ИНТЕРФЕРОНЫ (ИФН) - общее название, под которым в настоящее время объединяют ряд белков со сходными структурными и функциональными свойствами, которые в подавляющем большинстве случаев активно продуцируются клетками организма при заражении вирусом. Эти белки являются важнейшими компонентами врождённой неспецифической защиты организма от инфекций и опухолевых трансформаций.
Интерфероны были открыты Айзеком и Линдеманом в 1957 как противовирусные агенты, однако при последующем их изучении было установлено, что функции интерферонов в клетке не ограничиваются антивирусным действием: общими для этой обширной группы белков свойствами также оказались антипролиферативная активность (способность подавлять размножение клеток), которая в дальнейшем определила возможность их использования для ингибирования развития злокачественных новообразований, и способность влиять на состояние иммунной системы, то есть выполнять в организме роль иммуномодуляторов.
Многообразие интерферонов
Существует три основных класса интерферонов, где каждый класс объединяет белки одного типа (I, II или III). Отношение интерферона к тому или иному типу определяется видом связывающего их рецептора.
У интерферонов типа I один общий рецептор IFN-alpha (IFNAR), состоящий из альфа-субъединицы (IFNAR1) и короткой или длинной бета-субъединицы (IFNAR2) (1). У млекопитающих к этому типу относятся следующие основные виды интерферонов: альфа, бета, омега, ипсилон, каппа и тау.
Интерфероны типа II связываются с рецептором IFNGR и представлены только одним видом - интерфероном гамма.
Интерфероны типа III – интерфероны лямбда, связываются с рецептором IFNLR1.
Интерферон-альфа
Интерферон-альфа продуцируется различными видами клеток, однако основным его источником в организме являются лейкоциты, в которых его синтез резко активируется в ответ на вирусную инфекцию организма (1). В связи с этим его обычно называют «лейкоцитарным» интерфероном. Он кодируется у млекопитающих целым семейством генов, образуя соответствующее семейство «продуктов» (подтипов ИФН-альфа): например, у человека их порядка 20, у кошки - 14; у собаки – 8 и т.д. (2). Представители семейства очень сходны по структуре (процент гомологии последовательностей составляет 96-99%).
Комплекс интерферон-альфа с рецептором интерферона-альфа (PDB 3SE4) (рис.1*)
Интерферон-альфа - самый широко используемый сегодня в медицине и ветеринарии препарат интерфероновой природы. Он используется по всем возможным назначениям: и как иммуномодулятор, и как противовирусное, и как противоопухолевое средство. Природный и рекомбинантный ИФН-альфа является активным компонентом огромного числа препаратов российского и зарубежного производства. Сегодня интерферон-альфа используют при лечении гепатита В и С, энцефалита и менингоэнцефалита, конъюнктивита, кератоконъюнктивита, цитомегаловирусной и герпетической инфекций, хламидиоза, токсоплазмоза, различных онкологических заболеваний (острого лимфобластного лейкоза, волосатоклеточного лейкоза, неходжкинской лимфомы, кожной Т-клеточной лимфомы, хронического миелолейкоза, множественной миеломы, тромбоцитоза, карциномы почки, рака яичников, поверхностного рака мочевого пузыря, злокачественной меланомы, базально-клеточной карциномы кожи), гриппе, ОРВИ и других.
Основной вектор действия и мишень – противовирусная активность и активация естественных киллеров.
Интерферон-тау
Интерферон-тау впервые обнаружили в 1982 году у овец, чуть позже у коров, а также у некоторых птиц. Интерферон типа тау кодируется у животных несколькими генами и представлен в организме целой группой соответствующих белковых продуктов, что характерно и для двух других видов ИФН I типа, а именно для альфа- и омега-интерферонов.
Интерферон-тау (PDB 1B5L) (рис.2*)
Бета-интерферон
Синтез бета-интерферона осуществляют многие типы клеток: фибробласты, клетки эпителия и эндотелия, лимфоидные клетки и астроциты способны продуцировать эту форму ИФН, однако наиболее активными продуцентами бета-интерферона являются фибробласты, поэтому его часто называют «фибробластным». Функциональный бета- интерферон у всех видов млекопитающих, включая человека, кодируется только одним геном, и подобно гамма-интерферону, является строго видоспецифичным белком. Интерферон-бета, как и все остальные виды интерферонов, может применяться при вирусных инфекциях, однако предпочтительно используется в лечении рассеянного склероза (РС) и ряда хронических заболеваний нервной системы, где на сегодняшний день дает наилучшие (в сравнении с остальными формами) результаты.
