Эндотелий и эндотелиальная дисфункция. Повреждение сосудистого эндотелия - пусковой механизм развития атеросклероза

Ч то является причиной развития метаболического синдрома и инсулинорезистентности (ИР) тканей? Какова связь между ИР и прогрессированием атеросклероза? На эти вопросы пока не получено однозначного ответа. Предполагают, что первичным дефектом, лежащим в основе развития ИР, является дисфункция эндотелиальных клеток сосудов.

Эндотелий сосудов представляет собой гормонально активную ткань, которую условно называют самой большой “эндокринной железой” человека. Если выделить из организма все клетки эндотелия, их вес составит приблизительно 2 кг, а общая протяженность - около 7 км. Уникальное положение клеток эндотелия на границе между циркулирующей кровью и тканями делает их наиболее уязвимыми для различных патогенных факторов, находящихся в системном и тканевом кровотоке. Именно эти клетки первыми встречаются с реактивными свободными радикалами, с окисленными липопротеинами низкой плотности, с гиперхолестеринемией, с высоким гидростатическим давлением внутри выстилаемых ими сосудов (при артериальной гипертонии), с гипергликемией (при сахарном диабете). Все эти факторы приводят к повреждению эндотелия сосудов, к дисфункции эндотелия, как эндокринного органа и к ускоренному развитию ангиопатий и атеросклероза. Перечень функций эндотелия и их нарушений перечислены в таблице 1.

Функциональная перестройка эндотелия при воздействии патологических факторов проходит несколько стадий:

I стадия - повышенная синтетическая активность клеток эндотелия, эндотелий работает как “биосинтетическая машина”.

II стадия - нарушение сбалансированной секреции факторов, регулирующих тонус сосудов, систему гемостаза, процессы межклеточного взаимодействия. На этой стадии нарушается естественная барьерная функция эндотелия, повышается его проницаемость для различных компонентов плазмы.

III стадия - истощение эндотелия, сопровождающееся гибелью клеток и замедленными процессами регенерации эндотелия.

Из всех факторов, синтезируемых эндотелием, роль “модератора” основных функций эндотелия принадлежит эндотелиальному фактору релаксации или оксиду азота (NO). Именно это соединение регулирует активность и последовательность “запуска” всех остальных биологически-активных веществ, продуцируемых эндотелием. Оксид азота не только вызывает расширение сосудов, но и блокирует пролиферацию гладкомышечных клеток, препятствует адгезии клеток крови и обладает антиагрегантными свойствами. Таким образом, оксид азота является базовым фактором антиатерогенеза.

К сожалению, именно NO-продуцирующая функция эндотелия оказывается наиболее ранимой. Причина тому - высокая нестабильность молекулы NO, являющейся по природе своей свободным радикалом. В результате благоприятное антиатерогенное действие NO нивелируется и уступает место токсическому атерогенному действию других факторов поврежденного эндотелия.

В настоящее время существуют две точки зрения на причину эндотелиопатии при метаболическом синдроме . Сторонники первой гипотезы утверждают, что дисфункция эндотелия вторична по отношению к имеющейся ИР, т.е. является следствием тех факторов, которые характеризуют состояние ИР - гипергликемии, артериальной гипертонии, дислипидемии. При гипергликемии в эндотелиальных клетках активируется фермент протеинкиназа-С, который увеличивает проницаемость сосудистых клеток для белков и нарушает эндотелий-зависимую релаксацию сосудов. Кроме того, гипергликемия активирует процессы перекисного окисления, продукты которого угнетают сосудорасширяющую функцию эндотелия. При артериальной гипертонии повышенное механическое давление на стенки сосудов приводит к нарушению архитектоники эндотелиальных клеток, повышению их проницаемости для альбумина, усилению секреции сосудосуживающего эндотелина-1, ремоделированию стенок сосудов. Дислипидемия повышает экспрессию адгезивных молекул на поверхности эндотелиальных клеток, что дает начало формированию атеромы. Таким образом, все перечисленные состояния, повышая проницаемость эндотелия, экспрессию адгезивных молекул, снижая эндотелий-зависимую релаксацию сосудов, способствуют прогрессированию атерогенеза.

Сторонники другой гипотезы считают, что дисфункция эндотелия является не следствием, а причиной развития ИР и связанных с ней состояний (гипергликемии, гипертонии, дислипидемии). Действительно, для того чтобы соединиться со своими рецепторами, инсулин должен пересечь эндотелий и попасть в межклеточное пространство. В случае первичного дефекта эндотелиальных клеток трансэндотелиальный транспорт инсулина нарушается. Следовательно, может развиться состояние ИР. В таком случае ИР будет вторичной по отношению к эндотелиопатии (рис. 1).

Рис. 1. Возможная роль дисфункции эндотелия в развитии синдрома инсулинорезистентности

Для того, чтобы доказать эту точку зрения, необходимо исследовать состояние эндотелия до появления симптомов ИР, т.е. у лиц с высоким риском развития метаболического синдрома. Предположительно, к группе высокого риска формирования синдрома ИР относятся дети, родившиеся с низким весом (менее 2,5 кг). Именно у таких детей впоследствии в зрелом возрасте появляются все признаки метаболического синдрома. Связывают это с недостаточной внутриутробной капилляризацией развивающихся тканей и органов, включая поджелудочную железу, почки, скелетную мускулатуру. При обследовании детей в возрасте 9-11 лет, родившихся с низким весом, было обнаружено достоверное снижение эндотелий-зависимой релаксации сосудов и низкий уровень антиатерогенной фракции липопротеидов высокой плотности, несмотря на отсутствие у них других признаков ИР. Это исследование позволяет предположить, что, действительно, эндотелиопатия первична по отношению к ИР.

