенцирует эйфорический эффект других компонентов. Тяжелые поражения почек вследствие применения кофеина уже давно наблюдались у подопытных животных, а в последнее время они отмечены и у людей. Prescotte установил достоверное повышение числа слущенных канальцевых клеток в моче после применения чистого кофеина.

Страница 1 - 1 из 4
Начало | Пред. | 1 |

разрушение генофонда: глобальные умолчания

ЛЕКАРСТВА-УБИЙЦЫ

Идем от частного к общему дальше. Мы убедились, что фатальным для здоровья современного человека явлением стала коммерциализация фармацевтики. С тех пор, как эта отрасль стала самостоятельной индустрией (раньше аптекарь сам составлял нужное лекарство по рецепту, который врач выписывал больному), ее деятельность перестала служить интересам здоровья человека, а стала служить интересам хозяев и работников отрасли.

Сегодняшние примеры покажут, что не только западная, но и отечественная фармацевтика глубоко и, по всей видимости, неизлечимо больна, и принципиальной разницы между этой отраслью на Западе и в Отечестве нет. Просто фармацевт за океаном и в Западной Европе намного богаче фармацевта "третьего мира", поэтому он может купить и здравоохранительное учреждение, и СМИ, и государственную службу, и коллегу из Папуасии-РФ. а папуасский фармацевт таких средств пока не умеет, и в заложниках у него только собственное папуасское население.

* ФЕНАЦЕТИН и ПАРАЦЕТАМОЛ

В арсенале медиков этот препарат присутствует десятки лет. Он обладает жаропонижающим и противовоспалительным действием и вызывает умеренную эйфорию. Еще фенацетин применяют, в основном в сочетании с кофеином и т.д., при головных болях и невралгиях. Круг пациентов исключительно широк - прописывают, начиная с возраста менее года.

Западная Европа начала избавляться от фенацетина (который входил в состав более 200 лекарств) 30 лет назад в связи с тем, что он вызывал нарушение и внезапное прекращение функции почек, образование опухолей в мочевых путях, гемолиз крови (патологический процесс разрушения красных кровяных телец, эритроцитов) - патологии, без радикальных мер ведущие к смерти.

В России, где фенацетин используется с "доперестроечных" времен, информация о некоторых смертоносных его свойствах не была воспринята никак. Он по-прежнему входит в состав огромного количества таблеток, чрезвычайно популярных у детей и взрослых. Назовем КОФИЦИЛ, АСФЕН, ЦИТРАМОН, ПИРКОФЕН, СЕДАЛЬГИН, НОВОМИГРОФЕН... На рынке представлены и дорогостоящие зарубежные, и очень доступные отечественные лекарства, продающиеся без ограничений.

Рассмотрите типичную упаковку, например, ЦИТРАМОНА, который стоит буквально копейки и водится в каждом втором доме. Информация о "фенацетиновом" нефрите и других "побочных эффектах" такого рода, давно описанных и нашей, и зарубежной медицинской наукой, на блистерах отсутствует. Интересно, почему? Не стоящие упоминания "мелочи" по сравнению с головной болью, от которой принимают ЦИТРАМОН? Нет конечно. Просто это чрезвычайно популярное лекарство занимает очень большое место на рынке, его делают в Москве и Питере, Нижнем Новгороде и Казани, Перми и Ростове, Курске и Пензе, Хабаровске и Челябинске... Понятно, что добровольно от столь огромной части рынка никто отказываться не будет, несмотря ни на что ее будут сохранять, и если для этого нужно скрыть информацию - скроют информацию.

О чем говорит этот пример - один из многих и многих подобных? О том, что наша Фармацевтика так же, как и западная, "подсажена" на деньги, пусть и несопоставимые с западными, и что точно так же мы все - заложники этой отрасли и ее денег.

Еще один пример снимет последние сомнения относительно родной отечественной фармацевтики. Еще более популярный, распространенный, повсеместно делающийся анальгетик ПАРАЦЕТАМОЛ (61 синоним) в действительности является популярным и т.д. только в странах "третьего мира" вроде нашей с вами РФ. На Западе он числится в "черном списке" смертельно опасных препаратов, за которым числится немало жертв, причем, попал он в этот список очень давно. Претензии к нему копились более полувека: поражает почки и печень, в том числе с летальным исходом, а в форме растворимых таблеток и порошков для "шипучих" препаратов является фактором инсульта. Последней каплей стал случай 1971 года в Великобритании, когда парацетамол стал причиной госпитализации более 1500 человек. Фармацевтическая индустрия и соответствующие органы СССР, а впоследствии РФ предпочли скрыть эти факты. Сегодня парацетамол - одна из основ нашей фармо-индустрии и объект импорта из половины мира. А "шипучки" вообще стали лидерами рекламного проката на всех каналах телевидения.

А теперь мы опубликуем небольшой список. На Западе он был оглашен около 20 лет назад. В Отечестве в массовой печати не публиковался. Мы выбрали те лекарства, которые продаются в России. Приведены названия, под которыми они у нас продаются.