Кристаллическая структура интерферона-бета (PDB 1AU1) (рис.3*)
Наиболее известные препараты для борьбы с РС на основе интерферона бета-1 это Ребиф (Serono Farma Int, Италия), Авонекс (Biogen, Нидерланды); Генфаксон, (Тютор, Аргентина). Однако в настоящее время последние клинические испытания в США проходит препарат (пероральный) для лечения РС, основанный на интерфероне-тау, существенной особенностью которого является то, что он отличается большей стабильностью и практически не дает типичных для интерферонов побочных эффектов (4).
Основной вид биологического действия – противовирусная активность.
Комплекс интерферон-бета – рецептор интерферона IFNAR1 (PDB 3WCY) (рис.4*)
Интерферон-омега
Интерферон-омега (чаще всего это кодируемое несколькими генами семейство близкородственных белков) обладает множеством общих признаков именно с интерферонами-альфа: лейкоциты как основные продуценты; высокий уровень гомологии аминокислотных последовательностей; взаимодействие с одним и тем же рецептором (I типа); сходный спектр действия и уровень антивирусной активности. Интерферон-омега человека был открыт в 1985 году независимо друг от друга тремя разными группами исследователей (5,6,7). В силу упомянутого выше структурного и функционального сходства его с интерфероном-альфа первой группой авторов исходно было предложено рассматривать его как подкласс ИФН-альфа (альфа субтипа II). Однако в дальнейшем были определены существенные различия между этими формами, главными из которых являются различный механизм взаимодействия с рецептором (связывание с разными его участками), приводящее к запуску разных сигналов и, главное, - различия в антигенной природе, в результате которых антитела к интерферону-альфа не блокируют активности интерферона-омега.
Рекомбинантный ИФН-омега человека был предложен и успешно применен для лечения многих заболеваний человека: различных вирусных инфекций, в частности СПИДа, герпетических инфекций, атипичной пневмонии, гепатитов В и С, а также разнообразных форм рака. Особо следует отметить успех применения ИФН-омега в условиях неэффективности лечения ИФН-альфа, в частности когда у пациента имеется исходно или приобретается в результате длительного предыдущего лечения альфа-формой резистентность к препарату. «Запуская» другие, отличные от альфа-интерферона сигналы, ИФН-омега оказывается функциональным там, где действие альфа-формы заторможено.
Гамма-интерферон
Гамма-интерферон занимает особое положение в семействе интерферонов не только в связи с тем, что имеет собственный рецептор на поверхности клеток, но и по совокупности функциональных особенностей, сближающих его с некоторыми интерлейкинами. Хотя гамма-интерферон был открыт по способности оказывать противовирусный эффект, в дальнейшем выяснилось, что он, как и другие, представляет собой плейотропный лимфокин, обладающий множественным действием, которое он оказывает, главным образом, на рост и дифференцировку разных типов клеток, связанных с природным иммунитетом: гамма-интерферон индуцирует дифференцировку миелоидных клеток, в результате чего они приобретают функциональные свойства более зрелых моноцитов; стимулирует экспрессию антигенов главного комплекса гистосовместимости (ГКГС) класса II и ГКГС класса I, является мощным активатором макрофагов, которые уничтожают проникшие в клетку антигенные молекулы и формы. Имея все три типичные для интерферонов функции, этот вид интерферона реализует их преимущественно через иммунный механизм. Отсюда его бытовое название – «иммунный интерферон».
Кристаллическая структура интерферона-гамма (PDB 1HIG) (рис.5*)
Клетками-продуцентами эндогенного гамма-интерферона являются Т-хелперы (СD4), клетки иммунологической памяти (СD45РА), Т-киллеры (СD8), NК-клетки (СD16, CD56), дендритные клетки (CD23, СD35), В-лимфоциты (СD22, СD23), которые синтезируют определенные его уровни и в отсутствии вирусного заражения. И у человека, и у всех животных гамма-интерферон кодируется единственным геном и представляет собой белок, характеризующийся высокой видовой специфичностью. Гамма-интерферон широко применяют для лечения инфекционных, онкологических, аутоиммунных и аллергических заболеваний. К числу наиболее известных препаратов, содержащих его в качестве активного начала, относятся препараты c рекомбинантным IFN-гамма1b Immukin (Boehringer, Германия) и Actimmune (InterMune Pharm.,США), а также российский Ингарон (Фармаклон, Россия).
Основная функция - активация макрофагов, усиление Т-хелперного ответа Th1-типа, индукция экспрессии антигенов главного комплекса гистосовместимости типа II на антигенпрезентирующих клетках. Кроме того, интерферон гамма проявляет противовирусную и антипролиферативную (противоопухолевую) активность.