До настоящего времени не получено достаточных данных в пользу первичной или вторичной роли эндотелиопатии в генезе ИР. В то же время неоспоримым является факт, что эндотелиальная дисфункция является первым звеном в развитии атеросклероза, связанного с синдромом ИР . Поэтому поиск терапевтических возможностей восстановления нарушенной функции эндотелия остается наиболее перспективным в предупреждении и лечении атеросклероза. Все состояния, входящие в понятие метаболического синдрома (гипергликемия, артериальная гипертония, гиперхолестеринемия) усугубляют дисфункцию эндотелиальных клеток. Поэтому устранение (или коррекция) этих факторов безусловно будет способствовать улучшению функции эндотелия. Перспективными препаратами, позволяющими улучшить функцию эндотелия, остаются антиоксиданты, устраняющие повреждающее воздействие окислительного стресса на клетки сосудов, а также лекарства, повышающие продукцию эндогенного оксида азота (NO), например, L-аргинин.

В таблице 2 перечислены препараты, у которых доказано антиатерогенное действие посредством улучшения функции эндотелия. К ним относятся: статины (симвастатин ), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (в частности, эналаприл ), антиоксиданты, L-аргинин, эстрогены.

Экспериментальные и клинические исследования по выявлению первичного звена в развитии ИР продолжаются. Одновременно идет поиск препаратов, способных нормализовать и сбалансировать функции эндотелия при различных проявлениях синдрома инсулинорезистентности. В настоящее время стало совершенно очевидно, что тот или иной препарат только в том случае сможет оказать антиатерогенное воздействие и предупредить развитие сердечно-сосудистых заболеваний, если он прямо или опосредованно восстанавливает нормальную функцию эндотелиальных клеток.

Симвастатин -

Зокор (торговое название)

(Merck Sharp & Dohme Idea)

Эналаприл -

Веро-эналаприл (торговое название)

(Верофарм ЗАО)

…"здоровье человека определяется здоровьем его сосудов".

Эндотелий – однослойный пласт специализированных клеток мезенхимного происхождения, выстилающих кровеносные, лимфатические сосуды и полости сердца .

Эндотелиальные клетки, выстилающие кровеносные сосуды, обладают удивительной способностью изменять свою численность и расположение в соответствии с локальными требованиями. Почти все ткани нуждаются в кровоснабжении, а оно в свою очередь зависит от эндотелиальных клеток. Эти клетки создают способную к гибкой адаптации систему жизнеобеспечения с разветвлениями во всех областях тела. Если бы не эта способность эндотелиальных клеток расширять и восстанавливать сеть кровеносных сосудов, рост тканей и процессы заживления были бы невозможны.

Эндотелиальные клетки выстилают всю сосудистую систему - от сердца до мельчайших капилляров - и управляют переходом веществ из тканей в кровь и обратно. Более того, изучение эмбрионов показало, что сами артерии и вены развиваются из простых малых сосудов, построенных исключительно из эндотелиальных клеток и базальной мембраны: соединительная ткань и гладкая мускулатура там, где это нужно, добавляются позднее под действием сигналов от эндотелиальных клеток.

В привычном человеческому сознанию виде эндотелий представляет собой орган весом 1,5-1,8 кг (сопоставимо с весом, например, печени) или непрерывный монослой эндотелиальных клеток длиной 7 км, или занимающий площадь футбольного поля, либо шести теннисных кортов. Без этих пространственных аналогий было бы трудно представить, что тонкая полупроницаемая мембрана, отделяющая кровоток от глубинных cтруктур сосуда, непрерывно вырабатывает огромное количество важнейших биологически активных веществ, являясь таким образом гигантским паракринным органом, распределенным по всей территории человеческого организма.

Гистология . Эндотелий в морфологическом отношении напоминает однослойный плоский эпителий и в спокойном состоянии представляется пластом, состоящим из отдельных клеток. По своей форме эндотелиальные клетки имеют вид очень тонких пластинок неправильной формы и различной длины. Наряду с клетками вытянутыми, веретенообразными часто можно видеть клетки с закругленными концами. В центральной части эндотелиальной клетки расположено ядро овальной формы. Обычно большинство клеток имеет одно ядро. Кроме того, встречаются клетки, у которых ядра нет. Оно распадается в протоплазме подобно тому, как это имеет место у эритроцитов. Эти безъядерные клетки, несомненно, представляют клетки отмирающие, закончившие свой жизненный цикл. В протоплазме эндотелиальных клеток можно видеть все типичные включения (аппарат Гольджи, хондриосомы, мелкие зерна липоидов, иногда зернышки пигмента и т. д.). В момент сокращения в протоплазме клеток очень часто появляются тончайшие фибриллы, образующиеся в экзоплазматическом слое и весьма напоминающие миофибриллы гладких мышечных клеток. Соединение эндотелиальных клеток друг с другом и образование ими пласта послужили основанием для сопоставления эндотелия сосудов с настоящим эпителием, что, однако, неправильно. Эпителиоидное расположение клеток эндотелия сохраняется только в нормальных условиях; при различных же раздражениях клетки резко изменяют свой характер и приобретают вид клеток, почти совершенно не отличимых от фибробластов. В эпителиоидном своем состоянии тела эндотелиальных клеток синцитиально связаны при помощи коротких отростков, которые часто бывают заметны в базальной части клеток. На свободной поверхности у них, вероятно, имеется тонкий слой экзоплазмы, образующей покровные пластинки. Многие исследования допускают, что между клетками эндотелия выделяется особое цементирующее вещество, которое и склеивает клетки. За последние годы получены интересные данные, позволяющие допустить, что легкая проницаемость эндотелиальной стенки мелких сосудов как раз зависит от свойств этого вещества. Подобные указания весьма ценны, но они нуждаются в дальнейшем подтверждении. Изучая судьбу и превращения возбужденного эндотелия, можно прийти к выводу, что в различных сосудах клетки эндотелия находятся на различных этапах диференцировки. Так, эндотелий синусных капилляров кроветворных органов непосредственно связан с окружающей его ретикулярной тканью и по своим способностям к дальнейшим превращениям не отличается заметно от клеток этой последней,- другими словами, описываемый эндотелий мало диференцирован и обладает некоторыми потенциями. Эндотелий крупных сосудов состоит, по всей вероятности, уже из клеток более высокоспециализированных, утративших способность к каким-либо превращениям, и поэтому его вполне можно сравнивать с фиброцитами соединительной ткани.