* ЛЕКАРСТВА, ЯВИВШИЕСЯ ПРИЧИНОЙ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ В ЛЕГКИХ (ПНЕВМОПАТИЙ)

ЦИТОСТАТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ

Миелосан (бисульфан, мизулбан );

циклофосфан (циклофосфамид, эндоксан );

хлорбутин (лейкеран, хлорамбуцил );

митомицин;

метотрескат;

цитарабин (цитозар, алексан );

прокарбазин (натулан );

блеомицин;

азатиоприн (имуран ).

Фурадонин (нитрофурантоин );

фуразолидон (фуразолин );

пириметамин (хлоридин, дураприм, тиндурин );

сульфамиды : салазосульфапиридин (сульфасалазин) , ко-тримаксозол (бактрим, бисептол, гросептол, суметролим, брифесептол );

пенициллины : ампицеллин (пентрексил, тотациллин );

цефалоспорины: цефтазидим (кефадим, мирацеф, фортум, вицеф ), цефалексин (цепарекс) , цефтриаксон (лонгацеф, роцефин, терцеф, цефтриабол, мегион );

тетрациклины: тетрациклин, метациклин (вибрамицин, доксициклина гидрохлорид );

макролиды : эритромицин (эритроцин) .

КАРДИОЛОГИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ

Амиодарон (кордарон, пальпитин );

нифедипин (адалат, кордафен, кордафлекс, кордипин, коринфар, нифекард, нифедикап );

курантил (дипиридамол, персантин, пентелин );

окспренолол (коретол, тразикор );

анаприлин (индерал, пропранолол, обзидан, стобетин );

пиндолол (вискен);

ацебутолол (сектрал );

апрессин (дигидралазин) ;

дихлотиазид (гидрохлоротиазид, эзидрекс, гипотиазид, гидрохлоротиазид ).

РЕВМАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ

Ауропан и другие препараты золота;

пеницилламин (купренил, артамин );

напроксен (наликсан, норитикс, напросин );

сулиндак (клиронил);

ибупрофен (нурофен, бруфен ).

НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ

Мажептил (тиопроперазин );

дигидроэрготамин (клавигренин, дитамин );

бромокриптин(парлодел);

хлорпромазин (аминазин, плегомазин );

имипрамин (торфанил, имизин, мелипрамин );

карбамазепин (финлепсин, стазепин, тегретол ).

МЕДИКАМЕНТЫ, ОКАЗЫВАЮЩИЕ ВЛИЯНИЕ НА ОБМЕН ВЕЩЕСТВ

Хлорпропамид (диабамид );

клофибрат (атромидин, клофибрейт, липомид, мисклерон ).

ПРОТИВОАЛЛЕРГИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ

Бекламетазон (бекотид, бекломет, беклат );

кромолин-натрий (кромоглицин, интал, хромогликат натрия, ломузол ).

Non-phenacetin analgesics and analgesic nephropathy
Clinical assessment of high users from a case-control study
Paul Michielsen1, Lothar Heinemann2, Michael Mihatsch3, Peter Schnülle4, Helmut Graf5 and Karl-Martin Koch6 (Nephrology Dialysis Transplantation, Volume 24, Number 4, http://ndt.oxfordjournals.org/cgi/content/abstract/24/4/1253)

Абстракт

Впервые нефротоксичность анальгетиков была выявлена на основании наблюдения над большим числом пациентов с тХПН, злоупотреблявших комбинациями анальгетиков, содержащих фенацетин. Тогда это новое заболевание получило название фенацетиновая нефропатия. Позднее исключительная роль фенацетина в развитии анальгетической нефропатии (АН) была поставлена под сомнение, вначале группой под руководством Kincaid-Smith, позднее De Broe и Elseviers. Было дано новое определение АН – «заболевание, развивающиеся в результате привычного употребления в течение нескольких лет комплексных препаратов, содержащих не менее двух анальгетиков-антипиретиков и обычно кодеин и кофеин». В 1996 г. это определение было подтверждено National Kidney Foundation.

В недавнем крупном исследовании анальгетической нефропатии по методу случай-контроль (исследование SAN - Van Der Woude FJ, Heinemann LA, Graf H, et al. Analgesics use and ESRD in younger age: a case-control study. BMC Nephrol (2007)), проведенном контроль в Германии и Австрии, в которое включались пациенты младше 50 лет, не было выявлено увеличения риска тХПН у лиц, потреблявших комбинированные анальгетики или монопрепараты, не содержащие фенацетин. В подгруппе из 22 пациентов, принимавших анальгетики в больших количествах, было выявлено дозозависимое увеличение риска тХПН.

Скорректированный относительный риск развития тХПН в зависимости от совокупной дозы анальгетиков, принятой в течение жизни. Данные исследования SAN.