Комплекс интерферона-гамма с своим рецептором. (PDB 1FG9) (рис.6*)
Лямбда-интерфероны
Лямбда-интерфероны были открыты в 2003 г. Первоначально они были отнесены к интерлейкинам и определены как ИЛ-29 (теперь ИФН-лямбда1), ИЛ-28A (теперь ИФН-лямбда2) и ИЛ-28B (теперь ИФН-лямбда3). Позднее была открыта четвертая форма – ИФН-лямбда4, которая экспрессируется в небольшом количестве и определена как результат сдвига рамки считывания в гене лямбда 3. В силу особенностей структуры и наличия собственного рецептора ИФН-лямбда выделены в самостоятельный, третий (III) тип интерферонов.
Несмотря на то, что интерфероны-альфа и интерфероны-лямбда связываются с различными рецепторами, они запускают один и тот же каскад реакций фосфорилирования Jak-STAT и в конечном итоге модулируют активность одной и той же группы интерферон-стимулируемых генов (ISGs), что приводит к сходному ответу клеток. В результате проведенных многочисленных исследований было установлено, что класс лямда-интерферонов в организме не является «избыточным» по отношению к альфа-интерферонам, поскольку они имеют и разную тканеспецифичность, и разное отношение к различным видам вирусного заражения. Главным выводом из этой серии работ следует считать то, что уникальным назначением интерферонов III класса является защита кожи, легких и ЖКТ от действия вирусов, преимущественно относящихся к семейству ротавирусов.
Механизм действия
Результатом связывания молекулы интерферона с клеточным рецептором является активирование в клетке так называемых «сигнальных путей» - сложных комплексов взаимосвязанных реакций фосфорилирования с участием многочисленных, в том числе сопряженных с рецепторами, протеинкиназ. Каскад фосфорилирования приводит к активации множества белковых факторов, в частности, факторов транскрипции STAT. Активированные факторы транскрипции перемещаются в ядро и воздействуют на транскрипцию определенных генов, в большинстве своем прямо или косвенно связанных с процессом синтеза белка.
Помимо влияния на гены, связанные с процессом трансляции, интерфероны способны активировать сотни других генов (они известны как ISGs - гены, стимулируемые интерфероном), играющих роль в защите клетки от вирусов. Так, например, путём активации белка p53, который включает механизм апоптоза инфицированной клетки, интерфероны лимитируют распространение вирусных частиц.
Вторым направлением действия интерферонов является стимуляция клеток иммунной системы. В частности интерфероны повышают синтез молекул главного комплекса гистосовместимости (ГКГС) I и II классов и активируют иммунопротеасому, которая осуществляет процессинг вирусных пептидов. Высокий уровень молекул ГКГС II класса обеспечивает презентацию вирусных антигенов Т-хелперам, которые выделяют цитокины, координирующие активность других клеток иммунной системы. Некоторые виды интерферонов способны и непосредственно стимулировать клетки иммунной системы, такие как макрофаги и натуральные киллеры.
Очевидно, что одновременное использование интерферонами множества клеточных (биохимических, молекулярно-биологических и иммунных) механизмов для реализации их функций, обеспечивает чрезвычайно высокую эффективность действия этих агентов в реализации любой из трех основных функций.
Вместе с тем, «включение» под действием интерферонов большого числа разнонаправленных биохимических реакций повышает возможность возникновения непредсказуемых и не всегда благоприятных для организма воздействий (побочных эффектов). Действительно, как показывает практика применения различных препаратов интерферона, во время курса лечения нередко наблюдаются побочные эффекты со стороны центральной нервной и сердечно-сосудистой систем, желудочно-кишечного тракта, органов кроветворения и органов чувств. В частности со стороны органов чувств могут развиваться ишемическая ретинопатия, паралич нервов, значительное нарушение зрения. Со стороны кожи возможны крапивница, зуд, жжение, сухость, фурункулез, а также различные сыпи кожного покрова.
Были отмечены случаи неврологических и психопатологических нарушений, в том числе интерферон-индуцированные депрессии. Считается, что в большинстве случаев побочные эффекты возникают при парентеральном применении, однако их развитие возможно и в случаях применения свечей, мази и других фармацевтических форм, особенно в случае длительных курсов лечения. Из сказанного следует, что при использовании лекарственных препаратов на основе интерферонов для лечения людей и животных особое внимание должно уделяться тщательному изучению их в плане действующих концентраций, кратности и форм применения.
Литература
1. de Weerd, et al. (2007) J Biol Chem.2007 Jul 13;282(28), 20053-20057 (.pdf)
2. Taira et al. (2005) J. Vet. Med. Sci. 67(10), 1059-1062 (.pdf)
3. R.M.Roberts, L.Liu, A.Alexenko (1997) Nucl. Acids Res. Mol. Biol. 56, 287-325
4. Nagaya et al. (2004) J.Med.Vet. Sci., 66(11), 1395-1401 (.pdf)
5. Capon, D. J., et al. (1985) Mol. Cell. Biol., 1985, 5: 768-779 (.pdf)
6. Feinstein, S. et al. (1985) Mol. Cell. Biol., 1985, 5:510-517 (.pdf)
7. Hauptmann and Swetly, Nucleic. Acids Res., 1985, 13: 4739-4749(.pdf)
*
рис.1. Image from the RCSB PDB (www.rcsb.org) of PDB ID 3SE3 (Thomas, C., Moraga, I., Levin, D., Krutzik, P.O., Podoplelova, Y., Trejo, A., Lee, C., Yarden, G., Vleck, S.E., Glenn, J.S., Nolan, G.P., Piehler, J., Schreiber, G., Garcia, K.C. (2011) Structural linkage between ligand discrimination and receptor activation by type I interferons. Cell(Cambridge,Mass.) 146: 621-632).
