Опухолевый рост относится к разряду таких общепатологиче-ских процессов, понимание которых требует объединения усилий ученых-медиков и биологов различных специальностей. В пос-ледние годы благодаря успехам молекулярной биологии и гене-тики получены новые данные о молекулярно-генетических пере-стройках в опухолях. Однако по-прежнему вопросы этиологии, патогенеза, морфогенеза и прогрессии опухолей остаются нере-шенными. Как и раньше, здесь больше вопросов, чем ответов.
Для удобства дальнейшего изложения материала необходимо привести греческие и латинские термины, которые используют-ся в литературе в качестве синонима для понятия опухоль — неоплазма (neoplasm), бластома (blastoma), тумор (tumor), онкос (oncos); а также для обозначения злокачест-венных опухолей — рак, или карцинома (cancer, carcino-ma), и саркома (sarcoma).
Несмотря на длительную историю изучения проблемы опухо-левого роста, до сих пор не достигнуто единого понимания, что же такое злокачественная опухоль. R.A.Willis (1967) определял злокачественную опухоль как "патологическую массу ткани с чрезмерным, некоординированным ростом, который сохраняет-ся даже после прекращения действия факторов, его вызываю-щих". J.A.Ewing (1940) и H.C.Pilot (1986) в дефиниции злокачест-венной опухоли подчеркивали, что ее основным отличительным свойством является "наследственно обусловленный автономный рост". А.И.Струков и В.В.Серов (1985) дают определение злока-чественной опухоли как "патологический процесс, характеризу-ющийся безудержным размножением (ростом) клеток... Авто-номный, или бесконтрольный, рост — первое основное свойство опухоли".
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ОПУХОЛЕЙ
Злокачественные опухоли представляют серьезную проблему для человечества, являясь одной из главных причин смерти в со-временном обществе. Число случаев злокачественных опухолей, регистрируемых каждый год, составляет около 5,9 млн; из них 2 млн больных погибают ежегодно и 2 млн регистрируются вновь.
Уровень заболеваемости и смертности от неоплазмы варьиру-ет в разных странах мира, что объясняется различиями в эколо-гической обстановке, этнических привычках и наследственности. Так, уровень смертности от рака желудка в Японии в 8 раз выше по сравнению с США, в то время как смертность от рака молоч-ной железы и предстательной железы в Японии составляет 1 / 4 и l / 5 от соответствующих показателей в США.
Злокачественные новообразования встречаются с различной частотой среди разных этнических групп, проживающих на од-ной территории. В США заболеваемость раком легкого среди чернокожего населения в 2 раза выше, чем среди белого, что свя-зывают с различиями в наследственной предрасположенности. Большая группа опухолей у детей имеет явное наследственное происхождение: ретинобластома, опухоль Вильмса и гепатобла-стома. В семьях больных данными опухолями обнаруживают спе-цифические хромосомные аномалии. Так, развитие ретинобла-стомы коррелирует с обнаружением делеции хромосомы 13 с потерей гена р53, являющегося антионкогеном. Другим примером может служить наследственное заболевание пигментная ксеро-дерма с известным генетическим дефектом репарации ДНК, при котором риск развития рака кожи возрастает в 1000 раз.
С наследственными факторами связывают возникновение опухолей при синдроме атаксии-телеангиэктазии (высокая часто-а лейкозов и лимфом), анемии Фанкони (лейкозы), синдроме Блума (лейкозы и другие опухоли), множественных эндокринных неоплазиях I и II типов. Установлено, что рак молочной железы, толстой кишки и почек нередко регистрируется чаще в опреде-ленных семьях, хотя наследственных факторов, которые могли бы участвовать в передаче этих заболеваний, в семьях не найдено.
Различия в частоте развития той или иной опухоли часто мо-гут быть обусловлены не только генетическими особенностями определенных групп населения, но и различиями в их социальном статусе. Известно, что раком легкого болеют чаще люди, рабо-тающие и живущие вблизи вредных производств, перенесшие ту-беркулез. Различия могут нивелироваться при изменении усло-вий жизни людей. Так, американцы японского происхождения болеют раком желудка с той же частотой, что и местное на-селение.
В последние годы в эпидемиологической ситуации по забо-леваемости и смертности от опухолей обнаруживается ряд тен-денций.
Во-первых, наметился рост заболеваемости и смертности от рака во всех странах мира; 50 % погибших от онкологических за-болеваний проживали в развитых странах. Онкологические забо-левания многие годы уверенно занимают 2-е место в структуре причин смерти после сердечно-сосудистой патологии. Поскольку сейчас имеется тенденция к снижению смертности от последних, то опухоли имеют явный шанс стать лидером среди причин смер-ти в XXI веке.
Во-вторых, рост заболеваемости опухолями регистрируется во всех возрастных группах, но наибольшее число больных ра-ком составляют люди старше 50 лет. В этой связи опухоли пре-вратились в геронтологическую проблему.
В-третьих, установлены половые различия по частоте и стру-ктуре заболеваемости злокачественными опухолями между муж-чинами и женщинами. В среднем заболеваемость неоплазиями среди мужчин в 1,5 раза выше, чем среди женщин, а в старших возрастных группах — более чем в 2 раза. В структуре заболева-емости мужчин с 1981 г. лидирующие места занимают рак легко-го, рак желудка и толстой кишки. Отмечается некоторая стаби-лизация уровня заболеваемости раком легкого и значительный рост заболеваемости раком толстой кишки. В сгруктуре заболе-
ваемости женщин первые три места делят между собой рак мо-лочной железы, матки и толстой кишки. В России ситуация не-сколько иная. У мужчин наиболее частыми являются рак легко-го, желудка, кожи; у женщин — рак молочной железы, опухоли кожи и рак желудка.
В-четвертых, структура заболеваемости и смертности от он-кологических заболеваний постоянно меняется в связи с учаще-нием одних опухолей и снижением заболеваемости другими опу-холями. В ряде случаев такое снижение заболеваемости связано с использованием эффективных профилактических мероприятий. Например, в США в связи с запретом на курение и строгим кон-тролем за выбросом бензапирена и других канцерогенных ве-ществ в атмосферу показатели заболеваемости раком легкого стабилизировались.
ПРИЧИНЫ РАЗВИТИЯ И ПАТОГЕНЕЗ ОПУХОЛЕЙ
Различные этиологические факторы, способные вызвать раз-витие опухолей, называются канцерогенными факто-рами, или канцерогенами. Выделяют три основные группы канцерогенных агентов: химические, физические (радиа-ционные) и вирусные. Полагают, что 80—90 % злокачественных опухолей являются результатом неблагоприятного воздействия окружающей среды. Таким образом, проблема рака может счи-таться экологической проблемой. Процесс развития опухолей под влиянием канцерогенных факторов носит название канце-рогенеза. Среди причин развития опухолей человека и жи-вотных называются различные канцерогенные агенты, что легло в основу построения множества теорий канцерогенеза. Основны-ми являются теория химических канцерогенов, физических кан-церогенов, вирусно-генетическая и полиэтиологическая теории. Исторический интерес представляет дизонтогенетическая теория Ю.Конгейма, или теория "эмбриональных зачатков".
Теория химических канцерогенов. Химический канцерогенез у человека был впервые описан J.Hill, наблюдавшим развитие по-липоза слизистой оболочки носа у людей, вдыхавших чрезмер-ные количества лекарств, и Sir Percival Patt (1775), описавшим рак мошонки трубочистов. С тех пор описано более 1000 химических канцерогенных веществ, из которых только 20, как было доказа-но, инициируют опухоли человека. Хотя основные исследования в области химического канцерогенеза проводятся на лаборатор-ных животных и в клеточных культурах, тем не менее есть на-блюдения опухолей человека, развитие которых обусловлено воздействием химических канцерогенов. Яркими примерами мо-гут служить профессиональные опухоли — рак мочевого пузыря
у работающих с анилиновыми красителями, рак легкого у людей, контактирующих с асбестом, рак печени работников поливинил-хлоридного производства и др.
Канцерогенные агенты подразделяются на две большие груп-пы: генотоксические и эпигенетические в зависимости от их спо-собности взаимодействовать с ДНК.
К генотоксическим канцерогенам относятся полицикличе-ские ароматические углеводороды, ароматические амины, нит-розосоединения и др.
Часть генотоксических канцерогенов может напрямую взаи-модействовать с ДНК, поэтому они называются прямыми. Дру-гие же должны претерпеть химические превращения в клетках, в результате которых они становятся активными, приобретают электрофильность, могут концентрироваться в ядрах клеток и взаимодействовать с ДНК. Эти генотоксические канцерогены на-зываются непрямыми. Активация непрямых генотоксических канцерогенов происходит с участием ряда ферментных систем клетки, таких как монооксигеназная ферментная система, основ-ным действующим компонентом которой являются цитохром Р-450-гемопротеид, эпоксидгидратазы, а также трансферазы, ката-лизирующие реакции конъюгации канцерогенных веществ. Ак-тивированные метаболиты реагируют с различными участками ДНК. вызывая алкилирование ее оснований — аденина, гуанина, цитидииа и тимидина. Образование 0 6 -алкилгуанина может при-водить к точечным мутациям в геноме клетки. Названные фер-ментные системы обнаружены в клетках печени, бронхиального, желудочного, кишечного и почечного эпителия и других клетках.
Эпигенетические канцерогены представлены хлорорганиче-скими соединениями, иммунодепрессантами и др. Они не дают положи тельных результатов в тестах на мутагенность, однако их введение вызывает развитие опухолей.
Происхождение химических канцерогенов может быть экзо- и э н до ге нн ым. Известными эндогенными канцеро-генами считаются холестерин, желчные кислоты, аминокислота, триптофан, некоторые стероидные гормоны, пероксиды липи-дов. Накоплению эндогенных канцерогенов в организме могут способствовать некоторые заболевания, а также хронические ги-поксические состояния.
Химический канцерогенез имеет многоступенча-тый характер и протекает внесколько стадий: инициации, промоции и прогрессии опухоли. Каждая из стадий требует спе-циальных этиологических факторов и отличается морфологиче-скими проявлениями. В стадию инициации происходит взаимо-действие генотоксического канцерогена с геномом клетки, что вызывает его перестройку. Однако для злокачественной транс-формации этого бывает недостаточно. Последняя обеспечивает
ся действием еще одного повреждающего агента, вызывающего дополнительные перестройки в геноме. Клетка малигнизируется, начинает бесконтрольно делиться. Вещество, определяющее на-чало стадии промоции, называется промотором. В качест-ве промоторов нередко применяются эпигенетические канцеро-гены, а также вещества, не являющиеся сами по себе канцероге-нами. Эффект химических канцерогенов зависит от длительно-сти введения и дозы, хотя нет той пороговой минимальной дозы, при которой канцерогенный агент может считаться безопасным. Кроме того, эффект от действия различных химических канцеро-генов может суммироваться.
Об опухолевой прогрессии говорят при наличии безудержного роста опухоли.
Обобщая данные по химическому канцерогенезу, следует под-черкнуть, что для реализации своего действия химические канце-рогены должны воздействовать на ядерную ДНК и вызвать ее повреждения.
Теория физических канцерогенов. К физическим канцероге-нам относятся три группы факторов: солнечная, кос-мическая и ультрафиолетовая радиация; ионизирующая радиа-ция и радиоактивные вещества.
1. Космическая, солнечная (в том числе ультрафиолетовая) радиация, пожалуй, является самым распространенным канцеро-генным фактором, с которым приходится контактировать чело-веку. Имеются убедительные экспериментальные доказательст-ва и клинические наблюдения канцерогенного эффекта солнеч-ной радиации. Известны факты о предрасположенности к разви-тию мсланом жителей околоэкваториальных регионов, особенно обладающих белой кожей с низким уровнем синтеза меланина, который является экраном, защищающим клетки кожи от мута-генного воздействия ультрафиолетовых лучей. Мутагенное дей-ствие этих лучей подтверждается также наблюдениями за боль-ными пигментной ксеродермой, имеющими генетический дефект ферментов, которые осуществляют репарацию ДНК. В резуль-тате удаления мутированных участков ДНК не происходит, что приводит к появлению малигнизированных клеток и частому развитию у этих больных рака кожи.
Особого внимания заслуживает вопрос о развитии опухолей под действием как ионизирующей, так и неионизирующей радиа-ции. Актуальность этой проблемы стала особенно высока во вто-рой половине XX века в связи с атомной бомбардировкой Хиро-симы и Нагасаки, ядерными испытаниями и авариями на атомных электростанциях (АЭС).
Эпидемиологические данные, подтверждающие канцероген-ное воздействие ионизирующей радиации, касаются использова-ния рентгеновских лучей в медицине, работы с радиоактивными источниками в промышленности и наблюдения за лицами, пережившими атомную бомбардировку и аварии на АЭС.
Использование рентгеновских лучей в медицине имело не только положительные последствия. В самом начале применения рентгеновских лучей врачи не использовали защитные средства, а пациентам назначали необоснованно высокие дозы облучения. Тогда-то и была зарегистрирована высокая частота развития злокачественных опухолей рук у рентгенологов, а затем лейко-зов у пациентов, получавших облучение позвоночника и костей таза по поводу анкилозирующего спондилита. В последние годы описано учащение развития злокачественных опухолей у детей, матери которых проходили рентгеновское исследование таза во время беременности. Хотя эти результаты и вызывают споры, однако хорошо известно, что ткани плода обладают особо высо-кой чувствительностью к рентгеновскому облучению.
Профессиональный рак легкого, вызванный вдыханием ра-диоактивного газа радона, был впервые описан у шахтеров ура-новых рудников. Саркома костей у рабочих, разрисовывающих цифербласты часов люминесцирующими красителями, также связана с накоплением в костях радиоактивных частиц. Имеются противоречивые данные о более высокой частоте развития лей-козов у людей, живущих вблизи предприятий, обрабатывающих отходы ядерного топлива.