Эндотелий - это не пассивный барьер между кровью и тканями, а активный орган, дисфункция которого является обязательным компонентом патогенеза практически всех сердечно-сосудистых заболеваний, включая атеросклероз, гипертонию, ишемическую болезнь сердца, хроническую сердечную недостаточность, а также участвует в воспалительных реакциях, аутоиммунных процессах, диабете, тромбозе, сепсисе, росте злокачественных опухолей и т.д.

Основные функции сосудистого эндотелия :
высвобождение вазоактивных агентов : оксид азота (NO), эндотелин, ангиотензин I-AI (и, возможно, ангиотензин II-AII, простациклин, тромбоксан
препятствие коагуляции (свертыванию крови) и участие в фибринолизисе - тромборезистентная поверхность эндотелия (одинаковый заряд поверхности эндотелия и тромбоцитов препятствует "прилипанию" - адгезии - тромбоцитов к стенке сосуда; также препятствует коагуляции образование простациклина, NO (естественных дезагрегантов) и образование t-PA (тканевого активатора плазминогена); не мене важна экспрессия на поверхности клеток эндотелия тромбомодулина - белка, способного связывать тромбин и гепариноподобные гликозаминогликаны
иммунные функции - представление антигенов иммунокомпетентным клеткам; секреция интерлейкина-I (стимулятора T-лимфоцитов)
ферментативная активность - экспрессия на поверхности эндотелиальных клеток ангиотензинпревращающего фермента - АПФ (конверсия АI в АII)
участие в регуляции роста гладкомышечных клеток посредством секреции эндотелиального фактора роста и гепариноподобных ингибиторов роста
защита гладкомышечных клеток от вазоконстрикторных влияний

Эндокринная активность эндотелия зависит от его функционального состояния, которое в значительной мере определяется поступающей информацией, им воспринимаемой. На эндотелии находятся многочисленные рецепторы к различным биологически активным веществам, он воспринимает также давление и объем движущейся крови - так называемое напряжение сдвига, стимулирующее синтез противосвертывающих и сосудорасширяющих веществ. Поэтому чем больше давление и скорость движущейся крови (артерии), тем реже образуются тромбы.

Секреторную активность эндотелия стимулирует :
изменение скорости кровотока , например повышение артериального давления
выделение нейрогормонов - катехоламинов, вазопрессина, ацетилхолина, брадикинина, аденозина, гистамина и др.
факторы, выделяющиеся из тромбоцитов при их активации – серотонин, АДФ, тромбин

Наличие чувствительности эндотелиоцитов к скорости кровотока, выражающееся в выделении ими расслабляющего гладкие мышцы сосудов фактора, приводящего к увеличению просвета артерий, обнаружено у всех изученных магистральных артерий млекопитающих, включая человека. Выделяемый эндотелием фактор расслабления в ответ на механический стимул – высоколабильное вещество, принципиально не отличающееся по своим свойствам от медиатора эндотелий-зависимых дилататорных реакций, вызываемых фармакологическими веществами. Последнее положение утверждает «химическую» природу передачи сигнала от эндотелиальных клеток к гладкомышечным образованиям сосудов при дилататорной реакции артерий в ответ на увеличение кровотока. Таким образом, артерии непрерывно регулируют свой просвет соответственно скорости течения по ним крови, что обеспечивает стабилизацию давления в артериях в физиологическом диапазоне изменений величин кровотока. Этот феномен имеет большое значение в условиях развития рабочей гиперемии органов и тканей, когда происходит значительное увеличение кровотока; при повышении вязкости крови, вызывающей рост сопротивления кровотоку в сосудистой сети. В указанных ситуациях механизм эндотелиальной вазодилатации может компенсировать чрезмерное возрастание сопротивления кровотоку, ведущее к уменьшению кровоснабжения тканей, увеличению нагрузки на сердце и уменьшению минутного объема кровообращения. Высказывается мнение, что повреждение механочувствительности сосудистых эндотелиоцитов может быть одним из этиологических (патогенетических) факторов развития облитерирующего эндоартериита и гипертонической болезни.

Дисфункция эндотелия , наступающая при воздействии повреждающих агентов (механических, инфекционных, обменных, иммуннокомплексных и т.п.), резко меняет направление его эндокринной активности на противоположную: образуются вазоконстрикторы, коагулянты.

Биологически активные вещества, вырабатываемые эндотелием , действуют в основном паракринно (на соседние клетки) и аутокринно-паракринно (на эндотелий), но сосудистая стенка - структура динамичная. Ее эндотелий постоянно обновляется, отжившие фрагменты вместе с биологически активными веществами попадают в кровь, разносятся по всему организму и могут оказывать влияние на системный кровоток. Об активности эндотелия можно судить по содержанию его биологически активных веществ в крови.

Вещества, синтезируемые эндотелиоцитами, можно разделить на следующие группы :
факторы, регулирующие тонус гладкой мускулатуры сосудов :
- констрикторы - эндотелин, ангиотензин ІІ, тромбоксан А2
- дилататоры - оксид азота, простациклин, эндотелиальный фактор деполяризации
факторы гемостаза :
- антитромбогенные - оксид азота, тканевый активатор плазминогена, простациклин
- протромбогенные - тромбоцитарный фактор роста, ингибитор активатора плазминогена, фактор Виллебранда, ангиотензин IV, эндотелин-1
факторы, влияющие на рост и пролиферацию клеток :
- стимуляторы - эндотелин-1, ангиотензин II
- ингибиторы - простациклин
факторы, влияющие на воспаление - фактор некроза опухоли, супероксидные радикалы

В норме в ответ на стимуляцию эндотелий реагирует усилением синтеза веществ, вызывающих расслабление гладкомышечных клеток сосудистой стенки, в первую очередь оксида азота.