рис.2. Image from the RCSB PDB (www.rcsb.org) of PDB ID 1B5L (Radhakrishnan, R., Walter, L.J., Subramaniam, P.S., Johnson, H.M., Walter, M.R. (1999) Crystal structure of ovine interferon-tau at 2.1 A resolution. J.Mol.Biol. 286: 151-162).
рис.3. Image from the RCSB PDB (www.rcsb.org) of PDB ID 1AU1 (Karpusas, M., Nolte, M., Benton, C.B., Meier, W., Lipscomb, W.N., Goelz, S. (1997) The crystal structure of human interferon beta at 2.2-A resolution. Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94: 11813-11818).
рис.4. Image from the RCSB PDB (www.rcsb.org) of PDB ID 3WCY (de Weerd, N.A., Vivian, J.P., Nguyen, T.K., Mangan, N.E., Gould, J.A., Braniff, S.J., Zaker-Tabrizi, L., Fung, K.Y., Forster, S.C., Beddoe, T., Reid, H.H., Rossjohn, J., Hertzog, P.J. (2013) Structural basis of a unique interferon beta signaling axis mediated via the IFNAR1 receptor.).
рис.5. Image from the RCSB PDB (www.rcsb.org) of PDB ID 1HIG (Ealick, S.E., Cook, W.J., Vijay-Kumar, S., Carson, M., Nagabhushan, T.L., Trotta, P.P., Bugg, C.E. (1991) Three-dimensional structure of recombinant human interferon-gamma. Science 252: 698-702).
рис.6. Image from the RCSB PDB (www.rcsb.org) of PDB ID 1FG9 (Thiel, D.J., le Du, M.H., Walter, R.L., D"Arcy, A., Chene, C., Fountoulakis, M., Garotta, G., Winkler, F.K., Ealick, S.E. (2000) Observation of an unexpected third receptor molecule in the crystal structure of human interferon-gamma receptor complex. Structure Fold.Des. 8: 927-936).
Важнейшим провоспалительным цитокином является IFN-y , который продуцируется активированными Т-лимфоцитами и активированными ЕК. Продукция IFN-y Т-лимфоцитами запускается при распознавании комплекса антигенного пептида с собственными молекулами гистосовместимости (МНС 1 или 2 класса) соответствующим ТКР и регулируется другими цитокинами: типичным стимулятором - IL-2 и типичным ингибитором - IL-10. Уровень продукции IFN-y при иммунном ответе в значительной степени определяется доминированием определенной субпопуляции: ТН1 или ТН2.
Продукция IFN-y естественными киллерами запускается при их взаимодействии с клетками-мишенями (опухолевыми, зараженными вирусами) и усиливается некоторыми цитокинами, в частности IL-12, который является продуктом активированных макрофагов или Т-лимфоцитов.
Среди функций IFN-y одной из важнейших является активация эффекторных функций макрофагов: их микробицидности и цитотоксичности, продукции ими цитокинов, супероксидных и нитроксидных радикалов, простагландинов.
IFN-y повышает экспрессию антигенов МНС 1 и 2 классов на разных клетках, он может даже индуцировать экспрессию этих молекул на тех клетках, которые не экспрессируют их конститутивно. Тем самым IFN-y повышает эффективность презентации антигенов и способствует их распознаванию Т-лимфоцитами.
В случаях достаточно ранней продукции IFN-y естественными киллерами он участвует в обеспечении прочной адгезии лимфоцитов к эндотелиальным клеткам в посткапиллярных венах перед их выходом из сосудов: он повышает на эндотелиальных клетках экспрессию адгезионных молекул ICAM-1, что ведет к повышенной адгезии лимфоцитов, экспрессирующих соответствующий лиганд - интегрин LFA-1. Кроме того, IFN-y повышает проницаемость эндотелия для макромолекул. В сочетании с TNF-a он индуцирует продукцию хемокинов семейства RANTES.
Преинкубация с IFN-y сенсибилизирует клетки к индукции TNF-a. Кроме того, он может в качестве синергиста TNF-a участвовать в развитии синдрома кахексии.