Радиационные катастрофы, такие как атомная бомбардиров-ка японских городов во время второй мировой войны, ядерные испытания на полигонах в области Семипалатинска и Маршалло-вых островов, а также авария 1986 г. на Чернобыльской АЭС, привели к резкому росту числа онкологических заболеваний сре-ди пострадавшего населения. В несколько раз увеличилась часто-та развития лейкозов и солидных опухолей, в первую очередь щитовидной железы, особенно среди детей. Поражение щитовид-ной железы связывается с избирательным накоплением в ее тка-ни радиоактивного йода, образующегося в ходе ядерных цепных реакций.
Становится ясным, что канцерогенное действие радиации мо-жет суммироваться с действием других канцерогенных агентов — химическими и вирусными. Кроме того, как было показано в экс-периментах, радиация может активировать вирусы (например, вирус миелоидной лейкемии мышей).
■ Следует подчеркнуть, что как и химические канцерогены, фи-зические канцерогенные агенты реализуют канцерогенное дей-ствие через повреждение ДНК генома клеток.
Вирусно-генетическая теория. Основоположником теории по праву считается Л.А.Зильбер (1968). Согласно данной теории, ряд опухолей может развиться под действием особых вирусов, которые называются онкогенными вирусами. Первые эксперименты по доказательству роли вирусов в развитии опухо-лей ставились с использованием бесклеточных фильтратов из ткани неоплазмы, которые вызывали развитие опухолей у жи-вотных-реципиентов. Таким способом V.Ellerman и O.Bang (1908) впервые удалось вызвать лейкоз у кур. Первый онкогенный ви-рус был описан в 1911 г. экспериментатором-патологом Рокфел-леровского института Pyeton Rous как фильтрующийся агент, способный вызывать развитие саркомы у кур. За данное откры-тие P.Rous через 55 лет в 1968 г. был удостоен Нобелевской пре-мии. В 30-е годы G.Bittner открыл вирус рака молочной железы мышей, a R.E.Shope — вирус папилломы кролика. После этих ос-новополагающих исследований количество работ по идентифи-кации онкогенных вирусов стало лавинообразно возрастать. До недавнего времени вирусный канцерогенез считался присущим только животным. В последние десятилетия получены данные о значении вирусов и в развитии некоторых опухолей человека: африканской лимфомы Беркитта, или лимфомы Бсркитта (ДНК-содержащий вирус Эпштейна — Барра), назофарингеаль-ная карцинома (вирус ДНК-содержащий Эпштейна — Барра), па-пилломы и рака кожи половых органов (ДНК-содержащий па-пиллома-вирус), некоторые виды Т-клеточных лейкозов и лим-фом (РНК-содержащий вирус HLTV I) и др. Онкогснные вирусы относятся к семействам ДНК- и РНК-содержащих вирусов.
ДНК-содержащие онковирусы содержат две группы генов: первая группа — гены, необходимые для репликации вируса, вто-рая группа — гены структурных белков вируса. ДНК-содержа-щие онковирусы встраиваются либо полностью, либо частично в геном клетки-хозяина и в подавляющем большинстве случаев вызывают гибель этой клетки. Основной механизм смерти инфи-цированной клетки обусловлен разрушением ее мембраны в мо-мент выхода вирусных частиц. Высказывается предположение, что при попадании ДНК-содержащего онковируса в чувствитель ные клетки только в одном из миллиона случаев возникает зло-качественная трансформация клетки. К ДНК-содержащим онко-вирусам относятся аденовирус, вирусы группы герпеса, паповави-русы, вирус ветряной оспы и вирус гепатита В. Вирусы данной группы значительно чаще вызывают различные инфекционные болезни, чем опухолевый рост.
РНК-содержащие онковирусы относятся к ретровирусам и за исключением вирусов иммунодефицита человека и гепатита С, не приводят к развитию инфекционных заболеваний. Многие из ретровирусов существуют в организме хозяина годами, не вызы-вая при этом в нем никаких патологических явлений. Все РНК-содержащие онковирусы подразделяют на быстро- и медленно-трансформирующиеся. Геном РНК-содержащих вирусов имеет обязательно три группы генов: gag — кодирующие белки вируса, pol — кодирующие обратную транскриптазу, необходимую для синтеза на РНК вирусной ДНК, которая полностью или частич-но встраивается в геном клетки-хозяина, env — кодирующие бел-ки вирусного капсида. Инфицированная вирусом клетка не поги-бает, так как РНК-содержащие вирусы покидают ее в основном путем отпочковывания без разрушения клеточной мембраны, и это делает РНК-содержащие вирусы весьма эффективными в от-ношении трансформации клеток. В настоящее время известно множество онкогенных ретровирусов, вызывающих развитие сарком, лейкозов и солидных опухолей у животных и людей.
В 1976 г. в ретровирусе саркомы Рауса был обнаружен первый ген, ответственный за злокачественную трансформацию клетки. Это был src-онкоген. Экспериментально было установлено, что вирусы саркомы Рауса, лишенные src-онкогена, не способны вы-зывать развитие опухоли. В настоящее время уже известно более 100 генов вирусов, ответственных за развитие опухолей, которые называются вирусными онкогенами. Транс-фекция вирусных онкогенов в клетки приводит к их злокачест-венной трансформации.
Полиэтиологическая теория канцерогенеза. Эта теория объе-диняет все другие, поскольку опухоли — это множество разных болезней, в развитии каждой из которой могут участвовать раз-ные этиологические факторы. Кроме того, эффект всех извест-ных канцерогенов может суммироваться и усиливаться.
Достижения экспериментальной и клинической онкологии XX века позволили установить, что развитие опухолей является результатом возникновения мутаций в соматических клетках, происходящих при повреждении молекул ДНК. Это заключение подтверждается тремя группами фактов: 1) наличием корреля-ций определенных хромосомных мутаций с некоторыми типами опухолей; 2) развитием опухолевого фенотипа в клетках при трансфекции в них онкогенных вирусов; 3) обнаружением му-тагенных свойств у большинства известных канцерогенных агентов.
КЛЕТОЧНЫЕ ОНКОГЕНЫ , АНТИОНКОГЕНЫ
И СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О КАНЦЕРОГЕНЕЗЕ
Рассматривая различные теории этиологии опухолей, поража-ешься тому факту, что разнообразные канцерогенные агенты, отличающиеся по механизмам своего действия, приводят к одно-му и тому же результату — развитию опухолей, основными свой-ствами которых является нерегулируемый рост с нарушенной дифференцировкой клеток. Объяснение этому феномену было
дано лишь в последние десятилетия благодаря открытию кле-точных онкогенов и антионкогенов. Современ-ное представление о канцерогенезе связывается с возможностью различных канцерогенных агентов вызывать такие повреждения генома клеток, которые сопровождаются активацией клеточных онкогенов и/или инактивацией антионкогенов (схема 33). Связь канцерогенеза с данными генами клеток не случайна, так как именно эти гены могут запускать деление клеток, участвуют в контроле их пролиферации и дифференцировки.
1976 г. Stechellen и соавт. у птиц, а в 1978 г. Spector и соавт. У млекопитающих обнаружили участок ДНК, гомологичный ви-русным онкогенам. В активном состоянии такие участки получи-ли название клеточных онкогенов, в неактивном — протоон-когенов. Протоонкогены — это нормальные гены клеток. В зре-лых тканях они, как правило, неактивны. Активация протоонко-генов и превращение их в клеточные онкогены происходит при опухолевом росте, а также в процессе эмбриогенеза. Некоторые из клеточных онкогенов активируются также при пролиферации Дифференцировке клеток в очагах репаративной регенерации.
Клеточные онкогены кодируют синтез белков, которые на-зываются онкобелками, или онкопротеинами. Сле-дует отметить, что все известные в настоящее время онкобелки принимают участие в передаче митогенетических сигналов от клеточной мембраны до ядра к определенным генам клеток. Это значит, что большинство факторов роста и других цитокинов в той или иной степени могут взаимодействовать с онкобелками.
По функциональной активности и структурному сходству с элементами сигнальной митогенетической цепочки все онко-белки могут быть подразделены на следующие группы: - онкобелки — гомологи факторов роста (c-sis, int-r, k-fgt и др.); - онкобелки — голомоги рецепторов к факторам роста (с-еrbВ, c-erbA и др.);
- онкобелки, связанные с работой рецепторов, — аналоги G-белка (c-ras) и протеинкиназные белки (c-src, c-fps, c-fes, c-abl, c-met);
- онкобелки, передающие ростовые сигналы на ДНК (c-fos, c-jun, c-myc и др.).
Для того чтобы стимулировать пролиферацию клеток, прото-онкогсны должны превратиться в клеточные онкогены. Извест-ны четыре основных механизма активации протоонкогенов: - инсерционная активация — активация под действием встроен-ных в геном генов (вирусных);
- активация при транслокации участка хромосомы с встроен-ным в него протоонкогеном;
- активация путем амплификации (умножении копий) протоон-когена;
Активация при точечных мутациях протоонкогенов (см. схе-му 33).
Инсерционная активация происходит при участии РНК- и ре-же ДНК-содержащих вирусов, которые могут встраиваться в ге-ном клетки и своими генами модулировать активность близлежа-щих клеточных генов, среди которых могут оказаться протоон-когены. Ретровирусы могут быть носителями вирусного онкоге-на, или энхансера, выполняющего роль активатора онкогенов.
Транслокация участков хромосом в клетках может приводить к контакту протоонкогенов с сильными энхансерами, как это происходит при лимфоме Беркитта и хроническом миелолейкозе человека.
При лимфоме Беркитта наблюдается реципрокная транслока-ция участков хромосом 8 и 14. В результате участок хромосомы 8q24, содержащий c-mic, транслоцируется на участок хромосом 14 14q32, в зону действия гена тяжелых цепей иммуноглобулинов. В 10 % случаев происходит другой вариант реципрокной трансло-кации с встраиванием участка 8q24, несущего c-myc в хромосому 2, вблизи генов легких цепей иммуноглобулинов. Активные гены иммуноглобулинов выступают в роли энхансеров по отно-шению к клеточному онкогену с-тус.
Хронический миелоидный лейкоз человека характеризуется специфическим генетическим дефектом — наличием филадель финской хромосомы, которая образуется в результате реципрок-ной транслокации между хромосомами 9 и 22. Участок хромосо-мы 9, несущий протоонкоген с-abl, оказывается на фрагменте хромосомы 22, где формируется новый ген-гибрид c-abl-bcr, бел-ковый продукт которого обладает тирозиназной активностью.
Амплификация клеточного онкогена проявляется в увеличе-нии числа его копий и может захватывать как отдельные гены, так и целые участки хромосом. При этом могут появляться доба-вочные мелкие хромосомы. Амплификация описана для с-тус и c-ras семейств клеточных онкогенов при раке легкого, мочевого пузыря, толстой кишки, поджелудочной железы. Амплификация N-myc найдена в человеческой нейробластоме в 38 % случаев и коррелирует с плохим прогнозом жизни больных. Амплифика-ция c-neu, онкобелок которого гомологичен рецепторам к эпи-дермоидному фактору роста, является плохим прогностическим фактором при раке молочной железы. Накопление в клетках карциномы онкобелка c-neu приводит к усиленному связыванию ростовых факторов, которые синтезируются самими же опухоле-выми клетками (ФНО-а), что стимулирует рост опухоли по ауто-кринному механизму.
Антионкогены, или гены — супрессоры рака. В геноме кле-ток обнаруживаются гены, которые, напротив, тормозят проли-ферацию клеток и оказывают антионкогенное действие. Потеря клеткой таких генов может приводить к развитию рака. Наибо-лее изученными антионкогенами являются р53 и Rb (retinoblas-toma gene). Потеря Rb обнаруживается в редко встречаемой дет-ской опухоли ретинобластоме (частота ретинобластомы 1 на 20 000 детей). 60 % ретинобластом развиваются спорадически, а 40 % описываются как наследственные опухоли с аутосомно-до-минантным типом наследования. В случаях наследственного де-фекта Rb нормальный ген отсутствует только на одной аллеле. Вторая аллель остается сохранной, поэтому опухоль может раз-виться только при одновременном повреждении второго сохран-ного гена Rb. В случае спонтанно развившейся ретинобластомы потеря Rb затрагивает сразу оба аллеля.
Молекулой 1995 года назван ген-супрессор р53. Существуют две формы антионкогена р53: "дикая" (неизмененная) и мутиро-ванная. В опухолевых клетках при многих типах рака обнаружи-вается накопление мутированной или ""дикой" формы р53 в избы-точном количестве, что оказывает отрицательное действие на регуляцию клеточного цикла, в связи с чем клетка приобретает способность к усиленной пролиферации.
Регуляция пролиферативной активности клетки с помощью р53 осуществляется через усиление или ослабление им апоптоза (см. лекцию 8 "Некроз" общего курса). Активация р53 на фоне активации клеточных онкогенов c-fos и с-myc приводит к смерти опухолевых клеток, что и наблюдается при действии на опухоль химиопрепаратов и радиации. Мутации р53 или инактивация его другими способами на фоне усиления экспрессии c-fos, c-myc и bcl-2, наоборот, заканчиваются усилением пролиферации клеток и злокачественной трансформацией.
ПАТОГЕНЕЗ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ
Патогенез злокачественных опухолей в общих чертах может быть представлен как стадийный процесс, состоящий из следую-щих этапов:
И Изменения в геноме соматической клетки под действием различных канцерогенных агентов и в ряде случаев при наличии определенных наследственных изменений генома.
2. Активация клеточных онкогенов и супрессия антионкоге-
нов.
3. Экспрессия клеточных онкогенов, нарушения продукции
регуляторных генов.
4. Злокачественная трансформация клеток с приобретением
способности к автономному росту.
ОСНОВНЫЕ СВОЙСТВА ОПУХОЛЕЙ
В зависимости от степени зрелости, темпов роста, характера роста, способности давать метастазы и рецидивировать различа-ют два типа опухолей: доброкачественные и злокачественные.