Граммы	Количество случаев с тХПН	Контроль	Коэффициент риска (95% CI)
Принимавшие в небольших количествах	546	2030	1,00 (сравнение)
<500	278	1365	0,75 (0,64–0,88)
501–1000	41	133	1,10 (0,77–1,59)
1001-1500	10	47	0,76 (0,38–1,52)
1501-2000	6	19	1,03 (0,40–2,62)
2001-2500	4	9	1,50 (0,48–4,74)
2501-3000	3	8	1,35 (0,37–4,94)
3000	19	11	6,02 (2,83–12,81)

Настоящее исследование было проведено для оценки клинической значимости полученных данных, а также для того, чтобы определить, связана ли тХПН с анальгетической нефропатией в подгруппе пациентов, получивших большую суммарную дозу анальгетиков.

Изучались опросники, заполненные пациентами из подгруппы анальгетики в больших количествах, и рассчитывалось потребление различных типов анальгетиков в течение жизни.

Эта группа пациентов с тХПН принимала в среднем по 7,8 кг анальгетиков-антипиретиков (от 30,8 до 2,7 кг) в течение 21,5 лет (от 35 до 6 лет). Монопрепараты использовались 12 пациентами (54,5%) и комбинированные анальгетики – 5 пациентами (22,7%), 5 пациентов использовали как моно-, так и комбинированные препараты. Ни у одного из пациентов не была диагностирована анальгетическая нефропатия, и при анализе заполненных опросников не было выявлено признаков анальгетической нефропатии. В исследовании не удалось ответить на вопрос, способствовало ли употребление анальгетиков (или злоупотребление) прогрессированию имеющихся почечных заболеваний, так как отсутствовали четкие диагностические критерии.

Выводы

В группе пациентов с тХПН, принимавших не-фенацетиновые анальгетики в больших количествах, не было выявлено признаков анальгетической нефропатии. Отсутствуют данные, что употребление (злоупотребление) анальгетиков нефенацетинового ряда или НПВП приводит к поражению почек, которое можно было бы назвать анальгетической нефропатией.

Такой результат подтверждает предположение о том, что анальгетическую нефропатию следует переименовать в фенацетиновую нефропатию.

Фенацетин впервые стал применяться в терапии в 1887 г., и по структуре он очень похож на парацетамол, который является метаболитом фенацетина. Неудивительно, что этот препарат обладает анальгезирующим эффектом, похожим на парацетамол, но в настоящее время он повсеместно признан слишком токсичным для регулярного использования. Также обнаружено, что он является канцерогеном, и существует убедительная связь между его продолжительным использованием и высокой частотой почечных заболеваний и анемии .

Крупное двадцатилетнее эпидемиологическое исследование злоупотребления анальгетиками, проведенное в Швейцарии, обнаружило, что регулярное использование фенацетина повышало риск гипертонии и повышало риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, рака или почечных заболеваний. Исследование зарегистрировало 74 случаев смерти среди 623 женщин, использовавших фенацетин, по сравнению со всего 27 смертями в совместимой контрольной группе, что означает показатель относительного риска в 2,2. Анализ относительного риска смертельного исхода в результате почечного заболевания дал цифру 16,1 .

Менее достоверное исследование в США по методу "случай-контроль", в котором изучались 554 взрослых с недавно диагностированной болезнью почек, выявило, что ежедневно использовавшие какой-либо анальгетик (фенацетин, парацетамол или аспирин) подвергались в два раза большему риску заболевания почек, чем те, кто использовал анальгетики изредка. Самый высокий риск развития почечного заболевания был у тех, кто принимал фенацетин каждый день (соотношение 1 к 5,11), хотя риск сохранялся и при ежедневном использовании парацетамола (соотношение 1 к 3,21) .

Таблица 11.5. Анальгетики с содержанием фенацетина на некоторых рынках лекарств

Фирменное название	Другие ингред.	Страны/регионы, где имеется продукт
Анальгин

Кодаспазол
Контрадол


Норгезик-форте
Трикодеин

Расшифровка символов и источники :

As =аспирин;Bb =бутобарбитон;Bt =буталбитала бутилбромид;Cf =кафеин;Co =кодеин;Cp =хлорфенирамин;Or =орфенадрин;Pb =фенобарбитон;Pc =фенилсемикарбазид;Pf =фенилпропаноламин;Pl =фенолфталеин;Vi =витамины.

BR =БРАЗИЛИЯ: DEF: 1987-88;CA =КАРИБЫ:MIMS Caribbean : May 1988, November 1989, July 1990;PK =ПАКИСТАН:QIMP : 1987, 1988-89, 1990;SA =ЮЖНАЯ АФРИКА:MIMS : May 1988.

Редакционная статья в New England Journal of Medicine с комментариями швейцарского исследования указала на то, какие последствия для здоровья населения будет иметь дальнейшее нахождение фенацетина на рынке. В статье говорилось, что "рекомендуется убрать фенацетин, как в виде самостоятельного препарата, так и в виде компонента комбинированного средства, в странах, в которых использование этого лекарства по-прежнему разрешено".