!!! основным вазодилататором, препятствующим тоническому сокращению сосудов нейронального, эндокринного или локального происхождени является NO

Механизм действия NO . NO является основным стимулятором образования цГМФ. Увеличивая количество цГМФ, он уменьшает содержание кальция в тромбоцитах и гладких мышцах. Ионы кальция - обязательные участники всех фаз гемостаза и сокращения мышц. цГМФ, активизируя цГМФ-зависимую протеиназу, создает условия для открытия многочисленных калиевых и кальциевых каналов. Особенно большую роль играют белки – К-Са-каналы. Открытие этих каналов для калия приводит к расслаблению гладких мышц благодаря выходу калия и кальция из мышц при реполяризации (затухание биотока действия). Активирование К-Са-каналов, плотность которых на мембранах очень велика, является основным механизмом действия оксида азота. Поэтому конечный эффект NO - антиагрегирующий, противосвертывающий и вазодилататорный. NO предупреждает также рост и миграцию гладких мышц сосудов, тормозит выработку адгезивных молекул, препятствует развитию спазма в сосудах. Оксид азота выполняет функции нейромедиатора, транслятора нервных импульсов, участвует в механизмах памяти, обеспечивает бактерицидный эффект. Основным стимулятором активности оксида азота является напряжение сдвига. Образование NO увеличивается также под действием ацетилхолина, кининов, серотонина, катехоламинов и др. При интактном эндотелии многие вазодилататоры (гистамин, брадикинин, ацетилхолин и др.) оказывают сосудорасширяющий эффект через оксид азота. Особенно сильно NO расширяет мозговые сосуды. Если функции эндотелия нарушены, ацетилхолин вызывает либо ослабленную, либо извращенную реакцию. Поэтому реакция сосудов на ацетилхолин является показателем состояния эндотелия сосудов и используется в качестве теста его функционального состояния. Оксид азота легко окисляется, превращаясь в пероксинитрат - ONOO-. Этот очень активный окислительный радикал, способствующий окислению липидов низкой плотности, оказывает цитоксическое и иммунногенное действия, повреждает ДНК, вызывает мутацию, подавляет функции ферментов, может разрушать клеточные мембраны. Образуется пероксинитрат при стрессах, нарушениях липидного обмена, тяжелых травмах. Высокие дозы ONOO- усиливают повреждающие эффекты продуктов свободного радикального окисления. Снижение уровня оксида азота проходит под влиянием глюкокортикоидов, подавляющих активность синтазы оксида азота. Ангиотензин II является главным антагонистом NO, способствуя превращению оксида азота в пероксинитрат. Следовательно, состояние эндотелия устанавливает соотношение между оксидом азота (антиагрегантом, антикоагулянтом, вазодилятатором) и пероксинитратом, увеличивающим уровень окислительного стресса, что приводит к тяжелым последствиям.

В настоящее время под дисфункцией эндотелия понимают - дисбаланс между медиаторами, обеспечивающими в норме оптимальное течение всех эндотелийзависимых процессов.

Функциональная перестройка эндотелия при воздействии патологических факторов проходит несколько стадий :
первая стадия – повышенная синтетическая активность клеток эндотелия
вторая стадия – нарушение сбалансированной секреции факторов, регулирующих тонус сосудов, систему гемостаза, процессы межклеточного взаимодействия; на этой стадии нарушается естественная барьерная функция эндотелия, повышается его проницаемость для различных компонентов плазмы.
третья стадия – истощение эндотелия, сопровождающееся гибелью клеток и замедленными процессами регенерации эндотелия.

Пока эндотелий цел, не поврежден , он синтезирует главным образом факторы противосвертывания, являющиеся также вазодилататорами. Эти биологически активные вещества препятствуют росту гладких мышц - стенки сосуда не утолщаются, диаметр его не меняется. Кроме того, эндотелий адсорбирует из плазмы крови многочисленные противосвертывающие вещества. Сочетание на эндотелии антикоагулянтов и вазодилататоров в физиологических условиях является основой для адекватного кровотока, особенно в сосудах микроциркуляции.

Повреждение эндотелия сосудов и обнажение субэндотелиальных слоев запускает реакции агрегации, свертывания, препятствующие кровопотере, вызывает спазм сосуда, который может быть очень сильным и не устраняется денервацией сосуда. Прекращается образование антиагрегантов. При кратковременном действии повреждающих агентов эндотелий продолжает выполнять защитную функцию, препятствуя кровопотере. Но при продолжительном повреждении эндотелия, по мнению многих исследователей, эндотелий начинает играть ключевую роль в патогенезе ряда системных патологий (атеросклероз, гипертония, инсульты, инфаркты, легочная гипертензия, сердечная недостаточность, дилатационная кардиомиопатия, ожирение, гиперлипидемия, сахарный диабет, гипергомоцистеинемия и др.). Это объясняется участием эндотелия в активизации ренин-ангиотензиновой и симпатической систем, переключением активности эндотелия на синтез оксидантов, вазоконстрикторов, агрегантов и тромбогенных факторов, а также уменьшением деактивации эндотелиальных биологически активных веществ из-за повреждения эндотелия некоторых сосудистых областей (в частности, в легких). Этому способствуют такие модифицируемые факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, как курение, гипокинезия, солевая нагрузка, различные интоксикации, нарушения углеводного, липидного, белкового обменов, инфекция и др.

Врачи, как правило, сталкиваются с пациентами, у которых последствия эндотелиальной дисфункции стали уже симптомами сердечно-сосудистых заболеваний. Рациональная терапия должна быть направлена на устранение этих симптомов (клиническими проявлениями эндотелиальной дисфункции могут быть вазоспазм и тромбоз). Лечение эндотелиальной дисфункции направлено на восстановление дилататорного ответа сосудов.