Доброкачественные опухоли построены из зре-
лых дифференцированных клеток, обладают медленным экс-пансивным ростом с формированием капсулы из соединительной ткани на границе с окружающей нормальной тканью (рост опу-холи самой в себе), не рецидивируют после удаления, не дают ме-тастазов. Названия доброкачественных опухолей образуются из корня названия исходной ткани с прибавлением окончания "ома". Злокачественные опухоли построены из частич-но или вовсе недифференцированных клеток, растут быстро, прорастая окружающие ткани (инфильтрирующий рост) и ткане-вые структуры (инвазивный рост), могут рецидивировать и мета-стазировать. Злокачественные опухоли из эпителия называются раком, или карциномой, из производных мезенхимной ткани — саркомы. При разборе закономерности опухолевого роста нам придется постоянно сравнивать эти два типа неоплазм.
Основными свойствами опухолей являются автономный рост, наличие атипизма, способность к профессии и метастазированию.
Автономный рост опухоли. Характеризуется отсутствием
контроля за пролиферацией и дифференцировкой клеток со сто-роны организма-опухоленосителя. Это вовсе не означает, что опухолевые клетки находятся в каком-то пролиферативном хаосе. В действительности клетки опухолей переходят на ауток-р инньщ или паракринный механизм регулирования своего роста.
При аутокринной стимуляции роста опухолевая клетка сама про-дуцирует факторы роста или онкобелки, — аналоги факторов роста, а также рецепторы, или онкобелки, — аналоги рецепторов факторов роста. Так происходит, например, в мелкоклеточном раке легкого, клетки которого продуцируют ростовой гормон
бомбезин и одновременно рецепторы к нему. При этом происхо-дит и паракринная стимуляция, поскольку бомбезин может взаи-
модеиствовать и с соседними клетками. Ярким примером пара-кринной стимуляции опухоли может быть продукция инсулино подобного фактора роста-2 фибробластами стромы рака легкого. При этом фактор роста взаимодействует с рецепторами на раковых клетках и стимулирует их пролиферацию. Автономный рост опухоли выражается в утрате контактного торможения и иммортализации (приобретение бессмертия) опухолевых клеток, что может быть объяснено переходом клеток на аутокринный и паракринный пути регулирования своего роста.
Автономность опухоли носит относительный характер, по-
скольку опухолевая ткань постоянно получает от организма различные питательные вещества, кислород, гормоны, цитокины приносимые с током крови. Кроме того, она испытывает воздействия иммунной системы и прилежащей окружающей неопухолевой ткани.
Таким образом, автономность опухоли следует понимать не как полную независимость опухолевых клеток от организма, а как приобретение опухолевыми клетками способности к самоуправлению.
В злокачественных опухолях автономный рост выражен в значительной степени, и они растут быстро, прорастая прилежащие нормальные ткани. В доброкачественных опухолях автономный рост выражен крайне слабо, некоторые из них поддаются регуляторным воздействием, растут медленно, не прорастая соседние ткани.
Атипизм опухоли. Термин "атипизм" происходит от греч. atypicus- отклонение от нормы. Помимо термина "атипизм", используются также такие понятия, как "анаплазия" (возврат к эмбриональному этапу развития) и "катаплазия" (уподобление эмбриональной ткани). Последний термин более корректен, так как
при опухолевом росте никакого возврата к эмбриональной ткани не происходит, хотя многие свойства опухолевой ткани сближа-ют ее с эмбриональной. В опухолях выделяют 4 вида атипизма: морфологический, биохимический, антигенный и функциональ-ный.
Морфологический атипизм. Он также носит название "ати-пизм структуры опухоли" и выражается в том, что ткань опухоли не повторяет строение аналогичной зрелой ткани, и клетки опу-холи могут быть не похожи на зрелые клетки того же происхож-дения.
Морфологический атипизм представлен двумя вариантами: тканевым и клеточным. Тканевый атипизм выражается в изменении соотношения между паренхимой и стромой опухоли, чаще с преобладанием паренхимы; изменением величины и фор-мы тканевых структур с появлением уродливых тканевых обра-зований различной величины. Клеточный атипизм за-ключается в появлении полиморфизма клеток как по форме, так и по величине, укрупнении в клетках ядер, имеющих часто изре-занные контуры, увеличении ядерно-цитоплазматического соот-ношения в пользу ядра, появлении крупных ядрышек. В резуль-тате патологических митозов в опухолевых клетках обнаружива-ются клетки с гиперхромными ядрами, гигантскими ядрами, мно-гоядерные клетки и фигуры патологических митозов.
При электронно-микроскопическом исследовании клеточный атипизм опухолевой клетки проявляется также изменениями структуры ядра с маргинацией хроматина и наличием гетерохро-матина, уменьшением количества ядерных пор, что может спо-собствовать разобщению ядра и цитоплазмы опухолевой клетки. Кроме того, на ультраструктурном уровне становится отчетливо видна степень утраты специфической дифференцировки опухо-левой клеткой.
Злокачественным опухолям присущи оба типа морфологиче-ского атипизма. Имеется определенная положительная корреля-ция между степенью их выраженности и злокачественностью опухоли. Доброкачественным опухолям свойствен только ткане-вый атипизм, поскольку они построены из зрелых, дифференци-рованных клеточных элементов.
Биохимический атипизм. Проявляется в метаболических из-менениях в опухолевой ткани. Все перестройки метаболизма в опухоли направлены на обеспечение ее роста и приспособление к относительному дефициту кислорода, который возникает при быстром росте неоплазмы. В опухолевых клетках регистрирует-ся усиленный синтез онкобелков, факторов роста и их рецепто-ров, уменьшение синтеза и содержания гистонов, синтез эмбрио-нальных белков и рецепторов к ним, превращение опухолевых клеток в факультативные анаэробы, снижение содержания цАМФ. Биохимический атипизм может изучаться с помощью морфологических методов — гисто- и иммуногистохимических. поэтому его еще называют гистохимическим атипизмом.
Антигенный атипизм. Г.И.Абелев (1963—1978) выделяет в опухолях 5 типов антигенов:
Антигены вирусных опухолей, которые идентичны для любых опухолей, вызванных данным вирусом;
Антигены опухолей, вызванных канцерогенами;
Изоантигены трансплантационного типа — опухолеспеци-фичные антигены;
Онкофетальные антигены — эмбриональные антигены (а-фетопротеин, раковоэмбриональный антиген и др.);
Гетероорганные антигены.
Наличие опухолеспецифических антигенов доказывается как экспериментальными, так и клиническими данными. Экспери-ментально показана возможность отторжения опухолевого трансплантата организмом животного-реципиента имбредных линий мышей, что исключает возможность отторжения за счет конфликта в антигенах гистосовместимости. Другим доказатель-ством является обнаружение среди клеток воспалительного ин-фильтрата в опухолях цитотоксических Т-лимфоцитов, которые способны взаимодействовать с клеткой-мишенью только при на-личии комплементарное™ по системе главного комплекса гисто-совместимости. Аналогичные Т-клеточные инфильтраты были обнаружены в меланомах. В опухолях человека опухолеспецифи-ческие антигены обнаружены лишь в единичных неоплазмах — меланоме, нейробластоме, лимфоме Беркитта, остеогенной сар-коме, раке толстой кишки, лейкозах. Идентификация этих анти-генов иммунологическими и иммуногистохимическими методами широко используется в диагностике данных опухолей.
Таким образом, можно заключить, что антигенный атипизм опухолей проявляется в образовании опухолеспецифических ан тигенов, онкофетальных антигенов, а также в утрате некоторы-ми опухолями антигенов гистосовместимости, тканеспецифиче-ских- антигенов, что приводит к развитию антигенонегативных опухолей и формированию к ним толерантности.
Функциональный атипизм. Характеризуется утратой опухо-левыми клетками специализированных функций, присущих ана-логичным зрелым клеткам, и/или появлением новой функции, не свойственной клеткам данного типа. Например, клетки низко-дифференцированного скиррозного рака желудка прекращают продуцировать секрет и начинают усиленно синтезировать кол-лаген сгромы опухоли.
Прогрессия опухоли. Теория прогрессии опухолей разработа-на L.Foulds\(1969) на основе данных экспериментальной онколо-гии. Согласно теории об опухолевой прогрессии, происходит постоянный стадийный прогрессирующий рост опухоли с прохож-дением опухолью ряда качественно отличных стадий. При этом проявляется автономность не только роста, но и всех других при-знаков опухоли, как полагал сам автор теории. С последней точ-кой зрения трудно согласиться, поскольку злокачественность опухоли всегда имеет материальную базу в виде существования активного синтеза определенных онкобелков, факторов роста, их рецепторов, что накладывает отпечаток на проявления мор-фологического атипизма опухоли и используется в прогнозиро-вании жизни онкологических больных.
Положение же о том, что опухоль постоянно изменяется и при (том происходит прогрессия, как правило, в сторону повышения ее злокачественности, одним из проявлений которой является развитие метастазов, справедливо и будет более подробно рас-смотрено в лекции 21 "Морфологическая характеристика, мор-фогенез и гистогенез опухолей".
Учение об истинных опухолях занимает значительное место среди проблем познания патологических процессов и уже давно выделяется в специальную дисциплину - онкологию (греч. oncos - опухоль, logos - наука). Однако знакомство с основными принципами диагностики и лечения опухолей необходимо каждому врачу. Онкология изучает только истинные опухоли в отличие от ложных (увеличение объёма тканей из-за отёка, воспаления, гиперфункции и рабочей гипертрофии, изменений гормонального фона, ограниченного скопления жидкости).
Общие положения
Опухоль (син.: новообразование, неоплазма, бластома) - патологическое образование, самостоятельно развивающееся в органах и тканях, отличающееся автономным ростом, полиморфизмом и атипией клеток. Характерной для опухоли чертой является обособленное развитие и рост внутри тканей организма.
Основные свойства опухоли
Существуют два основных отличия опухоли от других клеточных структур организма: автономный рост, полиморфизм и атипия клеток.
Автономный рост
Приобретая опухолевые свойства в связи с теми или иными причинами, клетки превращают полученные изменения в свои внутрен- ние свойства, которые затем передаются следующему прямому потомству клеток. Такое явление получило название «опухолевая трансформация». Клетки, подвергнувшиеся опухолевой трансформации, начинают расти и делиться без остановки даже после устранения фактора, инициировавшего процесс. При этом рост опухолевых клеток не подлежит воздействию каких-либо регуляторных механиз-
мов (нервная и эндокринная регуляция, иммунная система и др.), т.е. не контролируется организмом. Опухоль, появившись, растёт как бы сама по себе, используя лишь питательные вещества и энергетические ресурсы организма. Указанные особенности опухолей называют автоматией, а их рост характеризуют как автономный.
Полиморфизм и атипия клеток
Подвергнувшиеся опухолевой трансформации клетки начинают размножаться быстрее клеток ткани, из которой они произошли, что и определяет более быстрый рост опухоли. Быстрота пролиферации может быть различной. При этом в разной степени происходит нарушение дифференцировки клеток, что ведёт к их атипии - морфологическому отличию от клеток ткани, из которой развилась опухоль, и полиморфизму - возможному нахождению в структуре опухоли разнородных по морфологическим признакам клеток. Степень нарушения дифференцировки и, соответственно, выраженность атипии могут быть разными. При сохранении достаточно высокой дифференцировки структура и функция опухолевых клеток близки к нормальным. При этом опухоль обычно растёт медленно. Низкодифференцированные и вообще недифференцированные (невозможно определить ткань - источник опухолевого роста) опухоли состоят из неспециализированных клеток, их отличает быстрый, агрессивный рост.
Структура заболеваемости, летальность
По заболеваемости онкологические заболевания занимают третье место после болезней сердечно-сосудистой системы и травм. По данным ВОЗ, ежегодно регистрируют более 6 млн вновь заболевших онкологическими заболеваниями. Мужчины болеют чаще, чем женщины. Различают основные локализации опухолей. У мужчин наиболее часто - рак лёгкого, желудка, предстательной железы, толстой и прямой кишки, кожи. У женщин на первом месте - рак молочной железы, затем - рак желудка, матки, лёгкого, прямой и толстой кишки, кожи. В последнее время обращает на себя внимание тенденция роста частоты рака лёгкого при некотором снижении заболеваемости раком желудка. Среди причин смерти в развитых странах онкологические заболевания занимают второе место (после заболеваний сердечно-сосудистой системы) - 20% от общего уровня смертности. При этом 5-летняя выживаемость после ус-
тановки диагноза злокачественной опухоли составляет в среднем около 40%.
Этиология и патогенез опухолей
В настоящее время нельзя говорить о том, что все вопросы этиологии опухолей решены. Можно выделить пять основных теорий их происхождения.
Основные теории происхождения опухолей Теория раздражения Р. Вирхова
Более 100 лет назад было выявлено, что злокачественные опухоли чаще возникают в тех частях органов, где ткани в большей степени подлежат травматизации (область кардии, выходной отдел желудка, прямая кишка, шейка матки). Это позволило Р. Вирхову сформулировать теорию, согласно которой постоянная (или частая) травматизация тканей ускоряет процессы деления клеток, что на определён- ном этапе может трансформироваться в опухолевый рост.
Теория зародышевых зачатков Д. Конгейма
По теории Д. Конгейма на ранних стадиях развития зародыша в различных участках может возникнуть больше клеток, чем нужно для постройки соответствующей части тела. Некоторые клетки, оставшиеся невостребованными, могут образовывать дремлющие зачатки, обладающие в потенциале высокой энергией роста, свойственной всем эмбриональным тканям. Эти зачатки находятся в латентном состоянии, но под влиянием определённых факторов могут расти, приобретая опухолевые свойства. В настоящее время указанный механизм развития справедлив для узкой категории новообразований, получивших название «дисэмбриональные» опухоли.