Совет FDA США уже в 1977 г. постановил, что фенацетин "небезопасен для использования как ОБР-лекарство по причине высокого потенциала для злоупотребления, высокого риска для почек и отсутствия компенсирующих эти риски преимуществ данного препарата". Совет также предложил, что он "должен быть удален из комбинированных анальгетических препаратов" . В 1983 г. он был изъят в США и запрещен для экспорта.

Фенацетин также был запрещен или изъят в Канаде, Чили, на Кипре, в Дании, Египте, Финляндии, Германии, Индии, Израиле, Италии, Японии, Малайзии, Маврикие, Непале, Нидерландах, Новой Зеландии, Нигерии, Норвегии, на Филиппинах, в Руанде, Саудовской Аравии, Суринаме, Швеции, Таиланде, Турции, Великобритании и Йемене .

Несмотря на эти регламентирующие действия, по-прежнему обнаруживаются некоторые анальгетики, содержащие фенацетин. Как показано в таблице 11.5, продукты с содержанием фенацетина находились на рынке в странах Карибского бассейна и Пакистана в 1988, 1989 и 1990 гг.; и в Бразилии и Южной Африке - в 1988 г.

Трамадол

Трамадол впервые появился в Германии в 1977 г.; его выпустила германская фирма Grunenthal. Это наркотический анальгетик, который, по-видимому, способен вызывать зависимость с меньшей вероятностью, чем морфий, и в меньшей степени угнетать дыхание и оказывать седативный эффект, чем другие опиоидные лекарства . Данный продукт имеется на рынке лекарств в Японии, нескольких странах Азии и Латинской Америки; поданы заявки на получение лицензии в нескольких европейских странах . Однако пока слишком мало клинических данных, чтобы определить роль этого лекарства в снятии боли.

Глафенин

Глафенин - это еще один анальгетик, широко распространенный во многих развивающихся странах, который также предлагает германская фирма Hoechst или ее французская дочерняя фирма Roussel. В 1984 г. в мире было продано этого лекарства примерно на 30 миллионов долларов США, что позволило ему занять место в первой десятке продуктов Hoechst. В 1986 г. во Франции он был самым продаваемым анальгетиком, отпускаемым по рецепту . К 1990 г. объем продаж во Франции достиг примерно 4,2 миллионов упаковок; этот продукт имелся на рынке в более чем 70 странах всего мира . Тем не менее, в международной научной литературе немного информации об эффективности этого продукта по сравнению с другими анальгетиками.

Однако, он действительно регулярно упоминается в сообщениях о побочных эффектах. Во Франции по частоте лекарственно-зависимого поражения почек его опережает только фенацетин . Поражение печени также "периодически наблюдается у пациентов, принимающих глафенин", причем для него характерны высокий уровень развития желтухи и смертности . В 1980, 1981 и 1982 гг. во Франции глафенин фигурировал в большем количестве сообщений о неблагоприятных действиях лекарства (НДЛ), чем какой-либо другой препарат; между 1 апреля 1980 г. и 31 октября 1982 г. французские надзорные органы получили 734 сообщения о реакциях, предположительно вызванных глафенином . В Нидерландах со времени его регистрации в 1967 г. глафенин чаще других назывался в качестве причины лекарственно-зависимой анафилаксии (аллергической реакции, способной вызвать смертельный шок); например, в 1980-84 гг. в Нидерландский Центр мониторинга неблагоприятных действий лекарств поступило 121 сообщение об анафилактической реакции на глафенин . Считается, что в мире глафенин был причиной 14 смертельных случаев .

Основываясь главным образом на информации из Нидерландов, Федеральное управление здравоохранения Германии в начале 1980 г. занялось детальным рассмотрением этого лекарства. Прежде чем этот процесс зашел слишком далеко, Hoechst в 1983 г. без лишнего шума изъяла глафенин с германского рынка. В штаб-квартире Hoechst уверяли, что изъятие глафенина было чисто маркетинговым решением .

В 1985 г. Hoechst/Roussel в рекламе на страницах East African Medical Journal продвигала свой аналог глафенина Гилфанан как "анальгетик будущего". В 1990 г. на Филиппинах фирма рекламировала глафенин как лекарство с "чрезвычайно хорошей переносимостью" .

1 января 1991 г. Roussel изъяла глафенин с рынка Бельгии по просьбе бельгийского государственного секретаря здравоохранения Роже Делизе . Г-н Делизе сказал, что причиной изъятия были неблагоприятные эффекты лекарства, в том числе в Бельгии два смертельных случая у пациентов, которые принимали препарат без консультаций с врачом . В начале 1992 г. Европейский Комитет по патентованным медицинским продуктам (СРМР) рекомендовал отозвать разрешения на сбыт глафенина из-за высокого риска наступления анафилактического шока . В последствии разрешения были отозваны или временно приостановлены в Испании, Франции, Нидерландах, Италии и Португалии, и в мае 1992 г. Roussel объявила о всемирном изъятии своего продукта, хотя другие фирмы, возможно, производят его до сих пор .