Лекарственные препараты, потенциально способные воздействовать на функцию эндотелия, можно разделить на четыре основные категории :
замещающие естественные проективные эндотелиальные субстанции - стабильные аналоги PGI2, нитровазодилататоры, r-tPA
ингибиторы или антагонисты эндотелиальных констрикторных факторов - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонисты ангиотензин II-рецепторов, ингибиторы TxA2-синтетазы и антагонисты ТxФ2-рецепторов
цитопротективные вещества : свободнорадикальные скавенгеры супероксиддисмутазы и пробукол, лазароидный ингибитор продукции свободных радикалов
гиполипидемические препараты

В последнее время установлена важная роль магния в развитии эндотелиальной дисфункции . Было показано, что назначение препаратов магния способно через 6 месяцев существенно улучшить (почти в 3,5 раза больше по сравнению с плацебо) эндотелийзависимую дилятацию плечевой артерии . При этом также была выявлена прямая линейная корреляция - зависимость между степенью эндотелийзависимой вазодилятации и концентрацией внутриклеточного магния. Одним из возможных механизмов, объясняющих благоприятное влияние магния на эндотелиальную функцию, может быть его антиатерогенный потенциал.

В начале 80-х годов Furchgott и Zawadzki установили, что ацетилхолин сообщает вазодилатацию только при интактном эндотелии. С того времени уровень знаний о функциях и патофизиологии эндотелия поднимался по экспоненте.

Сегодня мы знаем, что эндотелий выполняет ключевую функцию в регуляции тонуса сосудов, роста сосудов, при процессах адгезии лейкоцитов и в балансе профибринолитической и протромбогенной активности. Решающую роль при этом играет образующаяся в эндотелии окись азота (NO). Окись азота выполняет важную функцию в регуляции коронарного кровотока, а именно, расширяет или сужает просвет сосудов в соответствии с потребностью. Увеличение тока крови, например, при физической нагрузке, благодаря срезывающим усилиям протекающей крови приводит к механическому раздражению эндотелия. Это механическое раздражение стимулирует синтез NO, который, выходя за просвет, обуславливает релаксацию мышц сосудов и таким образом действует сосудорасширяюще. Другие факторы, например, ацетилхолин, который также через специфические рецепторы воздействует на синтез NO, одновременно обладают способностью непосредственно через сокращения гладких мышечных клеток вызывать вазоконстрикцию (рис.1). Если функции эндотелия в норме, то перевешивает вазодилатирующие действие ацетилхолина. При повреждении эндотелия равновесие нарушается в сторону вазоконстрикции. Это неравновесие между вазодилатацией и вазоконстрикцией характеризует состояние, которое называют эндотелиальной дисфункцией. На практике это означает: внутрикоронарное введение ацетилхолина при здоровом эндотелии и его нормальной функции вызывает расширение коронарных артерий. А с развитием артериосклероза или при наличии коронарных факторов риска наблюдается парадоксальная вазоконстрикция.

Причины эндотелиальной дисфункции

Незащищенное положение эндотелия, который, как одноклеточный внутренний слой, покрывает изнутри стенки сосудов, делает его уязвимым по отношению к различным воздействиям и известным сердечно-сосудистым факторам риска. Так, например, при гиперхолестеринемии происходит аккумуляция холестерина липопротеидов низкой плотности на стенках сосудов. Холестерин липопротеидов низкой плотности окисляется, при этом высвобождаются кислородные радикалы, что опять-таки привлекает моноциты. Они могут проникать в сосудистую стенку и взаимодействуя с окисленными липопротеидами низкой плотности и усиливать высвобождение кислородных радикалов. Таким образом, эндотелий оказывается под воздействием окислительного стресса. Под окислительным стрессом понимают усиленное разложение NO кислородными радикалами, что приводит к ослаблению вазодилатации. Соответственно у пациентов с гиперхолестеринемией наблюдается парадоксальная вазоконстрикция после стимуляции ацетилхолином.

Артериальная гипертензия также изменяет морфологию и функции эндотелия. По сравнению с пациентами с нормальным давлением в этих случаях развивается усиленное взаимодействие тромбоцитов и моноцитов с клетками эндотелия, а повышенное давление крови благоприятствует кроме того окислительному стрессу на стенке сосуда, в результате уменьшается, зависящая от эндотелия, вазодилатация. С возрастом эндотелиальный синтез NO уменьшается и в равной степени развивается усиленная реактивность эндотелия в отношении сосудосужающих факторов. Существенно вредным фактором для функции эндотелия является курение. После потребления никотина происходит удвоение циркулирующих клеток эндотелия в периферической крови, а это является признаком усиленного клеточного цикла и десквамации ("слущивания") эндотелия. Уже в молодом возрасте у курящих людей обнаруживается усиленная уязвимость эндотелия и тенденция к усилению эндотелиальной дисфункции в соответствии с возрастом и количеством потребляемого никотина.

У страдающих сахарным диабетом часто обнаруживается крайне акселирированная форма артериосклеротических изменений. В качестве ее причины обсуждается дисфункция эндотелия, вызванная хронически повышенным уровнем сахара в крови. В экспериментальных исследованиях было показано, что повышенная концентрация глюкозы приводит к парадоксальной вазоконстрикции как реакции на введение ацетилхолина. Очевидно, причинную роль здесь играет не столько нарушение обмена NO, сколько усиленное образование действующих вазоконстрикторно простогландинов, которые противодействуют передаваемой NO вазодилатации. Наряду с классическими факторами риска атеросклеротических изменений сосудов, на развитие эндотелиальной дисфункции при сниженной активности синтеза NO, возможно, оказывает влияние и недостаток физической подвижности.

Терапевтические стратегии при эндотелиальной дисфункции

Целью терапии при эндотелиальной дисфункции является устранение парадоксальной вазоконстрикции и с помощью повышенной доступности NO в стенке сосудов создание защитной среды в отношении атеросклеротических изменений. Основными задачами для эффективной терапии является исключение факторов сердечно-сосудистого риска и улучшение доступности эндогенного NO благодаря стимуляции синтетазы NO или ингибирования распада NO (табл.1).