Описаны весьма противоречивые эффекты IFN-y на лимфоциты. Для большинства клеток он является мягким ингибитором пролиферации, а митоген-индуцированную пролиферацию Т-лимфоцитов он стимулирует, вместе с тем он слегка супрессирует активирующее действие IL-2 и IL-4 на пролиферацию ТН2, но не ТН1. IFN-y повышает функциональную активность цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8), характер влияния на функции Т-хелперов зависит от уровня экспрессии соответствующих рецепторов. Описана даже индукция апоптоза Т- и В-лимфоцитов под влиянием IFN-y.
За минувший год практически по каждой стране европейского континента прошла волна вирусных инфекций. Традиционно, в весенне-осенний период отмечается рост числа больных респираторной патологией. На сегодняшний день известно более сотни возбудителей вирусных заболеваний и до сих пор медицина не может дать достойный ответ во время эпидемии.
В целом, за несколько десятков лет подходы к диагностике и лечению изменились не сильно. В единичных случаях проводится культивирование возбудителей на куриных эмбриона и профилактические инъекции населению. Все это связанно с тем, что большинство вирусов не представляют серьезной угрозы здоровью человека. Еще в 1957 году английские ученные сделали фундаментальные открытия – организм побеждает вирусную инфекцию самостоятельно. В ходе экспериментов были выделены специальные вещества, тормозящие развитие возбудителей и их назвали – интерфероны. Сейчас эти вещества входят в состав лекарственных средств, предназначенных для профилактики и лечения вирусных инфекций.
Показания к применению
Но не всегда внутренние механизмы работают так слажено, поэтому врачи рекомендуют назначать альфа-, бета- или гамма-интерферон. Также препарат может применяться от насморка и, в этом случае, он отличается качественным эффектом. Некоторые постояльцы аптек отмечают, куда пропал интерферон. Мы рекомендуем получить рецепт на латинском у врача, который выпишет наиболее доступный препарат. Следует отметить, что интерферон показывает тольео отличные противовирусные свойства, поэтому при бактериальной инфекции лучше принимать антибиотик (википедия).
Область применения препаратов интерферона:
При синдроме Гийена-Барре, рассеянном склерозе, полиомиелите;
при вирусном гепатите В и С;
при ОРВИ и ГРИПе;
при грибовидном микозе и саркоме Капоши;
при простуде
при иммунодефицитных состояниях.
Гамма Интерферон и Альфа интерферон отличия
На сегодняшний день выделяют два вида интерферонов: человеческий и рекомбинантный. Первый продуцируется различными клетками организма человека: так, лейкоцитарные гранулоциты вырабатывают гамма-интерферон, который чаще всего применяется в лечении гепатита В и С, а также альфа-интерферон, который продуцируют Т-клетки и NK-киллеры. В свою очередь, бета-интерферон синтезируется клетками соединительной ткани.
Аналоги дешевле
Как уже оговаривалось, спектр противовирусных лекарственных средств ограничен. Так, в аптечных сетях можно найти различные фармакологические названия, в основе которых находится человеческий или рекомбинантный интерферон. Серди них наиболее популярные препараты: Виферон, Лаферобион, Роферон, Грипферон, Игарон, Рибавирин, Кагоцел, Синновекс и прочее. Помимо этого, противовсрусной активностью обладают следующие средства: Амантадин и Ацикловир.
Интерферон инструкция по применению
Не стоит употреблять интерферон при легких формах ОРВИ, а также спустя 3 дня после первых клинических проявлений. Желательно препарат назначать как можно раньше. Чаще всего препарат поставляется в флаконах, в которых находится порошок с дозировкой от 150 тыс. до 1 млн. МЕ. Препарат разводится в 1-2 мл физиологического раствора и закапывается в нос.
Среди популярных форм рибавирина (торговое название) следует выделить:
Свечи – применяют в гинекологии;
глазные капли – часто применяют для ребенка и для грудничков (часто рекомендует Комарсовский);
мазь и гель – их стоимость дешевле, чем инъекционная форма выпуска;
назальный спрей – сухой состав ингалируется небулайзером в носовую полость;
ампулы – лечение предусматривает уколы с препаратом, которые делаю в/в;
флаконы – раствор содержит рекомбинантный детский интерферон, а также целый список витаминов (С, В и прочее).
Человеческий лейкоцитарный
Наиболее популярным остается человеческий интерферон, но есть некоторые риски при употреблении такого средства, так как порошок получают из крови доноров, поэтому всегда есть риск развития иммуногенных реакций. Как вариант, врачи используют рекомбинатный интерферон, который получают благодаря бактериям. Для изготовления препарата используются антитела человека, которые афинно очищенные. Предварительно могут использоваться индукторы интерферона. Этими исследованиями занимается иммунология (в частности, компания «Микроген»).