Фенацетин

Редакционная статья в New England Journal of Medicine с комментариями швейцарского исследования указала на то, какие последствия для здоровья населения будет иметь дальнейшее нахождение фенацетина на рынке. В статье говорилось, что "рекомендуется убрать фенацетин, как в виде самостоятельного препарата, так и в виде компонента комбинированного средства, в странах, в которых использование этого лекарства по-прежнему разрешено" .

Пиразолоны

Пиразолоны также берут свое начало в конце XIX века. Большинство из них сейчас уже исчезло с рынка вследствие их потенциальной способности вызывать агранулоцитоз (жизнеугрожающее состояние, при котором количество белых кровяных клеток уменьшается, что делает человека уязвимым для многих заболеваний) . Однако несколько продуктов еще остались; среди них фенилбутазон, пропифеназон и дипирон, а также появившийся позднее апазон.

Вначале фенилбутазон обычно резервировали для купирования боли при артритах особого типа (см. главу «НСПВП»). Новое лекарство апазон сейчас тоже пытаются использовать при некоторых формах артрита. Пропифеназон и дипирон (Анальгин) - средства, наиболее часто встречающиеся в анальгетиках; из них двоих более популярен дипирон.

Для германской фирмы Hoechst, основного производителя дипирона (Анальгина), этот продукт имеет очень важное значение. В 1987 г. два продукта дипирона фирмы Hoechst - Новалгин и Баралгин - обеспечивали более 5% от всего объема мировых продаж фирмы . В 1991 г. продажи одного только Новалгина в мире достигли 125 миллионов долларов США, что составляло 2,3% общих продаж фирмы . Как показано в таблице 11.2, дипирон встречался в 25% анальгетиков на рынке в 13 областях мира; а в 1990 г. в Африке, Карибском бассейне, на Среднем Востоке и в Пакистане каждый седьмой анальгетик содержал дипирон.

Использование дипирона или другого препарата группы пиразолонов в лечении острой боли малообосновано или вообще неоправдано. Согласно руководству по медикаментам Мартиндейл, из-за риска агранулоцитоза использование дипирона "оправдано только в серьезных или жизнеугрожающих ситуациях, где альтернативного анальгетика не имеется, или он не подходит" . Авторитетный учебник клинической фармакологии отмечает, что дипирон "печально известен" как причина агранулоцитоза и "вообще не должен использоваться, поскольку имеются адекватные заменители" .

Еще одной проблемой дипирона является его способность вызывать анафилактический шок (серьезную, распространенную аллергическую реакцию). Эта проблема до последнего времени недооценивалась. Согласно германскому учебнику фармакологии, риск вызванного дипироном шока при пероральном применении равен 1 к 50000, а для инъекций может достигать 1 к 5000 .

Уже в 1973 г. в издании Американской медицинской ассоциации Оценки лекарств говорилось, что "нельзя оправдать использование дипирона в качестве анальгетика общего действия, средства при артрите или стандартного жаропонижающего" . В издании 1977 г. это лекарство было названо "устаревшим в США" , и в последующих изданиях о нем вообще не упоминалось. FDA США изъяла его с рынка и запретила его экспорт в 1977 г..

Понемногу и в других странах предпринимаются действия, чтобы убрать дипирон и другие пиразолоны с рынка. В Федеративной Республике Германии в 1982 г. были изъяты из продажи восемьдесят анальгезических препаратов, содержащих пиразолон в комбинации с другим активным соединением (однако некоторым продуктам, содержащим дипирон в чистом виде или сочетанно, было разрешено остаться); в Израиле в 1983 г. были изъяты с рынка все комбинированные продукты, содержащие дипирон; в Мексике запрещены сочетания пиразолона с антигистаминами, сосудосуживающими средствами, противоотечными препаратами, мышечными релаксантами или витаминами; несколько комбинированные продуктов, содержащих пиразолоны, не рекомендуются на Филиппинах .

Дипирон запрещено импортировать в Австралию и Сингапур; он изъят или запрещен в Дании, Норвегии и Швеции; строго ограничен в Бангладеш, Египте, Германии, Греции, Израиле, Италии, Перу, на Филиппинах и в Венесуэле; в Мексике он не разрешен для использования в педиатрической практике .

Пропифеназон был запрещен или изъят в Ирландии и Турции . Все пиразолоны строго ограничены в Германии, Греции, Японии и Саудовской Аравии .

Время действовать

Ненадлежащее использование анальгетиков может вызывать серьезные и иногда летальные побочные эффекты. Проблемой во всем мире является почечные заболевания или почечная недостаточность, вызванные анальгетиками. Там, где проводились хорошо поставленные исследования, можно было провести связь между значительной частью пациентов, которым была заменена почка или которые находились на диализе, и использованием анальгетиков. В 1987 г. в Австралии эта цифра составляла 13%; в 1986 г. в Германии она была равна 16.8%; в 1988 г. в Бельгии - 18% . Будет серьезной ошибкой считать, что продукт "безопасен" только потому, что он отпускается без рецепта.