К немедикаментозным методам лечения эндотелиальной дисфункции относятся: диетотерапия, направленная на снижение уровня холестерина в сыворотке крови, систематическая физическая нагрузка и отказ от потребления сигарет и алкоголя. Считается, что улучшить положение при эндотелиальной дисфункции способно применение антиоксидантов, например, витаминов Е и С. Так, Levine GE et al. (1996) показали, что после перорального введения 2 г витамина С у пациентов с ИБС наблюдалось значительное кратковременное улучшение зависимой от эндотелия вазодилатации Arteria brachialis при реактивной гиперемии. Причем авторы обсуждали в качестве механизма действия захват радикалов кислорода витамином С и таким образом лучшую доступность NO. По мнению некоторых авторов, имеются также основания для применения блокаторов кальциевых каналов и заместительной терапии эстрагенами в отношении положительного влияния на эндотелиальную дисфункцию. Однако объяснить механизм действия в деталях пока не удалось. Для терапевтического воздействия на коронарный тонус уже давно применяются нитраты, способные независимо от функционального состояния эндотелия отдавать NO на стенки сосудов (рис.1). Но хотя нитраты благодаря расширению стенозированных сегментов сосудов и своему гемодинамическому воздействию, безусловно, эффективны в отношении снижения миокардиальной ишемии, они не приводят к длительному улучшению передаваемой эндотелием регуляции сосудов коронарного сосудистого ложа. Как установили Harrison DG и Bates JN (1999), ориентированная на потребность, ритмичность изменений тонуса сосудов, которая управляется с помощью эндогенного NO, не поддается стимуляции экзогенно введенным NO. Если посмотреть с точки зрения воздействия на причину эндотелиальной дисфункции, то улучшения состояния можно было бы добиться с помощью снижения повышенных показателей холестерина и соответствующего окислительного стресса в сосудистой стенке. И на самом деле уже показано, что после 6-месячной терапии ингибиторами редуктазы коэнзима А гонадотропного гормона человека удалось добиться улучшения сосудодвигательной реакции коронарных артерий (Anderson TJ et al. (1995), Egashira K. et al. (1994)). Gould KL et al. (1994) показали, что очень резкое снижение холестерина уже через 6 недель привело к функциональному улучшению миокардиальной перфузии под нагрузкой.

Роль ренинангиотензинной системы (РАС) в отношении эндотелиальной дисфункции главным образом базируется на вазоконстрикторной эффективности ангиотензина II. Одним из первых исследований, которое показало улучшение эндотелиальной дисфункции при применении ингибитора АПФ хинаприла, было исследование TREND (закончено в 1996 году). После 6 месяцев терапии хинаприлом в этом исследовании наблюдали значительное улучшение парадоксальной сообщаемой ацетилхолином вазоконстрикции эпикардиальных коронарных сосудов по сравнению с пациентами из группы плацебо. Напрашивается засчитать этот результат в счет сниженного образования ангиотензина II. В качестве дополнительного эффекта существенную роль в улучшении сообщаемых эндотелией вазодилатаций при терапии ингибиторами АПФ может играть уменьшенное разложение сосудорасширяюще действующего брадикинина с помощью ингибирования ангиотензинпревращающего фермента. В настоящее время закончено еще одно исследование (Quo Vadis (1998)), которое показало, что у пациентов с ИБС после коронарного шунтирования, которых лечили ингибитором АПФ хинаприлом, гораздо реже развивались ишемические осложнения, чем у пациентов, не получавших такого лечения. Насколько улучшение положения с эндотелиальной дисфункцией с помощью ингибиторов редуктазы кофермента А гонадотропного гормона человека и ингибиторов АПФ является эпифеноменом или при применении этих двух классов субстанций положительные эффекты играют причинную роль в отношении увеличения продолжительности жизни у пациентов с ишемической болезнью сердца (исследования 4S, SOLVD, SAVE, CONSENSUS II). В настоящее время эти вопросы остаются открытыми.

Практическое значение эндотелиальной дисфункции заключается в понимании нарушения равновесия между сосудопротективными факторами и факторами повреждения сосудов. Диагностику повреждений эндотелия на основе парадоксальной вазоконстрикции, например, при введении ацетилхолина, можно проводить еще до проявления макроскопически видных повреждений сосуда. Благодаря этому имеется возможность, особенно у пациентов группы риска, например, с семейной гиперхолестеринемией или артериальной гипертонией, с помощью минимизации факторов риска и специфического фармакологического воздействия (ингибиторы редуктазы кофермента А ганадотропного гормона человека, ингибитора АПФ, антиоксиданты, ингибиторы синтеза холестерина и т.п.) победить эндотелиальную дисфункцию или, по крайней мере, уменьшить ее и может быть даже улучшить прогноз у таких пациентов.

Доказано, что эндотелиальные клетки сосудистого русла, осуществляя синтез локально действующих медиаторов, морфофункционально ориентированы на оптимальное регулирование органного кровотока. Общая масса эндотелия у человека колеблется в пределах 1600-1900 г, что даже больше массы печени. Поскольку клетки эндотелия выделяют большое количество различных веществ в кровь и окружающие ткани, поэтому их комплекс можно рассматривать как самую большую эндокринную систему.

В патогенезе и клинике артериальной гипертонии, атеросклероза, сахарного диабета и их осложнений одним из важных аспектов считается нарушение структуры и функции эндотелия. При этих заболеваниях он предстает в роли первоочередного органа мишени, поскольку эндотелиальная выстилка сосудов участвует в регуляции сосудистого тонуса, гемостаза, иммунного ответа, миграции клеток крови в сосудистую стенку, синтезе факторов воспаления и их ингибиторов, осуществляет барьерные функции.

В настоящее время под дисфункцией эндотелия понимают - дисбаланс между медиаторами, обеспечивающими в норме оптимальное течение всех эндотелийзависимых процессов.

Нарушения продукции, действия, разрушения эндотелиальных вазоактивных факторов наблюдаются одновременно с аномальной сосудистой реактивностью, изменениями в структуре и росте сосудов, которым сопутствуют сосудистые заболевания.