Интерферон для детей, грудничков
Что касается детей в неонатальном периоде, то интерферон показан в том случае, если младенец находится на искусственном вскармливании. При грудном вскармливании интерферон, а также другие глобулины поступают в организм ребенка из молока матери.
Интерферон инструкция по применению капли в нос
Для лечения респираторной патологии применяют флаконы с интерфероном по 150 тыс. единиц. При помощи одноразового шприца в флакон вводят 2-3 мл раствора для инъекций, после чего содержимое тщательно смешивают. Теперь раствор нужно втянуть обратно в шприц, снять иглу и закапать раствор в носовые ходы. Курс лечения длится 1-2 дня, а процедура повторяется 3-4 раза в сутки.
При беременности
Для профилактики вирусных инфекций, а также при развитии состояний, угрожающих плоду, пегилированный интерферон назначается в средних дозировках на 5-7 дней. Для новорожденных, а также беременным (2-3 триместр) препарат рекомендуется закапывать в глаза. Грудничкам и детям до года инъекционные формы могут нанести вред, поэтому препарат нужно заменить.
Для ингаляций
Одной из самых популярных форм введения является ингаляция через небулайзер. Раствор распыляется в виде аэрозоля и оседает на стенках носовой полости, после чего достигает клеток-мишеней.
В гинекологии
В гинекологии употребляются инъекционные формы интерферона (в ампулах). Препарат вводят внутривенно и в высоких дозировках. Как правило, для лечения вирусных пневмоний, менингитов и прочее.
Чтобы защитить организм человека от повреждающего действия патогенных возбудителей - вирусов, в иммунной системе существует механизм, обеспечивающий борьбу с инфекционными болезнями. Он представляет собой выработку клетками, например, Т-лимфоцитами, специальных веществ, одним из которых является гамма-интерферон. Образуясь в иммунной системе, соединение играет роль клеточной защиты. Почему оно так важно, как образуется, и по какому принципу осуществляет целостность нашего организма - на эти вопросы мы получим ответы в данной статье.
и получение
Основа вещества - это гликопротеид - пептид, связанный с углеводом. Биохимиками выделены две его формы, отличающиеся аминокислотным составом первого и 139 мономера в полипептидной цепи. Они носят названия гамма-интерферон 1а и 2а. Средняя молекулярная масса составляет порядка 20 - 25 кДа. Образуются в ответ на проникновение в ткани и клетки патогенных агентов, представленных вирусными частицами. В искусственных условиях вещество получают методами биотехнологии и генной инженерии с использованием штаммов бактерий кишечной палочки, плазмида которых содержит ген человеческого интерферона. Такой гамма-интерферон называют рекомбинантным, он входит в состав препаратов: "Иммунерон", "Ингарон", "Иммунномакс".
Механизм иммунных реакций
Появление в организме чужеродных вирулентных возбудителей всегда сопровождается системой защитных процессов, одним из которых является воспаление. Оно служит маркером, сигнализирующим о начале как самого заболевания, так и ответной реакции клеток на антигены возбудителя. Возникает комплекс взаимодействий между элементами инфицированной ткани или органа. В его основе лежат вещества, продуцируемые клетками лимфоидной ткани: цитокины (лимфокины). Например, гамма-интерферон человека, интерлейкин 2 посредством мембранных взаимодействий принуждают еще не инфицированные клетки начать синтез антител, и, по сути, являются сигнальными белками. Рассмотрим их подробнее.
Свойства лимфокинов
В 6 паре хромосом человека расположен локус, содержащий набор генов, несущих информацию об антигенных свойствах цитоплазматической мембраны и других клеточных органелл: ядра, митохондрий и т.д. Сами лимфокины не способны прямо влиять на антигены вирусов, зато быстро передают информацию о присутствии чужеродных веществ от одной клетки к другой. Например, рецептор антигена клеток-хелперов и Т-лимфоцитов TOR индуцирует внутриклеточный сигнал, активируя два специальных белка. В дальнейшем в усиливается процесс митотического деления - пролиферации, и клеточный иммунитет значительно возрастает. Как и другие лимфокины, гамма-интерферон препятствует процессам транскрипции вирусной нуклеиновой кислоты, а также угнетает механизм сборки белковых молекул патогенного возбудителя. Можно сказать, что белковые соединения, рассматриваемые нами, являются основой гуморального иммунитета.
Как работает иммунная система
Вилочковая железа, лимфатические узлы, небные миндалины, аппендикс - это места образования лимфоцитов. Защитные клетки вырабатывают антитела, ингибирующие развитие в организме заразного начала. На первых этапах своего развития клетки иммунной системы, называемые наивными, не могут отслеживать чужеродные антигены, бактерии и вирусы. Они должны созреть и стать иммуннокомпетентными - это происходит в тимусе. Система организма, вырабатывающая как сами защитные клетки: макрофаги, Т-лимфоциты, клетки-киллеры, так и различные виды гамма- интерферона, подконтрольна высшим корковым центрам головного мозга.