Дело еще более осложняет озадачивающая масса анальгетиков на рынке многих стран; причем все они рекламируются как более эффективные, более быстродействующие, или более безопасные в купировании боли. Как уже отмечалось, для многих из них эти утверждения научно не подтверждаются. В отношении некоторых продуктов данные ясно говорят о том, что риск перевешивает любую предполагаемую пользу. Настало время рационализировать подход к лечению боли.

1. Все анальгетики следует ограничить препаратами с одним ингредиентом (за исключением буферного аспирина, или комбинации парацетамола с антидотом метонином).
2. Все анальгетики, содержащие декстропропоксифен, глафенин, фенацетин или производные пиразолона, должны быть немедленно изъяты с рынка.
3. У всех анальгетиков на упаковке должно указываться воспроизведенное (непатентованное) наименование продукта, а также максимальные пределы дозировки, особенно в случае с парацетамолом.

Источники

1. McLeod, D.C., "An analgesic for non-prescription pain reliever promotions", Drug Intelligence and Clinical Pharmacy, Vol 22, Jun 1988, p503.
2. Grichnik, K.P. and Ferrante, P.M., "The difference between acute and chronic pain", Mount Sinai Journal of Medicine, Vol 58, No 3, May 1991, pp217-20.
3. Holland, A.J.A., Jackson, S.H.D. and Turner, P., "A survey of analgesic drug utilization within and between clinical units in a health district", International Journal of Clinical Pharmacology, Therapy and Toxicology, Vol 26, No 9, 1988, pp465-7.
4. Greenwald, H.P., "Interethnic differences in pain perception", Pain, Vol 44, 1991, pp157-63.
5. Po, A.L.W., Non-Prescription Drugs, Oxford, Blackwell Scientific, (2nd edn) 1990, p9.
6. According to a 1989 report, Accelerated Growth in Pain Management Markets: Forecasts of Pharmaceuticals, Devices and Alternative Treatments, by the Market Intelligence Research Company, reported in: Anon., "New Publications", Scrip, No 1483, 26 Jan 1990, p4.
7. According to a 1991 Frost and Sullivan report, The European Market for Pain Management Products - Pharmaceutical: Pain Control Devices & Alternative Medicines, reported in: Anon., "European pain relief market set to rise", Scrip, No 1587, 1 Feb 1991, p27.
8. Laurence, D.R. and Bennett, P.N., Clinical Pharmacology, Edinburg, Churhill Livingstone, (6th edn), 1987, p301.
9. Ibid, p302.
10. Acs, G. and Drazner, E., "The incidence of postoperative pain and analgesic usage in children", Journal of Dentistry for Children, Jan-Feb 1992, pp48-52.
11. Liebeskind, J.C., "Pain can kill". Pain, Vol 44, 1991, pp3-4.
12. Grichnik and Ferrante, op cit, pp217-20.
13. Laurence and Bennett, op cit, p303.
14. Gaukroger, P.В., "Paediatric analgesia: Which drug? Which dose?", Drugs, Vol 41, No 1, 1991, pp52-9.
15. Maunuksela, E-L. and Oikkola, K.T., "Pediatnc pain management" International Anesthesiology Clinics, Vol 29, No 2, May 1991, pp37-55 (However, pain resulting from chronic diseases or surgery does demand sensitive and often prophylactic therapy as children typically do not request analgesics as adults do.).
16. Grichnik and Ferrante, op cit, pp217-20.
17. Lebovits, A.H., "Chronic pain: the multidisciplinary approach", International Anesthesiology Clinics, Vol 29, No 1, 1991, pp1-7.
18. Ibid; Turk, D.C. and Rudy, Т.Е., "Neglected topics in the treatment of chronic pain patients - relapse, non-compliance, and adherence enhancement", Pain, Vol 44, 1991, pp5-28.
19. Parish, P., Medicines: A Guide for Everybody, (6th edn, revised), London, Penguin, 1989, p187.
20. Katz, J. and Melzack, R., "Auricular transcutaneous electrical nerve stimulation (TENS) reduces phantom limb pain", Journal of Pain and Symptom Management, Vol 6, No 2, Feb 1991, pp73-83.
21. Beecher, H.K., "The powerful placebo", Journal of the American Medical Association, Vol 159, 1955, pp1602-6.
22. Scarani, G., Beghi, E. and Tognoni, G., "Pharmacological treatment of a primary headache: analysis of current practice from a drug utilization study", Headache, Vol 27, Jun 1987, pp345-50.
23. Laurence and Bennett, op cit, p307.