Регенерационно-мутационная теория Фишер-Вазельса
В результате воздействия различных факторов, в том числе и химических канцерогенов, в организме происходят дегенеративно-дистрофические процессы, сопровождающиеся регенерацией. По мне- нию Фишер-Вазельса, регенерация - это «чувствительный» период в жизни клеток, когда может произойти опухолевая трансформация. Само превращение нормальных регенерирующих клеток в опухоле-
Вирусная теория
Вирусная теория возникновения опухолей была разработана Л.А. Зильбером. Вирус, внедряясь в клетку, действует на генном уровне, нарушая процессы регуляции деления клеток. Влияние вируса уси- ливается различными физическими и химическими факторами. В настоящее время чётко доказана роль вирусов (онковирусов) в развитии определённых опухолей.
Иммунологическая теория
Самая молодая теория возникновения опухолей. Согласно этой теории, в организме постоянно происходят различные мутации, в том числе и опухолевая трансформация клеток. Но иммунная система быстро идентифицирует «неправильные» клетки и уничтожает их. Нарушение в иммунной системе приводит к тому, что одна из трансформированных клеток не уничтожается и является причиной развития новообразования.
Ни одна из представленных теорий не отражает единую схему онкогенеза. Описанные в них механизмы имеют значение на оп- ределённом этапе возникновения опухоли, а их значимость при каждом виде новообразования может варьировать в весьма значительных пределах.
Современная полиэтиологическая теория происхождения опухолей
В соответствии с современными взглядами при развитии разных видов новообразований выделяют следующие причины опухолевой трансформации клеток:
Механические факторы: частая, повторная травматизация тканей с последующей регенерацией.
Химические канцерогены: местное и общее воздействие химических веществ (например, рак мошонки у трубочистов при воздействии сажи, плоскоклеточный рак лёгкого при табакокурении - воздействие полициклических ароматических углеводородов, мезотелиома плевры при работе с асбестом и др.).
Физические канцерогены: УФО (особенно для рака кожи), ионизирующее облучение (опухоли костей, щитовидной железы, лейкозы).
Онкогенные вирусы: вирус Эпстайна-Барр (роль в развитии лимфомы Беркитта), вирус Т-клеточного лейкоза (роль в генезе од- ноимённого заболевания).
Особенность полиэтиологической теории ещё в том, что само воздействие внешних канцерогенных факторов не вызывает развития новообразования. Для возникновения опухоли необходимо наличие и внутренних причин: генетической предрасположенности и опре- делённого состояния иммунной и нейрогуморальной систем.
Классификация, клиника и диагностика
В основе классификации всех опухолей лежит их деление на доброкачественные и злокачественные. При названии всех добро- качественных опухолей к характеристике ткани, из которой они произошли, добавляют суффикс -ома: липома, фиброма, миома, хондрома, остеома, аденома, ангиома, невринома и т.д. Если в новообразовании есть сочетание клеток разных тканей, соответственно звучат и их названия: липофиброма, нейрофиброма и др. Все злокачественные новообразования разделяют на две группы: опухоли эпителиального происхождения - рак и соединительнотканного происхождения - саркома.
Отличия доброкачественных и злокачественных опухолей
Злокачественные опухоли отличают от доброкачественных не только по названиям. Именно деление опухолей на зло- и доброкачественные определяет прогноз и тактику лечения заболевания. Ос- новные принципиальные различия доброкачественных и злокачественных опухолей представлены в табл. 16-1.
Таблица 16-1. Различия доброкачественных и злокачественных опухолей
Атипия и полиморфизм
Атипия и полиморфизм свойственны злокачественным опухолям. При доброкачественных опухолях клетки точно повторяют структуру клеток тканей, из которой произошли, или имеют минимальные отличия. Клетки злокачественных опухолей существенно отличны по строению и функции от своих предшественников. При этом изменения могут быть настолько серьёзными, что морфологически трудно, или даже невозможно определить из какой ткани, какого органа возникло новообразование (так называемые недифференцированные опухоли).
Характер роста
Доброкачественные опухоли характеризуются экспансивным ростом: опухоль растёт как бы сама по себе, увеличивается и раздвигает окружающие органы и ткани. При злокачественных опухолях рост носит инфильтрирующий характер: опухоль как клешнями рака захватывает, пронизывает, инфильтрирует окружающие ткани, прорастая при этом кровеносные сосуды, нервы и т.д. Темп роста значительный, в опухоли наблюдают высокую митотическую активность.
Метастазирование
В результате роста опухоли отдельные её клетки могут отрываться, попадать в другие органы и ткани и вызывать там рост вторичной, дочерней опухоли. Такой процесс называют метастазированием, а дочернюю опухоль - метастазом. К метастазированию склонны только злокачественные новообразования. При этом по своей структуре метастазы обычно не отличаются от первичной опухоли. Очень редко они имеют ещё более низкую дифференцировку, а потому более злокачественны. Существует три основных пути метастазирования: лимфогенный, гематогенный, имплантационный.
Лимфогенный путь метастазирования - наиболее частый. В зависимости от отношения метастазов к пути лимфооттока выделяют антеградные и ретроградные лимфогенные метастазы. Наиболее яркий пример антеградного лимфогенного метастаза - метастаз в лимфатические узлы левой надключичной области при раке желудка (метастаз Вирхова).
Гематогенный путь метастазирования связан с попаданием опухолевых клеток в кровеносные капилляры и вены. При саркомах костей часто возникают гематогенные метастазы в лёгких, при раке кишечника - в печени и т.д.
Имплантационный путь метастазирования связан обычно с попаданием злокачественных клеток в серозную полость (при прорастании всех слоёв стенки органа) и уже оттуда - на соседние органы. Например, имплантационный метастаз при раке желудка в пространство Дугласа - самую низкую область брюшной полости.
Судьба злокачественной клетки, попавшей в кровеносную или лимфатическую систему, а также в серозную полость не предопределена окончательно: она может дать рост дочерней опухоли, а может быть уничтожена макрофагами.
Рецидивирование
Под рецидивом понимают повторное развитие опухоли в той же зоне после хирургического удаления или уничтожения с помощью лучевой терапии и/или химиотерапии. Возможность развития рецидивов - характерная черта злокачественных новообразований. Даже после кажущегося макроскопически полного удаления опухоли в области операции можно обнаружить отдельные злокачественные клетки, способные дать повторный рост новообразования. После полного удаления доброкачественных опухолей рецидивы не наблюдают. Исключение составляют межмышечные липомы и доброкачественные образования забрюшинного пространства. Это связано с наличием у таких опухолей своеобразной ножки. При удалении новообразования ножку выделяют, перевязывают и отсекают, но из её остатков возможен повторный рост. Рост опухоли после неполного удаления рецидивом не считают - это проявление прогрессирования патологического процесса.
Влияние на общее состояние больного
При доброкачественных опухолях вся клиническая картина связана с их местными проявлениями. Образования могут причинять неудобство, сдавливать нервы, сосуды, нарушать функцию соседних органов. В то же время влияния на общее состояние пациента они не оказывают. Исключение составляют некоторые опухоли, которые, несмотря на свою «гистологическую доброкачественность», вызывают серьёзные изменения состояния больного, а иногда приводят к его смерти. В таких случаях говорят о доброкачественной опухоли со злокачественным клиническим течением, например:
Опухоли эндокринных органов. Их развитие повышает уровень выработки соответствующего гормона, что вызывает характерные
общие симптомы. Феохромоцитома, например, выбрасывая в кровь большое количество катехоламинов, вызывает артериальную гипертензию, тахикардию, вегетативные реакции.
Опухоли жизненно важных органов существенно нарушают состояние организма вследствие расстройства их функций. Например, доброкачественная опухоль головного мозга при росте сдавливает зоны мозга с жизненно важными центрами, что несёт угрозу для жизни больного. Злокачественная опухоль приводит к целому ряду изменений в общем состоянии организма, получивших название раковая интоксикация, вплоть до развития раковой кахексии (истощения). Это связано с быстрым ростом опухоли, расходом ею большого количества питательных веществ, энергетических запасов, пластического материала, что естественно обедняет снабжение других органов и систем. Кроме того, быстрый рост образования часто сопровождает некроз в его центре (масса ткани увеличивается быстрее, чем количество сосудов). Происходит всасывание продуктов распада клеток, возникает перифокальное воспаление.
Классификация доброкачественных опухолей
Классификация доброкачественных опухолей проста. Различают виды в зависимости от ткани, из которой они произошли. Фиброма - опухоль соединительной ткани. Липома - опухоль жировой ткани. Миома - опухоль мышечной ткани (рабдомиома - поперечнополосатой, лейомиома - гладкой) и т.д. Если в опухоли представлены два вида тканей и более, они носят соответствующие названия: фибролипома, фиброаденома, фибромиома и др.
Классификация злокачественных опухолей
Классификация злокачественных новообразований, также как и доброкачественных, связана прежде всего с видом ткани, из которой произошла опухоль. Эпителиальные опухоли получили название рака (карцинома, канцер). В зависимости от происхождения при высоко- дифференцированных новообразованиях это название уточняют: плоскоклеточный ороговевающий рак, аденокарцинома, фолликулярный и папиллярный рак и др. При низкодифференцированных опухолях возможна конкретизация по опухолевой форме клеток: мелкоклеточный рак, перстневидноклеточный рак и т.д. Опухоли из со- единительной ткани называют саркомами. При относительно высокой дифференцировке наименование опухоли повторяет название
ткани, из которой она развилась: липосаркома, миосаркома и т.д. Большое значение в прогнозе при злокачественных новообразованиях имеет степень дифференцировки опухоли - чем она ниже, тем быс- трее её рост, больше частота метастазов и рецидивов. В настоящее время общепринятыми считают международную классификацию TNM и клиническую классификацию злокачественных опухолей.
Классификация TNM
Классификация TNM принята во всём мире. В соответствии с ней при злокачественной опухоли различают следующие параметры:
Т (tumor) - величина и местное распространение опухоли;
N (node) - наличие и характеристика метастазов в регионарных лимфатических узлах;
М (metastasis) - наличие отдалённых метастазов.
В дополнение к своему первоначальному виду классификация была позднее расширена ещё двумя характеристиками:
G (grade) - степень злокачественности;
Р (penetration) - степень прорастания стенки полого органа (только для опухолей желудочно-кишечного тракта).
Т (tumor) характеризует размеры образования, распространённость на отделы поражённого органа, прорастание окружающих тканей.
Для каждого органа существуют свои конкретные градации указанных признаков. Для рака толстой кишки, например, возможны следующие варианты:
Т o - признаки первичной опухоли отсутствуют;
T is (in situ) - внутриэпителиальная опухоль;
T 1 - опухоль занимает незначительную часть стенки кишки;
Т 2 - опухоль занимает половину окружности кишки;
Т 3 - опухоль занимает более 2 / 3 или всю окружность кишки, суживая просвет;
Т 4 - опухоль занимает весь просвет кишки, вызывая кишечную непроходимость и (или) прорастает в соседние органы.
Для опухоли молочной железы градацию осуществляют по размерам опухоли (в см); для рака желудка - по степени прорастания стенки и распространения на его отделы (кардия, тело, выходной отдел) и т.д. Особой оговорки требует стадия рак «in situ» (рак на месте). На этой стадии опухоль расположена только в эпителии (внутриэпите- лиальный рак), не прорастает базальную мембрану, а значит не прорастает в кровеносные и лимфатические сосуды. Таким образом, на
этой стадии злокачественная опухоль лишена инфильтрирующего характера роста и принципиально не может дать гематогенного или лимфогенного метастазирования. Перечисленные особенности рака in situ определяют более благоприятные результаты лечения подобных злокачественных новообразований.
N (nodes) характеризует изменения в регионарных лимфатических узлах. Для рака желудка, например, приняты следующие типы обозначений:
N x - о наличии (отсутствии) метастазов в регионарных лимфатических узлах нет данных (больной недообследован, не оперирован);
N o - в регионарных лимфатических узлах метастазов нет;
N 1 - метастазы в лимфатические узлы по большой и малой кривизне желудка (коллектор 1-го порядка);
N 2 - метастазы в препилорические, паракардиальные лимфатические узлы, в узлы большого сальника - удалимы при операции (коллектор 2-го порядка);
N 3 - метастазами поражены парааортальные лимфатические узлы - не удалимы при операции (коллектор 3-го порядка).
Градации N o и N x - общие практически для всех локализаций опухоли. Характеристики N 1 -N 3 - различны (так могут обозначать поражение разных групп лимфатических узлов, величину и характер метастазов, одиночный или множественный их характер).
Следует отметить, что в настоящее время дать чёткое определение наличия определённого типа регионарных метастазов можно только на основании гистологического исследования послеоперационного (или аутопсийного) материала.
М (metastasis) обозначает наличие или отсутствие отдалённых метастазов:
М 0 - отдалённых метастазов нет;
М. i - отдалённые метастазы есть (хотя бы один).
G (grade) характеризует степень злокачественности. При этом определяющий фактор - гистологический показатель - степень дифференцировки клеток. Выделяют три группы новообразований:
G 1 - опухоли низкой степени злокачественности (высокодифференцированные);
G 2 - опухоли средней степени злокачественности (низкодифференцированные);
G 3 - опухоли высокой степени злокачественности (недифференцированные).
Р (penetration) параметр вводят только для опухолей полых органов и показывает степень прорастания их стенки:
P 1 - опухоль в пределах слизистой оболочки;
Р 2 - опухоль прорастает в подслизистую оболочку;
Р 3 - опухоль прорастает мышечный слой (до серозного);
Р 4 - опухоль прорастает серозную оболочку и выходит за пределы органа.
В соответствии с представленной классификацией диагноз может звучать, например, так: рак слепой кишки - T 2 N 1 M 0 P 2 .Классифика- ция очень удобна, так как детально характеризует все стороны злокачественного процесса. В то же время она не даёт обобщённых данных о тяжести процесса, возможности излечения от заболевания. Для этого применяют клиническую классификацию опухолей.