Ее деятельность также регулируется надпочечниками, гипофизом и гипоталамусом. Психоэмоциональные расстройства, нерациональное питание и вредные привычки снижают иммунные реакции организма, особенно часто это происходит на фоне хронического стресса. Так как ответная реакция организма является результатом действия всех его систем, то любое нарушение гомеостаза чревато иммунными сбоями и ухудшением здоровья.
Антитела к гамма-интерферону человека
В медицинской практике в качестве профилактического и лечебного средства применяют вещества, содержащие защитные белки, полученные иммунизацией животных рекомбинантным интерфероном. Молекулы антител осаждают из кровяной сыворотки, очищают и используют как противовирусный лекарственный препарат. Он способен усиливать активность собственных защитных соединений организма, например, гамма-глобулинов, а также уменьшать симптомы респираторных инфекций: насморк и заложенность носа, кашель.
Терапевтический эффект интерферона
Защитный гликопротеин тормозит и стимулирует ферменты клетки, например, аденилатсинтетазу и протеинкиназу, обеспечивающие подавление синтеза нуклеиновой кислоты и белков оболочки вируса. Вещество обладает способностью влиять на чувствительность мембранных клеточных протеинов к лимфокинам, т. е. является иммунномодулятором. Гамма-интерферон для детей и взрослых применяется для профилактики и лечения гриппа и респираторных инфекций, при положительной пробе на наличие в организме палочки Коха. Лечебное средство выпускается в форме таблеток, мазей, свечей и инъекций.
Применение лекарственного препарата, назначенного врачом, у детей можно начинать с 6 месяцев, учитывая отсутствие у ребенка аллергических реакций и серьезных патологий сердечно-сосудистой системы. Противопоказанием к лечению женщин является аллергия и беременность. Современные препараты, особенно применяемые в педиатрии, содержат рекомбинантный защитный белок с высокой степенью очистки и полным отсутствием полипептидных фрагментов.
ингаРОН®
Интерферон-гамма человеческий рекомбинантный.
Торговое название: ингаРОН®
Международное непатентованное название: Интерферон гамма.
ИНГАРОН - рекомбинантный гамма интерферон человека. Препарат является продуктом микробиологического синтеза, производимого по российской технологии, запатентованной как изобретение (Патент № 000 зарегистрирован в Государственном реестре изобретений РФ 27 октября 2003 г.). Автором изобретения является доктор медицинских наук, заместитель по науке директора производственного предприятия «Фармаклон», единственного в России производителя препарата «Ингарон». Инструкция по медицинскому применению препарата «ИНГАРОН» утверждена Приказом Росздравнадзора РФ -рег/05 от 18 ноября 2005г. За рубежом зарегистрированы следующие ИНФ-гамма: Иммукин(Immukin)Германия и его аналог Актиммун (Actimmune)США, которые имеют менее совершенную биохимическую структуру (140 аминокислотных остатков) и более высокую стоимость ($175-190 за дозу), чем «Ингарон» (144 аминокислотных остатка, 1060руб. за дозу, что качественнее и в 5раз дешевле западных аналогов)
ПРОТИВОИНФЕКЦИОННОЕ (антивирусное, антибактериальное и др.);
· Стимуляция распознавания антигенов клетками иммунной системы,
· Подавление репликации вирусных РНК и ДНК и освобождение клетки от вируса, изменение поверхности клеточных мембран, что блокирует прикрепление и внедрение вируса в клетки;
ПРОТИВООПУХОЛЕВОЕ;
Препарат «ИНГАРОН» отвечает за противоопухолевый иммунитет, обладает прямой противоопухолевой активностью на ряде различных опухолевых клеток.
за счет :
· Активизации антиопухолевого иммунитета;
· Повышения цитотоксической активности химиопрепаратов и противоопухолевых цитокинов;
· Усиления противоопухолевого действия цитотоксических лимфоцитов, что приводит к подавлению роста злокачественных клеток;
· Повышения цитотоксического потенциала и активности естественных киллеров (фагоцитов и макрофагов) уничтожающих раковые (а-типичные) клетки;
· Индукции апоптоза (смерти) раковых клеток;
· Замедления роста опухолей за счет подавления ангиогенеза
(сосудистой сети опухоли);
· Повышения распознавания злокачественных клеток для Т-киллеров, что усиливает их ответ на опухоль;
В онкологической практике для повышения эффективности лечения интерфероны используются в комбинации с другими противоопухолевыми химиопрепаратами. При совместном применении с химиотерапией Ингарон улучшает её переносимость, значительно уменьшает токсические эффекты, в том числе угнетение кроветворения, при этом нормализует активность натуральных киллерных клеток и увеличивает противоопухолевый эффект.