24. Henry, J.(ed.), The British Medical Association Guide to Medicines & Drugs, London, Dorling Kindersley (2nd edn) 1991, p77.
25. Parish, op cit, p188.
26. Wall, P.D. and Melzack R., (eds), Textbook of Pain, London, Churchill Livingstone, 1984, p505.
27. Gilman, A.G., Rail, T.W., Nies, A.S., and Taylor, P. (eds), Goodman and Gilman"s The Pharmacological Basis of Therapeutics, New York, Pergamon Press, (8th edn) 1990, p638.
28. WHO, "WHO Model List: revised in November 1991", WHO Drug Information, Vol 5, No 4, 1991, p182.
29. Chetley, A. and Gilbert, D., Problem Drugs, The Hague/Penang, Health Action International, 1986.
30. Hartog, R. and Schulte-Sasse, H., German and Swiss drug supplies to the Third World, Amsterdam/Zurich/Lausanne/Bielefeld, HAI-Europe/Berne Declaration Group/ BUKO Pharma-Kampagne, 1990, p32.
31. Gillies, H.C., Rogers, H.J., Spector, R.G. and Trounce, J.R., A Textbook of Clinical Pharmacology, (2nd edn), London, Hodder and Stoughton, 1986, p308.
32. AMA, Drug Evaluations, Philadelphia, W.B. Saunders Co., (6th edn) 1986, p76.
33. Henry, op cit, p77.
34. BMA and the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, British National Formulary, London, BMA and The Pharmaceutical Press, No 22, Sep 1991, p161.
35. Analgesic Guidelines Sub-Committee, Victorian Drug Usage Advisory Committee, Analgesic Guidelines, (1s1 edn), Toorak, Victorian Medical Postgraduate Foundation, 1988, p22.
36. Anon., "New Swiss analgesic prescribing rules", Scrip, No 1607, 12 Apr 1991, p9.
37. Analgesic Guidelines Sub-Committee, op cit, p192.
38. Parish, op cit, p192.
39. BMA and the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, op cit, p18.
40. Ibid, p161.
41. Laurence and Bennett, op cit, p307.
42. Po, op cit, p535.
43. Gilman, et al, p629.
44. Schachtel, B.P., Fillingim, J.M., et al, "Caffeine as an analgetic adjuvant: a doubleblind study comparing aspirin with caffeine to aspirin and placebo in patients with sore throat", Archives of Internal Medicine, Vol 151, Apr 1991, pp733-7.
45. Ward, N., Whitney, C., Avery, D. and Dunner, D., "The analgesic effects of caffeine in headache", Pain, Vol 44, 1991, pp151-5.
46. Forbes, J.A., Jones, K.F., et al, "Evaluation of aspirin, caffeine, and their combination in postoperative oral surgery pain", Pharmacotherapy, Vol 10, No 6, 1990, pp387-93.
47. Bennett, W.M. and DeBroe, M.E. "Analgesic nephropathy - a preventable disease", New England Journal of Medicine, Vol 320, No 19, 11 May 1989, pp1269-71.
48. Hoskin, P.J. an Hanks, G.W., "Opioid agonist-antagonist drugs in acute and chronic pain states", Drugs, Vol 41, No 3, 1991, pp326-44.
49. BMA and the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, op cit, p132.
50. United Nations, Consolidated List of Products Whose Consumption and/or Sale Have Been Banned, Withdrawn, Severely Restricted or Not Approved by Governments, 2nd issue, Doc No ST/ESA/192, New York, 1987, pp105, 107, 118.
51. BMA and the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, p159.
52. Wall and Melzack, op cit, p507.
53. Jones, M.P. and Schubert, M.L., "What do you recommend for prophylaxis in an elderly woman with arthritis requiring NSAIDs for control?", American Journal of Gastroenterology, Vol 86, No 3, 1991,
pp264-6.
54. Graedon,J. and Graedon, Т., Graedon’s Best Medicine: from herbal remedies to high-tech Rx breakthrough, New York, Bantam Books, 1991, p79.
55. BMA and the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, op cit, p159.
56. Lesser, F., "Aspirin: the slow gestation of a warning", New Scientist, 19 Jun 1986, p23.
57. Lopez, R. and Kroeger, A. (eds), Morbilidad у Medicamentos en Peru у Bolivia, Lima/ Heidelberg/Chimbote, Universidad Peruana Cayetano Heredia/Universidad de Heidelberg/Accion para la Salud, 1990, p146.
58. MaLAM letter to Nicholas, March 1990.
59. Wall and Melzack (eds), op cit, p507.
60. BMA and the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, op cit, p159.
61. Parish, op cit, p195.
62. Nelson, S.D., "Molecular mechanisms of the hepatotoxicity caused by acetaminophen", Seminars in Liver Disease, Vol 10, No 4, 1990, pp267-78.