Клиническая классификация
При клинической классификации все основные параметры злокачественного новообразования (размер первичной опухоли, прора- стание в окружающие органы, наличие регионарных и отдалённых метастазов) рассматривают в совокупности. Выделяют четыре стадии заболевания:
I стадия - опухоль локализована, занимает ограниченный участок, не прорастает стенку органа, метастазы отсутствуют.
II стадия - опухоль умеренных размеров, не распространяется за пределы органа, возможны одиночные метастазы в регионарные лимфатические узлы.
III стадия - опухоль больших размеров, с распадом, прорастает всю стенку органа или опухоль меньших размеров со множественными метастазами в регионарные лимфатические узлы.
IV стадия - прорастание опухоли в окружающие органы, в том числе неудалимые (аорта, полая вена и т.д.), или любая опухоль с от- далёнными метастазами.
Клиника и диагностика опухолей
Клиника и диагностика доброкачественных и злокачественных новообразований различна, что связано с их влиянием на окружаю- щие органы и ткани, да и организм больного в целом.
Особенности диагностики доброкачественных опухолей
Диагностика доброкачественных образований основана на местных симптомах, признаках наличия самой опухоли. Часто больные
обращают внимание на появление какого-то образования сами. При этом опухоли обычно медленно увеличиваются в размерах, не причиняют боли, имеют округлую форму, чёткую границу с окружающими тканями, гладкую поверхность. Беспокоит в основном наличие самого образования. Лишь иногда возникают признаки нарушения функции органа (полип кишки приводит к обтурационной кишечной непроходимости; доброкачественная опухоль головного мозга, сдавливая окружающие отделы, приводит к появлению неврологической симптоматики; аденома надпочечника за счёт выброса в кровь гормонов приводит к артериальной гипертензии и т.д.). Следует отметить, что диагностика доброкачественных опухолей не представляет особых трудностей. Сами по себе они не могут угрожать жизни пациента. Возможную опасность представляет лишь нарушение функции органов, но это, в свою очередь, довольно ярко манифестирует заболевание.
Диагностика злокачественных опухолей
Диагностика злокачественных новообразований достаточно трудна, что связано с разнообразными клиническими проявлениями этих заболеваний. В клинике злокачественных опухолей можно выделить четыре основных синдрома:
Синдром «плюс-ткань»;
Синдром патологических выделений;
Синдром нарушения функции органа;
Синдром малых признаков.
Синдром «плюс-ткань»
Новообразование можно обнаружить непосредственно в зоне расположения как новую дополнительную ткань - «плюс-ткань». Этот симптом просто выявить при поверхностной локализации опухоли (в коже, подкожной клетчатке или мышцах), а также на конечностях. Иногда можно прощупать опухоль в брюшной полости. Кроме того, признак «плюс-ткань» может быть определён с помощью специальных методов исследования: эндоскопии (лапароскопия, гастроскопия, колоноскопия, бронхоскопия, цистоскопия и др.), рентгеновского исследования или УЗИ и т.д. При этом можно обнаружить саму опухоль или определяить характерные для «плюс-ткани» симптомы (дефект наполнения при рентгеновском исследовании желудка с контрастированием сульфатом бария и др.).
Синдром патологических выделений
При наличии злокачественной опухоли вследствие прорастания ею кровеносных сосудов довольно часто имеют место кровянистые выделения или кровотечения. Так, рак желудка может вызвать желу- дочное кровотечение, опухоль матки - маточное кровотечение или мажущие кровянистые выделения из влагалища, для рака молочной железы характерным признаком является серозно-геморрагическое отделяемое из соска, для рака лёгкого характерно кровохарканье, а при прорастании плевры - появление геморрагического выпота в плевральной полости, при раке прямой кишки возможны прямокишечные кровотечения, при опухоли почки - гематурия. При развитии вокруг опухоли воспаления, а также при слизеобразующей форме рака возникают слизистые или слизисто-гнойные выделения (например, при раке ободочной кишки). Подобные симптомы получили общее название синдрома патологических выделений. В ряде случаев эти признаки помогают дифференцировать злокачественную опухоль от доброкачественной. Например, если при новообразовании молочной железы есть кровянистые выделения из соска - опухоль злокачественная.
Синдром нарушения функции органа
Само название синдрома говорит о том, что его проявления весьма разнообразны и определяются локализацией опухоли и функцией органа, в котором она находится. Для злокачественных образований кишечника характерны признаки кишечной непроходимости. Для опухоли желудка - диспептические расстройства (тошнота, изжога, рвота и др.). У больных раком пищевода ведущий симптом - нарушение акта глотания пищи - дисфагия и т.д. Указанные симптомы не специфичны, но часто возникают у больных со злокачественными новообразованиями.
Синдром малых признаков
Больные со злокачественными новообразованиями часто предъявляют, казалось бы, не совсем объяснимые жалобы. Отмечают: сла- бость, утомляемость, повышение температуры тела, похудание, плохой аппетит (характерно отвращение к мясной пищи, особенно при раке желудка), анемия, повышение СОЭ. Перечисленные симптомы объединены в синдром малых признаков (описан впервые А.И. Савицким). В некоторых случаях этот синдром возникает на довольно
ранних стадиях заболевания и может быть даже единственным его проявлением. Иногда он может быть позже, являясь по существу проявлением явной раковой интоксикации. При этом больные имеют характерный, «онкологический» вид: они пониженного питания, тургор тканей снижен, кожа бледная с иктеричным оттенком, ввалившиеся глаза. Обычно такой внешний вид больных свидетельствует о наличии у них запущенного онкологического процесса.
Клинические отличия доброкачественной и злокачественной опухоли
При определении синдрома «плюс-ткань» возникает вопрос, сформирована ли эта лишняя ткань за счёт развития доброкачественной или злокачественной опухоли. Существует ряд различий в местных изменениях (status localis), которые прежде всего имеют значение при доступных для пальпации образованиях (опухоль молочной железы, щитовидной железы, прямой кишки). Различия в местных проявлениях злокачественных и доброкачественных опухолей представлены в табл. 16-2.
Общие принципы диагностики злокачественных новообразований
Учитывая выраженную зависимость результатов лечения злокачественных опухолей от стадии заболевания, а также довольно высокий
Таблица 16-2. Местные различия злокачественной и доброкачественной опухоли
риск развития рецидивов и прогрессирования процесса, в диагностике этих процессов следует обратить внимание на следующие принципы:
Ранняя диагностика;
Онкологическая преднастороженность;
Гипердиагностика.
Ранняя диагностика
Выяснение клинических симптомов опухоли и применение специальных диагностических методов важны для постановки в кратчайшие сроки диагноза злокачественного новообразования и выбора оптималь- ного пути лечения. В онкологии существует понятие о своевременности диагностики. В связи с этим выделяют следующие её виды:
Ранняя;
Своевременная;
Поздняя.
О ранней диагностике говорят в тех случаях, когда диагноз злокачественного новообразования установлен на стадии рак in situ или на I клинической стадии заболевания. При этом подразумевают, что адекватное лечение должно привести к выздоровлению пациента.
Своевременным считают диагноз, поставленный на II и в некоторых случаях на III стадии процесса. При этом предпринятое лечение позволяет полностью излечить пациента от онкологического заболевания, но возможно это только у части больных, тогда как другие в ближайшие месяцы или годы погибнут от прогрессирования процесса.
Поздняя диагностика (установление диагноза на III-IV стадии онкологического заболевания) свидетельствует о малой вероятности или принципиальной невозможности излечения пациента и по существу предопределяет его дальнейшую судьбу.
Из сказанного ясно, что нужно стараться диагностировать злокачественную опухоль как можно быстрее, так как ранняя диагностика позволяет добиться значительно лучших результатов лечения. Целе- направленное лечение при онкологическом заболевании необходимо начинать в течение двух недель с момента постановки диагноза. Значение ранней диагностики наглядно показывают следующие цифры: пятилетняя выживаемость при хирургическом лечении рака желудка на стадии in situ составляет 90-97%, а при раке III стадии - 25-30%.
Онкологическая настороженность
При обследовании пациента и выяснении любых клинических симптомов врач любой специальности должен задавать себе вопрос:
не могут ли эти симптомы быть проявлением злокачественной опухоли? Задав этот вопрос, врач должен предпринять все усилия для того, чтобы либо подтвердить, либо исключить возникшие подозрения. При обследовании и лечении любого больного у врача должна быть онкологическая настороженность.
Принцип гипердиагностики
При диагностике злокачественных новообразований во всех сомнительных случаях принято выставлять более грозный диагноз и пред- принимать более радикальные способы лечения. Такой подход получил название гипердиагностики. Так, например, если при обследовании выявлен большой язвенный дефект в слизистой оболочке желудка и применение всех доступных методов исследования не позволяет ответить на вопрос, хроническая ли это язва или язвенная форма рака, считают, что у пациента рак, и лечат его как онкологического больного.
Принцип гипердиагностики, безусловно, нужно применять в разумных пределах. Но если существует вероятность ошибки, всегда правильнее думать о более злокачественной опухоли, большей стадии заболевания и на основании этого использовать более радикальные средства лечения, чем просмотреть рак или назначить неадекватное лечение, в результате чего процесс будет прогрессировать и неминуемо приведёт к летальному исходу.
Предраковые заболевания
Для ранней диагностики злокачественных заболеваний необходимо проводить профилактическое обследование, так как постановка диагноза рака in situ, например, на основании клинических симптомов крайне затруднительна. Да и на более поздних стадиях атипичная картина течения заболевания может препятствовать его своевременному обнаружению. Профилактическому обследованию подлежат люди из двух групп риска:
Лица, по роду деятельности связанные с воздействием канцерогенных факторов (работа с асбестом, ионизирующим излучением и т.д.);
Лица с так называемыми предраковыми заболеваниями, которые требуют особого внимания.
Предраковыми называют хронические заболевания, на фоне которых резко возрастает частота развития злокачественных опухолей. Так, для молочной железы предраковое заболевание - дисгормональная мастопатия; для желудка - хроническая язва, полипы, хрони-
ческий атрофический гастрит; для матки - эрозия и лейкоплакия шейки матки и т.д. Пациенты с предраковыми заболеваниями подлежат диспансерному наблюдению с ежегодным осмотром онкологом и проведением специальных исследований (маммография, фиброгастродуоденоскопия).
Специальные методы диагностики
В диагностике злокачественных новообразований наряду с общепринятыми методами (эндоскопия, рентгенография, УЗИ) особое, иногда решающее значение имеют различные виды биопсии с последующим гистологическим и цитологическим исследованием. При этом обнаружение в препарате злокачественных клеток достоверно подтверждает диагноз, в то время как отрицательный ответ не позволяет его снять - в таких случаях ориентируются на клинические данные и результаты других методов исследования.
Опухолевые маркёры
Как известно, в настоящее время специфических для онкологических процессов изменений клинических и биохимических параметров крови не существует. Однако в последнее время в диагностике злокачественных опухолей всё большее значение приобретают опухолевые мар- кёры (ОМ). ОМ в большинстве случаев представляют собой сложные белки с углеводным либо липидным компонентом, синтезирующиеся в опухолевых клетках в больших концентрациях. Эти белки могут быть связанными с клеточными структурами и тогда их обнаруживают при иммуногистохимических исследованиях. Большая группа ОМ секретируется опухолевыми клетками и накапливается в биологических жидкостях онкологических больных. В этом случае их можно использовать для серологической диагностики. Концентрация ОМ (прежде всего в крови) в определённой степени может коррелировать с возникновением и динамикой злокачественного процесса. В клинике широко применяют около 15-20 ОМ. Основные методы определения уровня ОМ в сыворотке крови - радиоиммунологический и иммуноферментный. Наиболее распространены в клинической практике следующие опухолевые маркёры: осфетопротеин (для рака печени), карциноэмбриональный антиген (для аденокарциномы желудка, толстой кишки и др.), простатспецифический антиген (для рака предстательной железы) и др.
Известные в настоящее время ОМ, за небольшим исключением, ограниченно пригодны для диагностики или скрининга опухолей, так
как повышение их уровня наблюдают у 10-30% больных с доброкачественными и воспалительными процессами. Тем не менее ОМ нашли широкое применение при динамическом наблюдении за онкологическими больными, для раннего выявления субклинических рецидивов и контроля за эффективностью противоопухолевой терапии. Исключение составляет лишь простатоспецифический антиген, используемый для прямой диагностики рака предстательной железы.
Общие принципы лечения
Лечебная тактика доброкачественных и злокачественных опухолей различна, что прежде всего зависит от инфильтрирующего роста, склонности к рецидивированию и метастазированию последних.
Лечение доброкачественных опухолей
Основной и в подавляющем большинстве случаев единственный способ лечения доброкачественных новообразований - хирургичес- кий. Лишь в лечении опухолей гормонозависимых органов вместо или вместе с хирургическим методом применяют гормональную терапию.
Показания к операции
При лечении доброкачественных новообразований важен вопрос о показаниях к операции, так как эти опухоли, не несущие угрозы для жизни пациента, не всегда должны быть обязательно удалены. Если у пациента длительное время существует доброкачественная опухоль, не причиняющая ему никакого вреда, и в то же время есть противопоказания к хирургическому лечению (тяжёлые сопутствующие заболевания), то оперировать больного вряд ли целесообразно. При доброкачественных новообразованиях операция необходима при наличии определённых показаний:
Постоянная травматизация опухоли. Например, опухоль волосистой части головы, повреждаемая при расчёсывании; образование на шее в области ворота; опухоль в области пояса, особенно у мужчин (трение брючным ремнём).
Нарушение функции органа. Лейомиома может нарушать эвакуацию из желудка, доброкачественная опухоль бронха может полностью закрыть его просвет, феохромоцитома за счёт выброса катехоламинов приводит к высокой артериальной гипертензии и т.д.
До операции нет абсолютной уверенности в том, что опухоль имеет злокачественный характер. В этих случаях операция, кроме лечебной функции, выполняет ещё и роль эксцизионной биопсии. Так, например, при новообразованиях щитовидной или молочной железы больных в ряде случаев оперируют потому, что при такой локализации вопрос о злокачественности опухоли может быть решён только после срочного гистологического исследования. Результат исследования становится известен хирургам в то время, когда пациент ещё находится под наркозом на операционном столе, что помогает им выбрать правильные вид и объём операции.