Патогенетическая роль эндотелиальной дисфункции (ЭДФ) доказана при ряде наиболее распространенных заболеваний и патологических состояний: атеросклерозе, артериальной гипертензии, легочной гипертензии, сердечной недостаточности, дилатационной кардиомиопатии, ожирении, гиперлипидемии, сахарном диабете, гипергомоцистеинемии. Этому способствуют такие модифицируемые факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, как курение, гипокинезия, солевая нагрузка, различные интоксикации, нарушения углеводного, липидного, белкового обменов, инфекция и др.

Врачи, как правило, сталкиваются с пациентами, у которых последствия эндотелиальной дисфункции стали уже симптомами сердечно-сосудистых заболеваний. Рациональная терапия должна быть направлена на устранение этих симптомов (клиническими проявлениями эндотелиальной дисфункции могут быть вазоспазм и тромбоз).

Лечение эндотелиальной дисфункции направлено на восстановление дилататорного ответа сосудов.

Лекарственные препараты, потенциально способные воздействовать на функцию эндотелия, можно разделить на 4 основные категории:

1. замещающие естественные проективные эндотелиальные субстанции (стабильные аналоги PGI2, нитровазодилататоры, r-tPA);

2. ингибиторы или антагонисты эндотелиальных констрикторных факторов (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонисты ангиотензин II-рецепторов, ингибиторы TxA2-синтетазы и антагонисты ТxФ2-рецепторов);

3. цитопротективные вещества: свободнорадикальные скавенгеры супероксиддисмутазы и пробукол, лазароидный ингибитор продукции свободных радикалов;

4. гиполипидемические препараты.

Ингибиторы АПФ.

Наиболее широко изучено влияние на функцию эндотелия ингибиторов АПФ. Огромное значение эндотелия в развитии сердечно-сосудистых заболеваний вытекает из того, что основная часть АПФ расположена на мембране эндотелиальных клеток. 90% всего объема ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) приходится на органы и ткани (10% - на плазму), поэтому гиперактивация РААС является непременным условием эндотелиальной дисфункции.

Участие АПФ в регуляции сосудистого тонуса реализуется через синтез мощного вазоконстриктора ангиотензина II (АII), оказывающего влияние посредством стимуляции АТ1- рецепторов гладкомышечных клеток сосудов. Кроме того, АТII стимулирует высвобождение эндотелина-1. Одновременно стимулируются процессы окислительного стресса, синтезируются многочисленные факторы роста и митогены (bFGF - фактор роста фибробластов, PDGF - тромбоцитарный фактор роста, TGF-b1 - трансформирующий фактор роста бета и др.), под действием которых изменяется структура сосудистой стенки.

Другой механизм, более сопряженный собственно с эндотелиальной дисфункцией, связан со свойством АПФ ускорять деградацию брадикинина. Вторичными мессенджерами брадикинина являются NO, простагландины, простациклин, тканевой активатор плазминогена, эндотелиальный фактор гиперполяризации. Повышение активности АПФ, расположенного на поверхности эндотелиальных клеток, катализирует распад брадикинина с развитием его относительного дефицита. Отсутствие адекватной стимуляции брадикининовых В2-рецепторов клеток эндотелия приводит к снижению синтеза эндотелиального фактора релаксации (ЭФР) - NO и повышению тонуса гладкомышечных клеток сосудов.

Сравнение действия ингибиторов АПФ на эндотелий с другими гипотензивными препаратами показывает, что простой нормализации давления для восстановления функции эндотелия недостаточно. Во многих исследованиях показано, что ингибиторы АПФ могут ослаблять процесс атеросклероза даже в условиях стабильного АД и липидного профиля. Наилучший "успех" в этом направлении имеют ингибиторы АПФ, которые обладают наибольшей аффинностью к тканевой (эндотелиальной) РААС.

Среди известных ингибиторов АПФ наибольшее сродство к тканевой РААС имеет квинаприлат (активный метаболит квинаприла), который по показателю тканевой аффинности в 2 раза превосходит периндоприлат, в 3 раза - рамиприлат и в 15 раз - эналаприлат. Механизм положительного действия квинаприла на дисфункцию эндотелия связан не только с модулирующим его влиянием на метаболизм брадикинина и улучшением функции В2-рецепторов, но также со способностью этого препарата восстанавливать нормальную деятельность мускариновых (М) рецепторов эндотелия, что приводит к опосредованной дилатации артерий за счет рецепторзависимого увеличения синтеза ЭФР-NO. В настоящее время существуют доказательства того, что квинаприл оказывает прямое модулирующее влияние на синтез ЭФР-NO.

Способность улучшать функцию эндотелия демонстрируют и другие ингибиторы АПФ, обладающие высокой аффинностью к тканевой РААС, в частности периндоприл, рамиприл, реже эналаприл.

Таким образом, прием ингибиторов АПФ нивелирует вазоконстрикторные эффекты, предотвращает или замедляет ремоделирование стенок сосудов, сердца. Заметных морфофункциональных сдвигов со стороны эндотелия следует ожидать примерно после 3-6-месячного приема ингибиторов АПФ.

Гиполипидемические препараты.

В настоящее время наиболее популярна теория, в соответствии с которой атеросклероз рассматривается как реакция на повреждение сосудистой стенки (прежде всего - эндотелия). В качестве наиболее важного повреждающего фактора выступает гиперхолестеринемия.

Наиболее богатыми липопротеидными (ЛП) частицами являются липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), переносящие около 70% холестерина (ХС) плазмы.