63. Levy, M., "Adverse reactions to over-the-counter analgesics: an epidemiological evaluation", Agents Actions Supplement, Vol 25, 1988, pp21-31.
64. Diamond, J., "They"ll never swallow that", Sunday Times Magazine, 17 May 1987, pp824.
65. BMA and the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, op cit, p18.
66. Sandier, D.P. and Weinberg, C.R., "Analgesic use and chronic renal disease", New England Journal of Medicine, Vol 321, No 16, 19 Oct 1989, pp1126-7.
67. Burk, R.F., "N-acetylcysteine in the treatment of acetaminophen overdose", New England Journal of Medicine, Vol 320, No 21, 25 May 1989, p1418.
68. AMA, op cit, p75.
69. Gilman, et al, op cit, pp665-6.
70. Physicians" Desk Reference, Oradell, N.J., Medical Economics Company, 44th edn, 1990, p2293.
71. Anon., "Junifen suspension-ibuprofen for febrile children", Drug and Therapeutics Bulletin, Vol 29, No 3, 4 Feb 1991, pp11-12.
72. Reynolds, J.E.F. (ed.), Martindale: The Extra Pharmacopoeia, London, The Pharmaceutical Press, (29th edn) 1989, p1321.
73. Anon., "Grunenthal pursues tramadol", Scrip, No 1509, 27 Apr 1990, p34.
74. Offerhaus, L., "Glafenine: Kiespijn of kiespijn?" (Glafenine: toothache or toothache?), Nederlands Tijdschr Geneeskd, Vol 132, No 40, 1988, pp1853-57.
75. Anon., "Glafenine withdrawn in Belgium", Scrip, No 1581, 11 Jan 1991, p34. In 1991, glafenine was marketed in 78 countries, according to an article in The Lancet (Vol 339, 8 Feb 1992, p357).
76. Offerhaus, op cit, pp1853-57.
77. Dukes, M.N.G. and Beeley, L. (eds), Side Effects of Drugs Annual 12, Amsterdam, Elsevier, 1988, p90.
78. Offerhaus, op cit, pp1853-57.
79. Stricker B.H.Ch., de Groot, R.R.M. and Wilson, J.H.P., "Anaphylaxis to glafenine", Lancet, Vol 336, No 8720, 13 Oct 1990, pp943-4.
80. Herxheimer, A., "Belgium: Withdrawal of glafenine", Lancet, Vol 337, No 8733, 12 January 1191, p102.
81. BUKO Pharma-Kampegne, Hoechst: A Cause of Illness?, Bielefeld, BUKO Pharma-Kampange, 1987, pp21-2
82. MaLAM letter to Roussel, June 1990.
83. Anon., Scrip, No 1581, op cit, p34.
84. Anon., "Glafenine withdrawal recommended", Scrip, No 1685, 22 Jan 1992, p23.
85. Anon., "Withdrawal of glafenine", Lancet, Vol 339, No 8789, 8 Feb 1992, p357.
86. Anon., "Glafenine: voluntary withdrawal", WHO Drug Information, Vol 6, No 2, 1992, p57.
87. Sanberg, P. and Krema, R.M.T., Over-the-counter Drugs: harmless or hazardous?, London, Burke Publishing, 1988, p49.
88. Dubach, U.C., Rosner, B. and Stunner, Т., "An epidemiological study of abuse of analgesic drugs: effects of phenacetin and salicylate on mortality and cardiovascular morbidity (1968 to 1987)", New England Journal of Medicine, Vol 320, No 19,11 May 1989, pp155-60.
89. Sandier, D.P., Smith, J.C., et al, "Analgesic use and chronic renal disease", New England Journal of Medicine, Vol 320, No 19, 11 May 1989, pp1238-43.
90. Stolley, P.D., "The risks of phenacetin use", New England Journal of Medicine, Vol 324, No 3, 17 Jan 1991, pp191-3.
91. Graedon.J., The People"s Pharmacy-2, New York, Avon Books, 1980, p41.
92. United Nations, op cit, p77.
93. Ibid, pp76-8; Anon., "FRG voluntary phenacetin withrawals", Scrip, No 1081, 3 Mar 1986, p3; Consumers" Association of Penang, Drugs and the Third World: Phenacetin risks, benefits and marketing in Malaysia, Penang, CAP, 1986, p4.
94. Gilman, et all, op cit, pp654-5.
95. Anon., "Hoechst in 1987 and 1988", Scrip, 23 Mar 1988, p14.
96. Anon., "Good growth for Hoechst Pharma", Scrip, No 1702, 20 Mar 1992, pp8-9.
97. Reynolds, op cit, p15.
98. Laurence and Bennett, op cit, p168.
99. Fuellgraff, G. and Palm, D. (eds), Pharmakotherapie - Klinische Pharmakologie, (6th edn), Stuttgart, Gustav Fischer Verlag, 1986, p194.
100. AMA, Drug Evaluations, (2nd edn), Chicago, 1973, pp262-7.
101. AMA Drug Evaluations, (3rd edn), Chicago, 1977, p341.
102. United Nations, op cit, p62.
103. United Nations, op cit, p115.
104. United Nations, op cit, pp62-3.
105. United Nations, op cit, p89.
106. United Nations, op cit, p90.
107. Bennett and DeBroe, op cit, pp.1269-71.