3. ИМУННОМОДУЛИРУЮЩЕЕ:
· Активация фагоцитов, не отмеченная с другими типами интерферонов которые уничтожают внутриклеточные микроорганизмы:
- Повышение оксидативного метаболизма макрофагов; Антитело-зависимая цитотоксичность; Активация NK-клеток; Экспрессия Fc-рецепторов и антигенов главного комплекса гистосовместимости; Стимуляция продукции ряда цитокинов; Активация продукции медиаторов мононуклеарными фагоцитами;
- Регуляция пролиферации и дифференцировки популяции лимфоцитов
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ ИНГАРОНА
- Профилактика и лечение инфекционных осложнений у больных с хронической гранулематозной болезнью; Лечение и профилактика гриппа, в. т.ч. «птичьего» и «свиного» происхождения, при интраназальном способе введения в комбинации с Альфароной (ИФН-альфа2b). Лечение хронического вирусного гепатита С, хронического вирусного гепатита В, ВИЧ/СПИД инфекции и туберкулёза в комплексной терапии.
Лечение лимфопролиферативных онкологических заболеваний в комбинации с химиотерапией и Рефнотом.
- Лечение генитальной герпесвирусной инфекции и опоясывающего лишая (herpes zoster) в монотерапии. Лечение урогенитального хламидиоза в комплексной терапии (с азитромицином).
§ ИФН–гамма входит в состав рекомендаций по лечению различных форм туберкулезной инфекции. При лечении туберкулёза различной локализации совместно с химиопрепаратами, короткий курс в течение месяца при туберкулёзе лёгких обычно приводит к БК-минус в мокроте и промывах бронхов, рентгенологически наблюдается фаза рассасывания.
§ Лечение инфекций, вызываемых различными вирусами: везикулярного стоматита, цитомегаловирусом и др.
§ Лечение совместно с антибиотиками заболеваний, вызываемых внутриклеточными возбудителями: бактериями, микоплазмами, грибками.
§ Применение коротким курсом (3-5 инъекций) при раневой хирургической инфекции снижает инфекционные осложнения и ускоряет заживление шва первичным натяжением. Предупреждает развитие келлоидных рубцов.
§ Предотвращает развитие и лечит фиброз (и его запущенную стадию - цирроз) печени и лёгких.
§ Лечение острых и хронических неспецифических заболеваний дыхательных путей (ОРЗ, ОРВИ, бронхиты , пневмонии), мочеполовой системы (цистит, простатит).
Эффективность инновационного отечественного препарата ИНГАРОН при широком круге заболеваний доказана исследованиями наиболее авторитетных специалистов в области инфекционной патологии и онкологии.
Область применения ИНФ-гамма обширна. Наиболее широкое применение «ИНГАРОН» нашел в онкологии, гепатологии, дермато-венерологии, клинике инфекционных заболеваний. Доказана эффективность клинического использования ИНФ-гамма при ряде заболеваний (хронический гранулематоз, злокачественный остерпетроз), а также при лечении острых и хронических вирусных гепатитах B, C, D и их сочетаний, острых вирусных менингоэнцифалитах, гриппе, в том числе «птичьего» и «свиного» происхождения, аденовирусной инфекции, кори, герпетическом кератите, генитальном герпесе, опоясывающем лишае, ВИЧ–инфекции и многих других заболеваний. Ингарон незаменим в защите человеческого организма от опасных вирусных инфекций, в том числе: оспы, чумы, атипичной пневмонии, геморрагической лихорадки, гриппа, в том числе и «птичьего» и «свиного» происхождения. Ингарон имеет хорошую клиническую и биологическую переносимость. Не отмечено серьезных побочных эффектов.
Противопоказания. Индивидуальная непереносимость интерферона гамма или любого другого компонента препарата. Беременность. Аутоиммунные заболевания. Сахарный диабет.
Побочное действие.
Применение высоких доз свыше 1 000 000 МЕ может приводить к развитию гриппоподобного синдрома: головная боль, слабость, повышение температуры тела. Слабо выраженные симптомы не требуют фармакологической коррекции. При выраженных явлениях купирование с помощью аспирина или парацетамола.
Форма выпуска.
Лиофилизат для приготовления раствора для внутримышечного и подкожного введения во флаконах по 100 000 МЕ, 500 000 МЕ, 1 000 000 МЕ на 1 флакон. Флаконы по 1, 5 или 10 штук упаковывают в пачки из картона.
Условия хранения.
В сухом, защищенном от света и недоступном для детей месте, при температуре не выше 10о С.
Растворенный препарат хранить не более суток в холодильнике (не замораживать).
Срок годности. 2 года
Производитель.
″Фармаклон″», Россия.
Доктор медицинских наук ШМЕЛЕВ В. А.