Косметические дефекты. Это прежде всего характерно для опухолей на лице и шее, особенно у женщин, и не требует особых комментариев.
Под хирургическим лечением доброкачественной опухоли понимают полное её удаление в пределах здоровых тканей. При этом об- разование должно быть удалено целиком, а не по частям, и вместе с капсулой, при наличии таковой. Иссечённое новообразование обязательно подлежит гистологическому исследованию (срочному или плановому), учитывая, что после удаления доброкачественной опухоли рецидивы и метастазы не возникают; после операции пациенты полностью выздоравливают.
Лечение злокачественных опухолей
Лечение злокачественных опухолей - более сложная задача. Существуют три способа лечения злокачественных новообразований: хирургический, лучевая терапия и химиотерапия. При этом основ- ным, безусловно, является хирургический метод.
Принципы хирургического лечения
Удаление злокачественного новообразования - наиболее радикальный, а при некоторых локализациях и единственный метод ле- чения. В отличие от операций при доброкачественных опухолях здесь недостаточно просто удалить образование. При удалении злокачественного новообразования необходимо соблюдать так называемые онкологические принципы: абластика, антибластика, зональность, футлярность.
Абластика
Абластика - комплекс мер по предупреждению распространения во время операции опухолевых клеток. При этом необходимо:
Выполнять разрезы только в пределах заведомо здоровых тканей;
Избегать механического травмирования ткани опухоли;
Как можно быстрее перевязать венозные сосуды, отходящие от образования;
Перевязать тесёмкой полый орган выше и ниже опухоли (предупреждение миграции клеток по просвету);
Удалить опухоль единым блоком с клетчаткой и регионарными лимфатическими узлами;
Перед манипуляциями с опухолью ограничить рану салфетками;
После удаления опухоли поменять (обработать) инструменты и перчатки, сменить ограничивающие салфетки.
Антибластика
Антибластика - комплекс мер по уничтожению во время операции отдельных клеток опухоли, оторвавшихся от основной её массы (могут лежать на дне и стенках раны, попадать в лимфатические или венозные сосуды и в дальнейшем быть источником развития рецидива опухоли или метастазов). Выделяют физическую и химическую антибластику.
Физическая антибластика:
Использование электроножа;
Использование лазера;
Использование криодеструкции;
Облучение опухоли перед операцией и в раннем послеоперационном периоде.
Химическая антибластика:
Обработка раневой поверхности после удаления опухоли 70? спиртом;
Внутривенное введение противоопухолевых химиопрепаратов на операционном столе;
Регионарная перфузия противоопухолевыми химиотерапевтическими препаратами.
Зональность
При операции по поводу злокачественного новообразования нужно не только удалить его, но и убрать всю зону, в которой могут быть
отдельные раковые клетки, - принцип зональности. При этом учитывают, что злокачественные клетки могут находиться в тканях вблизи опухоли, а также в отходящих от неё лимфатических сосудах и регионарных лимфатических узлах. При экзофитном росте (опухоль на узком основании, а большая её масса обращена к внешней среде или к внутреннему просвету - полиповидная, грибовидная форма) нужно отступить от видимой границы образования на 5-6 см. При эндофитном росте (распространение опухоли по стенке органа) от видимой границы следует отступить не менее 8-10 см. Вместе с органом или его частью единым блоком необходимо удалить все лимфатические сосуды и узлы, собирающие лимфу из этой зоны (при раке желудка, например, следует удалить весь большой и малый сальник). Некоторые подобные операции получили название «лимфодисекция». В соответствии с принципом зональности при большей части онкологических операций удаляют весь орган или большую его часть (при раке желудка, например, возможно выполнение лишь субтотальной резек- ции желудка [оставление 1/7-1/8 его части] или экстирпации желудка [полное его удаление]). Радикальные хирургические вмешательства, выполненные с соблюдением всех онкологических принципов, отличаются сложностью, большим объёмом и травматичностью. Даже при небольшой по размерам эндофитно растущей опухоли тела желудка производят экстирпацию желудка с наложением эзофагоэнтероанастомоза. При этом единым блоком вместе с желудком удаляют малый и большой сальник, а в некоторых случаях и селезёнку. При раке молочной железы единым блоком удаляют молочную железу, большую грудную мышцу и подкожную жировую клетчатку с подмышечными, над- и подключичными лимфатическими узлами.
Наиболее злокачественная из всех известных опухолей меланома требует широкого иссечения кожи, подкожно-жировой клетчатки и фасции, а также полного удаления регионарных лимфатических узлов (при локализации меланомы на нижней конечности, например, паховых и подвздошных). При этом размеры первичной опухоли обычно не превышают 1-2 см.
Футлярность
Лимфатические сосуды и узлы, по которым возможно распространение опухолевых клеток, обычно расположены в клетчаточных пространствах, разделённых фасциальными перегородками. В связи с этим для большей радикальности необходимо удаление клетчатки всего фасциального футляра, желательно вместе с фасцией. Яркий пример со-
блюдения принципа футлярности - операция по поводу рака щитовидной железы. Последнюю удаляют экстракапсулярно (вместе с капсулой, образованной висцеральным листком IV фасции шеи), при том что из-за опасности повреждения п. laryngeus recurrens и околощитовидных желёз удаление ткани щитовидной железы при доброкачественном её поражении обычно выполняют интракапсулярно. При злокачественных новообразованиях наряду с радикальными применяют паллиативные и симптоматические хирургические вмешательства. При их выполнении онкологические принципы либо не соблюдают, либо выполняют не в полном объёме. Подобные вмешательства производят для улучшения состояния и продления жизни пациента в тех случаях, когда радикальное удаление опухоли невозможно из-за запущенности процесса или тяжёлого состояния больного. Например, при распадающейся кровоточивой опухоли желудка с отдалёнными метастазами выполняют паллиативную резекцию желудка, достигая улучшения состояния больного за счёт прекращения кровотечения и уменьшения интоксикации. При раке поджелудочной железы с механической желтухой и печёночной недостаточностью накладывают обходной билиодигестивный анастомоз, ликвидирующий нарушение оттока желчи и т.д. В некоторых случаях после паллиативных операций на оставшуюся массу опухолевых клеток воздействуют лучевой или химиотерапией, достигая излечения пациента.
Основы лучевой терапии
Применение лучевой энергии для лечения онкологических больных основано на том, что быстро размножающиеся клетки опухоли с большой интенсивностью обменных процессов более чувствительны к воздействию ионизирующего излучения. Задача лучевого лечения - уничтожение опухолевого очага с восстановлением на его месте тканей, обладающих нормальными свойствами обмена и роста. При этом действие лучевой энергии, приводящее к необратимому нарушению жизнеспособности клеток опухоли, не должно достигать такой же степени влияния на окружающие её нормальные ткани и организм больного в целом.
Чувствительность опухолей к облучению
Различные виды новообразований по-разному чувствительны к лучевой терапии. Наиболее чувствительны к облучению соединительнотканные опухоли с круглоклеточными структурами: лимфосарко-
мы, миеломы, эндотелиомы. Высокочувствительны отдельные виды эпителиальных новообразований: семинома, хорионэпителиома, лимфоэпителиальные опухоли глоточного кольца. Локальные изменения при таких видах опухолей довольно быстро исчезают под воздействием лучевой терапии, но это, однако, не означает полного излечения, так как указанные новообразования обладают высокой способностью к рецидивированию и метастазированию.
В достаточной степени реагируют на облучение опухоли с гистологическим субстратом покровного эпителия: рак кожи, губы, гортани и бронхов, пищевода, плоскоклеточный рак шейки матки. Если облучение применяют при небольших размерах опухоли, то с уничтожением первичного очага может быть достигнуто стойкое излечение пациента. В меньшей степени подвержены лучевому воздействию различные формы железистого рака (аденокарциномы желудка, почки, поджелудочной железы, кишечника), высокодифференцированные саркомы (фибро-, мио-, остео-, хондросаркомы), а также меланобластомы. В таких случаях облучение может быть лишь вспомогательным способом лечения, дополняющим хирургическое вмешательство.
Основные способы лучевой терапии
В зависимости от места нахождения источника излучении выделяют три основных вида лучевой терапии: внешнее, внутриполост- ное и внутритканевое облучение.
При внешнем облучении используют установки для рентгенотерапии и телегамматерапии (специальные аппараты, заряжённые ра- диоактивными Со 60 , Cs 137). Лучевую терапию применяют курсами, выбирая соответствующие поля и дозу облучения. Метод наиболее эффективен при поверхностно расположенных новообразованиях (возможна большая доза облучения опухоли при минимальном повреждении здоровых тканей). В настоящее время внешняя рентгенотерапия и телегамматерапия - наиболее распространённые методы лучевого лечения злокачественных новообразований.
Внутриполостное облучение позволяет приблизить источник излучения к месту расположения опухоли. Источник излучения через естественные отверстия вводят в мочевой пузырь, полость матки, полость рта, добиваясь максимальной дозы облучения опухолевой ткани.
Для внутритканевого облучения применяют специальные иглы и трубочки с радиоизотопными препаратами, которые хирургическим путём устанавливают в тканях. Иногда радиоактивные капсулы или иглы оставляют в операционной ране после удаления злокачествен-
ной опухоли. Своеобразным методом внутритканевой терапии является лечение рака щитовидной железы препаратами I 131: после поступления в организм больного йод кумулируется в щитовидной железе, а также в метастазах её опухоли (при высокой степени дифференцировки), таким образом излучение оказывает губительное действие на клетки первичной опухоли и метастазы.
Возможные осложнения лучевой терапии
Лучевая терапия - далеко не безобидный метод. Все его осложнения можно разделить на местные и общие. Местные осложнения
Развитие местных осложнений связано с неблагоприятным влиянием облучения на здоровые ткани вокруг новообразования и прежде всего на кожу, являющейся первым барьером на пути лучевой энергии. В зависимости от степени повреждения кожи выделяют следующие осложнения:
Реактивный эпидермит (временное и обратимое повреждение эпителиальных структур - умеренный отёк, гиперемия, кожный зуд).
Лучевой дерматит (гиперемия, отёк тканей, иногда с образованием пузырей, выпадение волос, гиперпигментация с последующей атрофией кожи, нарушением распределения пигмента и телеангиоэктазией - расширением внутрикожных сосудов).
Лучевой индуративный отёк (специфическое уплотнение тканей, связанное с повреждением кожи и подкожной клетчатки, а также с явлениями облитерирующего лучевого лимфангита и склерозом лимфатических узлов).
Лучевые некротические язвы (дефекты кожи, отличающиеся выраженной болезненностью и отсутствием какой-либо тенденции к заживлению).
Профилактика указанных осложнений включает в себя прежде всего правильный выбор полей и дозы облучения. Общие осложнения
Применение лучевого лечения может вызывать общие расстройства (проявления лучевой болезни). Её клинические симптомы - слабость, потеря аппетита, тошнота, рвота, нарушения сна, тахикардия и одыш- ка. В большей степени к лучевым методам чувствительны органы кроветворения, прежде всего костный мозг. При этом в периферической крови возникает лейкопения, тромбоцитопения и анемия. Поэтому на фоне лучевой терапии необходимо не реже 1 раза в неделю выполнять клинический анализ крови. В некоторых случаях неуправляемая лей-
копения служит причиной уменьшения дозы облучения или вообще прекращения лучевой терапии. Для уменьшения указанных общих расстройств применяют стимуляторы лейкопоэза, переливание крови и её компонентов, витамины, высококалорийное питание.
Основы химиотерапии
Химиотерапия - воздействие на опухоль различными фармакологическими средствами. По своей эффективности она уступает хирургическому и лучевому методу. Исключение составляют системные онкологические заболевания (лейкоз, лимфогранулематоз) и опухоли гормонозависимых органов (рак молочной железы, яичника, предстательной железы), при которых химиотерапия высокоэффективна. Химиотерапию обычно применяют курсами в течение длительного времени (иногда в течение многих лет). Различают следующие группы химиотерапевтических средств:
Цитостатики,
Антиметаболиты,
Противоопухолевые антибиотики,
Иммуномодуляторы,
Гормональные препараты.
Цитостатики
Цитостатики тормозят размножение опухолевых клеток, угнетая их митотическую активность. Основные препараты: алкилирующие средства (циклофосфамид), препараты растительного происхождения (винбластин, винкристин).
Антиметаболиты
Лекарственные вещества действуют на обменные процессы в опухолевых клетках. Основные препараты: метотрексат (антагонист фолиевой кислоты), фторурацил, тегафур (антагонисты пиримидина), меркаптопурин (антагонист пурина). Антиметаболиты вместе с цитостатиками широко применяют при лечении лейкозов и низкодифференцированных опухолей соединительнотканного происхождения. При этом используют специальные схемы с применением различных препаратов. Широкое распространение, в частности, получила схема Купера при лечении рака молочной железы. Ниже представлена схема Купера в модификации НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова - схема CMFVP (по первым буквам препаратов).
На операционном столе:
200 мг циклофосфамида.
В послеоперационном периоде:
В 1-14 сут ежедневно 200 мг циклофосфамида;
1, 8 и 15-е сут: метотрексат (25-50 мг); фторурацил (500 мг); винкристин (1 мг);
В 1 - 15-е сут - преднизолон (15-25 мг/сут внутрь с постепенной отменой к 26-м сут).
Курсы повторяют 3-4 раза с интервалом 4-6 нед.
Противоопухолевые антибиотики
Некоторые вещества, вырабатываемые микроорганизмами, прежде всего актиномицетами, обладают противоопухолевым действием. Основные противоопухолевые антибиотики: дактиномицин, сарколизин, доксорубицин, карубицин, митомицин. Применение цитостатиков, антиметаболитов и противоопухолевых антибиотиков оказывает токсическое действие на организм пациента. В первую очередь страдают органы кроветворения, печень и почки. Возникают лейкопения, тромбоцитопения и анемия, токсический гепатит, почечная недостаточность. В связи с этим при проведении курсов химиотерапии необходимо контролировать общее состояние пациента, а также клинический и биохимический анализы крови. В связи с высокой токсичностью препаратов у больных старше 70 лет химиотерапию обычно не назначают.
Иммуномодуляторы
Иммунотерапию стали применять для лечения злокачественных новообразований лишь в последнее время. Хорошие результаты получены при лечении рака почки, в том числе на стадии метастазирования, ре- комбинантным интерлейкином-2 в сочетании с интерферонами.
Гормональные препараты
Гормональную терапию используют для лечения гормонозависимых опухолей. При лечении рака предстательной железы с успехом применяют синтетические эстрагены (гексэстрол, диэтилстильбэстрол, фосфэстрол). При раке молочной железы, особенно у молодых женщин, применяют андрогены (метилтестостерон, тестостерон), а у пожилых в последнее время - препараты с антиэстрогенной активностью (тамоксифен, торемифен).
Комбинированное и комплексное лечение
В процессе лечения больного можно сочетать основные методы лечения злокачественных опухолей. Если у одного пациента приме- няют два метода, говорят о комбинированном лечении, если все три - о комплексном. Показания к тому или иному способу лечения или их комбинации устанавливают в зависимости от стадии опухоли, её локализации и гистологической структуры. Примером может служить лечение различных стадий рака молочной железы:
I стадия (и рак in situ) - достаточно адекватного хирургического лечения;
II стадия - комбинированное лечение: необходимо выполнить радикальную хирургическую операцию (радикальная мастэктомия с удалением подмышечных, над- и подключичных лимфатических узлов) и провести химиотерапевтическое лечение;
III стадия - комплексное лечение: вначале применяют облучение, затем выполняют радикальную операцию с последующей химиотерапией;
IV стадия - мощная лучевая терапия с последующей операцией по определённым показаниям.
Организация помощи онкологическим больным
Применение сложных методов диагностики и лечения, а также необходимость диспансерного наблюдения и длительность лечения обусловили создание специальной онкологической службы. Помощь па- циентам со злокачественными новообразованиями оказывают в специализированных лечебно-профилактических учреждениях: онкологических диспансерах, больницах и институтах. В онкологических диспансерах осуществляют профилактические осмотры, диспансерное наблюдение за пациентами с предраковыми заболеваниями, первичный осмотр и обследование больных с подозрением на опухоль, проводят амбулаторные курсы лучевой и химиотерапии, контролируют состояние пациентов, ведут статистический учёт. В онкологических стационарах осуществляют все способы лечения злокачественных новообразований. Во главе онкологической службы России стоит Российский онкологический научный центр РАМН, Онкологический институт им. П.А. Герцена в Москве и Научно-исследовательский институт онкологии им. Н.Н. Петрова в Санкт-Петербурге. Здесь осуществляют координацию научных исследований по онкологии, организационно-методическое руководство другими онкологическими
учреждениями, разрабатывают проблемы теоретической и практической онкологии, применяют наиболее современные методы диагностики и лечения.
Оценка эффективности лечения
Многие годы единственным показателем эффективности лечения злокачественных новообразований была 5-летняя выживаемость. Полагают, что если в течение 5 лет после лечения пациент жив, рецидива и метастазирования не наступило, прогрессирование процесса в дальнейшем уже крайне маловероятно. Поэтому пациентов, проживших 5 лет и более после операции (лучевой или химиотерапии), считают выздоровевшими от рака.
Оценка результатов по 5-летней выживаемости и в настоящее время остаётся основной, но в последние годы в связи с широким внедрением новых методов химиотерапии появились и другие показатели эффективности лечения. Они отражают длительность ремиссии, количество случаев регресса опухоли, улучшение качества жизни пациента и позволяют оценить эффект лечения уже в ближайшие сроки.
Опухоль, новообразование, бластома (от греч. blasto - росток) - патологический процесс, характеризующийся безудержным размножением (ростом) клеток; при этом нарушения роста и дифференцировки клеток обусловлены изменениями их генетического аппарата.
Морфогенез опухолей: теории - скачкообразной и стадийной трансформации.
Теория скачкообразной трансформации: в соответствии с этой теорией опухоль может развиться без предшествующих изменений тканей.
Стадии морфогенеза злокачественных опухолей:
Стадия предопухоли - гиперплазии и предопухолевой дисплазии;
- стадия неинвазивной опухоли (рак на месте);
Стадия инвазивного роста опухоли;
Стадия метастазирования.
Существуют доброкачественные опухоли, которые могут трансформироваться в злокачественные (аденоматозные полипы, аденомы и папилломы, в которых развиваются фокусы малигнизации), и есть доброкачественные опухоли, которые никогда не трансформируются в злокачественные.
Предопухолевая дисплазия. Развитию опухолей предшествуют предопухолевые процессы. К предопухолевым процессам относят диспластические процессы, которые характеризуются развитием изменений в паренхиматозных и стромальных элементах. Основными морфологическими критериями считают появление признаков клеточного атипизма в паренхиме органа при сохранной структуре ткани. При дисплазии эпителия обнаруживаются полиморфные эпителиальные клетки с гиперхромными ядрами и фигурами митозов, утолщается базальная мембрана, появляются лимфоидные инфильтраты.
Стадия неинвазивной опухоли. Прогрессирование дисплазии связывают с дополнительными воздействиями, ведущими к генетическим перестройкам и злокачественной трансформации. В результате возникает малигнизированная клетка, которая делится, формируя узел (клон) из себе подобных клеток, питаясь за счет диффузии питательных веществ из тканевой жидкости прилежащих нормальных тканей и не прорастая в них. На данной стадии опухолевый узел не имеет еще своих сосудов. В случае рака стадия роста опухоли "самой в себе" без разрушения базальной мембраны и без образования стромы и сосудов называется стадией рака на месте - cancer in situ, и выделяется в самостоятельную морфогенетическую стадию. Длительность течения данной стадии может достигать 10 лет и более.
Стадия инвазивной опухоли. Характеризуется появлением инфильтрирующего роста. В опухоли появляются сосудистая сеть (если сосуд менее 3 мм, то опухоль не растет), строма, границы с прилежащей неопухолевой тканью отсутствуют за счет прорастания в нее опухолевых клеток. Инвазия опухоли протекает в три фазы:
1) Первая фаза инвазии опухоли характеризуется ослаблением контактов между клетками , уменьшение количества межклеточных контактов, снижение концентрации некоторых адгезивных молекул .
2) Во второй фазе опухолевая клетка секретирует протеолитические ферменты и их активаторы, которые обеспечивают деградацию экстрацеллюлярного матрикса, освобождая тем самым опухоли путь для инвазии . В то же время
3) В третьей фазе инвазии опухолевые клетки мигрируют в зону деградации а затем процесс повторяется снова.
Стадия метастазирования. Распространение опухолевых клеток из первичной опухоли в другие органы по лимфатическим, кровеносным сосудам, периневрально, имплантационно.
ГИСТОГЕНЕЗ ОПУХОЛЕЙ
Процесс развития опухолей под влиянием канцерогенных факторов носит название канцерогенеза. Этиологические факторы, способные вызвать развитие опухолей, называются канцерогенными факторами (канцерогенами).
Выделяют 3 основные группы канцерогенных агентов: химические, физические (радиационные) и вирусные . 80-90 % злокачественных опухолей являются результатом неблагоприятного воздействия окружающей среды.
Химический канцерогенез протекает в несколько стадий: инициации, промоции и прогрессии опухоли. В стадию инициации происходит взаимодействие генотоксического канцерогена с геномом клетки, что вызывает его перестройку. Клетка малигнизируется, начинает бесконтрольно делиться. Вещество, определяющее начало стадии промоции, называется промотором (канцерогены должны воздействовать на ядерную ДНК и вызвать ее повреждения). Об опухолевой прогрессии говорят при наличии безудержного роста опухоли.
Злокачественные опухоли построены из частично или вовсе недифференцированных клеток, растут быстро, прорастая окружающие ткани (инфильтрирующий рост) и тканевые структуры (инвазивный рост), могут рецидивировать и метастазировать. Злокачественные опухоли из эпителия называются раком, или карциномой, из производных мезенхимной ткани - саркомы.
Основными свойствами опухолей являются автономный рост, наличие атипизма, способность к прогрессии и метастазированию .
Трансформации может подвергаться только пролиферирующая соматическая клетка (поли- или унипотентные клетки).
Опухолевая клетка способна повторять в извращенной форме признаки дифференцировки, заложенные в клетке-предшественнице, из которой она возникла.
3.Дифференцировка опухолевых клеток зависит от уровня малигнизации клетки-предшественницы и от уровня блока дифференцировки. Доброкачественные опухоли развиваются при трансформации унипотентных клеток-предшественниц с низким блоком дифференцировки, поэтому они построены из зрелых клеточных элементов. Злокачественные опухоли характеризуются меньшим уровнем дифференцировки их клеток, что связывается с их развитием из полипотентных клеток-предшественниц и наличием высокого блока дифференцировки. Чем выше уровень малигнизации и уровень блока дифференцировки, тем менее дифференцирована возникающая злокачественная опухоль.
В качестве гисто- и цитогенетических маркеров опухолевых клеток могут использоваться "опухолевые маркеры "(факторы роста, рецепторы, онкобелки, адгезивные молекулы, ферменты, рецепторов и адгезивных молекул).
Дисплазия – это нарушение пролиферации и дифференцировки эпителия с развитием клеточной атипии (различная величина и форма клеток, увеличение размеров ядер, увеличение числа митозов и их атипия) и нарушением гистоархитектоники (потеря полярности эпителия, его гисто- и органоспецифичности).
Выделяют 3 степени дисплазии: легкую, умеренную и тяжелую (характеризуют предраковое состояние). Тяжелую дисплазию трудно отличить от карциномы in situ ("рак на месте") .
Морфологический атипизм (атипизм структуры опухоли) выражается в том, что ткань опухоли не повторяет строение аналогичной зрелой ткани, и клетки опухоли могут быть не похожи на зрелые клетки того же происхождения .
Морфологический атипизм представлен 2 вариантами: тканевым и клеточным .
Тканевый атипизм:-выражается в изменении соотношения между паренхимой и стромой опухоли, чаще с преобладанием паренхимы;
Изменением величины и формы тканевых структур с появлением уродливых тканевых образований различной величины.
Клеточный атипизм:-появляется полиморфизм клеток (по форме и по величине), -укрупнение в клетках ядер, имеющих часто изрезанные контуры, -увеличение ядерно-цитоплазматического соотношения в пользу ядра, появление крупных ядрышек. В результате патологических митозов в опухолевых клетках обнаруживаются клетки с гиперхромными ядрами, гигантскими ядрами, многоядерные клетки и фигуры патологических митозов.
58 ПОНЯТИЕ ОПУХОЛЕВОЙ ПРОГРЕССИИ. ИММУННЫЙ ОТВЕТ ОРГАНИЗМА НА ОПУХОЛЬ.ЗНАЧЕНИЕ БИОПСИИ В ОНКОЛОГИИ. В 1969 г. Л. Фулдс на основании данных экспериментальной онкологии создал теорию прогрессии опухолей. Согласно этой теории, опухоль рассматривается как образование, непрерывно прогрессирующее через качественно отличные стадии, под которыми подразумеваются наследуемые изменения необратимого характера одного или нескольких отчетливо проявляющихся признаков. Приобретение опухолевых свойств происходит стадийно, в результате смены одной популяции клеток другой, путем отбора клеточных клонов или мутации опухолевых клеток. Так создается основа для все большей автономности клеток и максимальной приспособленности их к среде.
На антигены опухолевых клеток (опухолевые антигены) возникают обе формы иммунного ответа: гуморального с появлением антител и клеточного с накоплением Т-лимфоцитов-киллеров, сенсибилизированных против опухолевых клеток. Противоопухолевые антитела не только защищают организм от опухоли, но и могут содействовать ее прогрессированию, обладая эффектом усиления (enhancement-феномен). Лимфоциты и макрофаги при контакте с опухолевыми клетками могут оказывать на них цитолитическое или цитотоксическое влияние. Кроме того, макрофаги и нейтрофилы способны вызывать цитостатический эффект, в результате которого в опухолевых клетках снижается синтез ДНК и митотическая активность. Таким образом, противоопухолевая иммунная защита подобна трансплантационному иммунитету.
| " |
1. Свойство опухоли
Опухоль (другие названия: новообразование, неоплазма, бластома) - это патологическое образование, самостоятельно развивающееся в органах и тканях, отличающееся автономным ростом, полиморфизмом и атипией клеток.
Опухоль - это патологическое образование, самостоятельно развивающееся в органах и тканях, отличающееся независимым ростом, разнообразием и необычностью клеток.
Опухоль в кишечнике (видны складки) может выглядеть как язва (показана стрелочками).
Свойства опухолей (3):
1. автономность (независимость от организма): опухоль возникает тогда, когда 1 или несколько клеток выходят из-под контроля организма и начинают ускоренно делиться. При этом ни нервная, ни эндокринная (железы внутренней секреции), ни иммунная система (лейкоциты) справиться с ними не могут.
Сам процесс выхода клеток из-под контроля организма называется «опухолевой трансформацией ».
2. полиморфизм (разнообразие) клеток: в структуре опухоли могут быть разнородные по строению клетки.
3. атипия (необычность) клеток: опухолевые клетки отличаются по внешнему виду от клеток ткани, в которой развилась опухоль. Если опухоль растет быстро, она в основном состоит из неспециализированных клеток (иногда при очень быстром росте даже невозможно определить ткань-источник опухолевого роста). Если же медленно, ее клетки становятся похожи на нормальные и могут выполнять часть их функций.
2. Теории возникновения опухолей
Общеизвестно: чем больше теорий придумано, тем меньше ясности в чем-либо. Описанные ниже теории объясняют лишь отдельные этапы формирования опухолей , но не дают целостной схемы их возникновения (онкогенеза). Здесь я привожу самые понятные теории :
· теория раздражения : частая травматизация тканей ускоряет процессы деления клеток (клетки вынуждены делиться, чтобы рана зажила) и может вызвать опухолевый рост. Известно, что родинки, которые часто подвергаются трению одеждой, повреждениям при бритье и т.д., могут со временем превращаться в злокачественные опухоли (по-научному - малигнизироваться ; от англ. malign - злобный, недобрый).
· вирусная теория : вирусы внедряются в клетки, нарушают регуляцию деления клеток, что может закончиться опухолевой трансформацией . Такие вирусы называют онковирусами : вирус T-клеточного лейкоза (приводит к лейкозу), вирус Эпштейна-Барр (вызывает лимфому Беркитта), папилломовирусы и др.
Лимфома Беркитта, вызываемая вирусом Эпштейна-Барр.
Лимфома - это местная опухоль из лимфоидной ткани. Лимфоидная ткань является разновидностью кроветворной ткани. Сравните с лейкозами , которые происходят из любой кроветворной ткани, но не имеют четкой локализации (развиваются в крови).
· мутационная теория : канцерогены (т.е. факторы, вызывающие рак) приводят к мутациям в генетическом аппарате клеток. Клетки начинают делиться беспорядочно. Факторы, которые обусловливают мутации клеток, называются мутагенами.
· иммуннологическая теория : даже в здоровом организме постоянно происходят единичные мутации клеток и их опухолевая трансформация. Но в норме иммунная система быстро уничтожает «неправильные» клетки. Если же иммунная система нарушена, то одна и более опухолевые клетки не уничтожаются и становятся источником развития новообразования.
Есть и другие теории, заслуживающие внимания, но о них я напишу в своем блоге отдельно.
Современные взгляды на возникновение опухолей.
Для возникновения опухолей необходимо наличие :
· внутренних причин:
1. генетической предрасположенности
2. определенного состояния иммунной системы .
· внешних факторов (их называют канцерогенами, от лат. cancer - рак):
1. механические канцерогены : частая травматизация тканей с последующей регенерацией (восстановлением).
2. физические канцерогены : ионизирующее облучение (лейкозы, опухоли костей, щитовидной железы), ультрафиолетовое облучение (рак кожи). Опубликованы данные о том, что каждый солнечный ожог кожи значительно увеличивает риск развития очень злокачественной опухоли - меланомы в будущем.
3. химические канцерогены : воздействие химических веществ на весь организм или только в определенном месте. Онкогенными свойствами обладают бензапирен, бензидин, компоненты табачного дыма и многие другие вещества. Примеры: рак легких при курении, мезотелиомы плевры при работе с асбестом.
4. биологические канцерогены : кроме уже упомянутых вирусов, канцерогенными свойствами обладают бактерии: например, длительное воспаление и изъязвление слизистой желудка из-за инфекции Helicobacter pylori может закончиться малигнизацией .
3. Мутационная теория
В настоящее время общепринятой является концепция о том, что рак является генетической болезнью, в основе которой лежат изменения в геноме клетки . В подавляющем большинстве случаев злокачественные новообразования развиваются из одной опухолевой клетки, то есть имеют моноклональное происхождение. Исходя из мутационной теории, рак возникает вследствие накопления мутаций в специфических участках клеточной ДНК, приводящих к образованию дефектных белков.
Основные вехи в развитии мутационной теории канцерогенеза:
· 1914 г. - немецкий биолог Теодор Бовери высказал предположение, что нарушения в хромосомах могут приводить к возникновению рака.
· 1927 г. - Герман Мюллер обнаружил, что ионизирующее излучение вызывает мутации .
· 1951 г. - Мюллер предложил теорию, согласно которой за злокачественную трансформацию клеток отвечают мутации.
· 1971 г. - Альфред Кнудсон объяснил различия в частоте встречаемости наследственной и ненаследственной форм рака сетчатки (ретинобластомы ) тем, что для мутации в гене RB должны быть затронуты оба его аллеля , причем одна из мутаций должна быть наследуемой.
· в начале 1980-х был показан перенос трансформированного фенотипа при помощи ДНК от злокачественных клеток (спонтанно и химически трансформированных) и опухолей в нормальные. Фактически появилось первое прямое доказательство того, что признаки трансформации закодированы в ДНК.
· 1986 г. - Роберт Уэйнберг впервые идентифицировал ген-онкосупрессор.
· 1990 г. - Берт Фогельштейн и Эрик Фэрон опубликовали карту последовательных мутаций, ассоциированных с раком прямой кишки . Одним из достижений молекулярной медицины 90-х гг. явилось доказательство того факта, что рак является генетическим мультифакторным заболеванием.
· 2003 г. - Число идентифицированных генов, ассоциированных с раком, превысило 100 и продолжает быстро расти.
4. Протоонкогены и онко- супрессоры
Прямым доказательством мутационной природы рака можно считать открытие протоонкогенов и генов-супрессоров, изменение структуры и экспрессии которых за счёт различных мутационных событий, в том числе и точковых мутаций , приводит к злокачественной трансформации.
Открытие клеточных протоонкогенов впервые было осуществлено с помощью высокоонкогенных РНК-содержащих вирусов (ретровирусов ), несущих в составе своего генома трансформирующие гены . Молекулярно-биологическими методами было установлено, что ДНК нормальных клеток различных видов эукариот содержит последовательности, гомологичные вирусным онкогенам, которые получили название протоонкогенов. Превращение клеточных протоонкогенов в онкогены может происходить в результате мутаций кодирующей последовательности протоонкогена, что приведет к образованию изменённого белкового продукта, или в результате повышения уровня экспрессии протоонкогена, вследствие чего в клетке увеличивается количество белка. Протоонкогены, являясь нормальными клеточными генами, обладают высокой эволюционной консервативностью, что указывает на их участие в жизненно важных клеточных функциях.
Точковые мутации, приводящие к превращению протоонкогенов в онкогены, изучены в основном на примере активации протоокогенов семейства ras . Эти гены, впервые клонированные из опухолевых клеток человека при раке мочевого пузыря , играют важную роль в регуляции пролиферации клеток как в норме, так и при патологии. Гены семейства ras представляют собой группу протоонкогенов, наиболее часто активирующихся при опухолевом перерождении клеток. Мутации одного из генов HRAS, KRAS2 или NRAS обнаруживают примерно в 15 % случаев злокачественных новообразований у человека. У 30 % клеток аденокарцином лёгкого и у 80 % клеток опухолей поджелудочной железы обнаруживается мутация в онкогене ras , что ассоциируется с плохим прогнозом протекания заболевания.
Одной из двух горячих точек, мутации в которых приводят к онкогенной активации, является 12-й кодон . В экспериментах по направленному мутагенезу было показано, что замена в 12-м кодоне глицина на любую аминокислоту , за исключением пролина , приводит к появлению у гена трансформирующей способности. Вторая критическая область локализуется вокруг 61-го кодона. Замена глутамина в положении 61 на любую аминокислоту, кроме пролина и глутаминовой кислоты , также приводит к онкогенной активации.
Антионкогены, или гены-супрессоры опухолей, - это гены, наличие продукта которых подавляют образование опухоли. В 80-90-х годах XX века обнаружены клеточные гены, осуществляющие негативный контроль клеточной пролиферации, то есть препятствующие вступлению клеток в деление и выходу из дифференцированного состояния. Утрата функции этих антионкогенов вызывает неконтролируемую клеточную пролиферацию. Благодаря своему противоположному по отношению к онкогенам функциональному назначению они были названы антионкогенами или генами-супрессорами злокачественности. В отличие от онкогенов, мутантные аллели генов-супрессоров рецессивны. Отсутствие одного из них, при условии, что второй нормален, не приводит к снятию ингибирования образования опухоли.
В настоящее время существуют две основных теории возникновения новообразований - это теория и теория “опухолевого поля”.
Согласно теории моноклонального происхождения , первоначальный канцерогенный агент (фактор вызывающий опухоль) вызывает мутации одиночной клетки , при делении которой затем возникает опухолевый клон, составляющий новообразование. Моноклональное происхождение новообразований было доказано на примере опухолей из B-лимфоцитов (B-клеточные лимфомы и плазмоклеточные миеломы), клетки которых синтезируют иммуноглобулины одного класса, а также на некоторых других типах опухолей. Доказано также, что по мере прогрессирования опухоли из начального клона опухолевых клеток могут развиваться субклоны в результате дополнительных продолжающихся генетических изменений ("многократные толчки"; см. ниже).
Теория “опухолевого поля”: канцерогенный агент, воздействуя на большое количество сходных клеток, может вызывать образование поля потенциально неопластических клеток . Новообразование может затем развиться в результате размножения одной или большого количества клеток внутри этого поля. Во многих случаях в результате возникает несколько обособленных новообразований, каждое из которых происходит от отдельного клонального предшественника. Образование опухолевого поля может быть расценено как первый из двух или более последовательных этапов, которые ведут к развитию опухоли ("многократные толчки"; см. ниже). Эта теория объясняет происхождение некоторых новообразований в коже, эпителии мочевыводящих путей, печени, молочной железе и кишечнике. Признание факта существования опухолевого поля имеет практическое значение, так как наличие одного новообразования в любом из этих органов должно насторожить клинициста в отношении возможности наличия второго подобного новообразования. В молочных железах, например, развитие рака в одной из них является фактором риска возникновения рака в противоположной (по статистике риск повышается приблизительно в 10 раз по сравнению с общей заболевае"ecостью раком молочной железы).
Для объяснения механизмов возникновения как опухолевого моноклона, так и “опухолевого поля” в настоящее время предложен ряд других концепций.
Теория генетических мутаций.Нарушения в геноме, обусловленные наследственностью, спонтанными мутациями или действием внешних агентов, могут вызывать неоплазию, если повреждаются регулирующие рост гены. Опухолевая трансформация происходит в результате активации (или дерепресии) специфических последовательностей ДНК, известных как рост-регулирующие гены, или прото-онкогены. Эти гены кодируют ряд факторов роста и рецепторов для факторов роста. Активация - это функциональные изменения, при которых нарушается нормальный механизм регулирования роста в онкогенезе. Активация может происходить несколькими способами: мутация прото-онкогенов; транслокация в более активную часть генома, где регулирующие влияния активируют прото-онкогены; вставка онкогенного вируса в активную часть генома; амплификация (продуцирования многократных копий прото-онкогенов); вставка вирусных онкогенов; дерепрессия (потеря супрессорного контроля). Возникающий функционально активированный ген назывется "активированный онкоген" (или мутантный онкоген, если он изменяется структурно), или просто как клеточный онкоген (c-onc). Увеличение продукции стимулирующих факторов роста или их рецепторов, или уменьшение ингибирующих (супрессорных) факторов роста, или продукция функционально ненормальных факторов может привести к неуправляемому росту клеток. Таким образом на молекулярном уровне неоплазия представляет собой нарушение функции регулирующих рост генов (прото-онкогенов и супрессорных генов опухолей).
Теория вирусных онкогенов. Некоторые РНК-вирусы содержат последовательности нуклеиновых кислот, которые являются комплементарными к прото-онкогену и могут (при действии обратной транскриптазы) синтезировать вирусную последовательность ДНК, которая является по существу идентичной. Эти последовательности названы вирусными онкогенами (v-onc ). Многие, возможно все, онкогенные РНК-ретровирусы содержат такие последовательности и они найдены в соответствующих новообразованиях. В настоящее время предполагается, что онкогенные РНК-вирусы приобретают v-onc последовательности путем вставки клеточного онкогена из клетки животного или человека с помощью механизма, подобного участвующему в рекомбинации. Онкогенные ДНК-вирусы также содержат последовательности, которые функционируют как онкогены и встраиваются непосредственно в геном клетки.
Эпигенетическая теория.Согласно эпигенетической теории, основное клеточное повреждение происходит не в генетическом аппарате клетки, а в механизме регуляции активности генов, особенно в белках, синтез которых кодируют рост-регулирующие гены. Различные уровни активности генов, которые ответственны за дифференцировку тканей, как предполагается, определяются наследуемыми эпигенетическими механизмами. Основное доказательство роли эпигенетических механизмов в процессах онкогенеза обнаруживается при образовании опухолей под воздействием некоторых химических веществ, которые не оказывают никакого эффекта на генетической аппарат клетки. Действие некоторых из этих веществ состоит в связывании цитоплазматических белков, а изменения в них, как предполагается, способствуют возникновению некоторых новообразований, т.е. эти вещества выступают в роли промоторов.
Теория отказа иммунного надзора. Согласно этой теории неопластические изменения довольно часто происходят в клетках организма. В результате повреждения ДНК неопластические клетки синтезируют новые молекулы (неоантигены, опухолевые антигены; см. рис. 2). Иммунная система организма распознает эти неоантигены как “чужие”, что приводит к активации цитотоксического иммунного ответа, который уничтожает неопластические клетки. Клинически обнаруживаемые новообразования возникают только в том случае, если они не распознаются и не разрушаются иммунной системой. Доказательством этой теории является то, что большая частота возникновения опухолей наблюдается при иммунодефицитах и у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию после пересадки органов. Объяснением того, что рак в основном является болезнью пожилых, может быть то, что в старости наблюдается прогрессивное снижение иммунной реактивности на фоне увеличения частоты неопластических изменений, возникающих из-за дефектов репарации ДНК, которые наблюдаются при старении. Против данной теории говорят следующие факты: у мышей с недостаточностью Т-клеточного иммунитета частота новообразований не повышается; у людей с иммунодефицитами развиваются главным образом лимфомы, а не полный спектр различных опухолей; у людей с удаленным тимусом частота возникновения опухолей не увеличивается; хотя многие опухоли синтезируют опухолевые антигены и иммунный ответ на них развивается в достаточной мере, но этот ответ часто оказывается неэффективным.