На поверхности эндотелия расположены специализированные рецепторы к различным макромолекулам, в частности, к ЛПНП. Показано, что при гиперхолестеринемии изменяется структура эндотелия: увеличивается содержание ХС и соотношение ХС/фосфолипиды в мембране эндотелиальных клеток, что приводит к нарушению барьерной функции эндотелия и повышению его проницаемости для ЛПНП. В результате возникает избыточная инфильтрация интимы ЛПНП. При пассаже через эндотелий ЛПНП подвергаются окислению, и в интиму проникают в основном окисленные формы ЛПНП, которые сами по себе оказывают повреждающее действие на структурные элементы как эндотелия, так и интимы. В результате модификации (окисления) ЛПНП с помощью "скэвенджер-рецепторов" происходит массивное неконтролируемое накопление ХС в сосудистой стенке с образованием пенистых клеток - моноцитов, которые проникают внутрь эндотелия, аккумулируются в субэндотелиальном пространстве и приобретают свойства макрофагов, которые захватывают липиды. Этим роль макрофагов далеко не исчерпывается. Они секретируют биологически активные соединения, включая хемотаксины, митогены и факторы роста, которые стимулируют миграцию из медии в интиму гладкомышечных клеток и фибробластов, их пролиферацию, репликацию и синтез соединительной ткани.

Перекисно-модифицированные ЛПНП наиболее атерогенны. Они обладают прямым цитотоксическим действием, вызывая повреждение эндотелия, стимулируют адгезию моноцитов на его поверхности, взаимодействуют с факторами свертываемости крови, активируя экспрессию тромбопластина и ингибитора активации плазминогена.

Перекисно-модифицированные ЛПНП играют роль непосредственно в развитии эндотелиальной дисфункции, угнетая продукцию фактора релаксации эндотелия - NO и вызывая усиление продукции эндотелина - потенциального вазоконстриктора.

На ранних стадиях атеросклероз представлен так называемыми липидными полосками, которые содержат пенистые клетки, богатые ХС и его эфирами. В последующем вокруг зоны накопления липидов развивается соединительная ткань и происходит формирование фиброзной атеросклеротической бляшки.

Согласно принятой в настоящее время концепции, клиническое и прогностическое значение коронарного атеросклероза определяется стадией развития и морфологическими особенностями атеросклеротических бляшек.

На ранних этапах формирования они содержат большое количество липидов и имеют тонкую соединительнотканную капсулу. Это так называемые ранимые, или желтые, бляшки. Тонкая соединительнотканная оболочка желтых бляшек может быть повреждена как в связи с воздействием гемодинамических факторов (перепады давления в сосуде, компрессия и растяжение стенки), так и в результате того, что содержащиеся вблизи оболочки макрофаги и тучные клетки вырабатывают протеиназы, которые способны разрушить защитный интерстициальный матрикс. Эрозия или разрыв соединительнотканной капсулы желтых бляшек происходит у края бляшки возле интактного сегмента коронарной артерии. Нарушение целостности фиброзной капсулы приводит к контакту содержащихся в бляшке детрита и липидов с тромбоцитами и к немедленному формированию тромба. Выделение тромбоцитами вазоактивных субстанций может привести к спазму коронарной артерии. В результате развивается острый коронарный синдром - нестабильная стенокардия или мелкоочаговый инфаркт миокарда (при пристеночном тромбозе коронарной артерии), крупноочаговый инфаркт миокарда (при окклюзирующем коронарной артерии). Другим проявлением разрыва атеросклеротической бляшки может быть внезапная смерть.

На поздних стадиях развития фиброзные бляшки представляют собой плотные ригидные образования, имеющие прочную соединительнотканную капсулу и содержащие относительно мало липидов и много фиброзной ткани - белые бляшки. Такие бляшки расположены концентрически, вызывают гемодинамически значимое (на 75% и более) сужение коронарной артерии и, таким образом, являются морфологическим субстратом стабильной стенокардии напряжения.

Возможность разрыва плотной фиброзной капсулы белой бляшки не исключена, однако значительно менее вероятна, чем желтой бляшки.

В связи с тем значением, которое в настоящее время придают ранимым (желтым) бляшкам в генезе острого коронарного синдрома, предупреждение их образования рассматривается как основная цель гиполипидемической терапии при первичной и особенно при вторичной профилактике ИБС. Терапия статинами способна стабилизировать атеросклеротическую бляшку, то есть укрепить ее капсулу и уменьшить вероятность разрыва.

Опыт применения различных гиполипидемических препаратов показывает, что во многих случаях благоприятный эффект лечения пациентов наблюдается уже в первые недели, когда еще не может быть речи о регрессии атеросклеротических поражений. Положительное влияние гиполипидемических препаратов в ранние периоды их применения связано в первую очередь с тем, что снижение уровня ХС ЛПНП в крови ведет к улучшению функции эндотелия, уменьшению числа адгезивных молекул, нормализации свертывающей системы крови и восстановлению подавленного при гиперхолестеринемии образования NO.

При гиперхолестеринемии подавляется образование NO и извращается ответная реакция артерий на действие таких вазодилататоров, как ацетилхолин. Снижение уровня ХС в крови позволяет восстановить способность артерий к дилатации при воздействии биологически активных веществ. Другой причиной благоприятного действия гиполипидемической терапии является улучшение диффузии кислорода через капиллярную стенку при сниженном уровне ХС и ЛПНП.

Естественно, что за 1,5-2 месяца лечения гиполипидемическими средствами атеросклеротические бляшки не могут уменьшиться в размерах. Функциональный класс стенокардии прежде всего зависит от наклонности артерий к спазму, от исходного тонуса сосудов, который в первую очередь определяется оксигенацией гладкомышечных клеток. Зависимость между концентрацией липидов крови и оксигенацией эндотелия сосудистой стенки доказана целым рядом исследований.

При наличии гиперлипидемии между кровью и эндотелиальным покровом сосуда создается своеобразный динамический барьер из липопротеидов, которые располагаясь по периферии кровяного потока, служат препятствием на пути кислорода от эритроцитов к сосудистому эндотелию и далее. Если это препятствие для кислородной диффузии окажется значимым, сосудистый тонус повысится, готовность к регионарному сосудистому спазму возрастает.

Особо важным результатом гиполипидемической терапии является снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и общей смертности. Это было установлено во многих фундаментальных исследованиях по первичной и вторичной профилактике атеросклероза и ИБС, в которых ХС-снижающая терапия на протяжении примерно 5 лет привела к уменьшению смертности от сердечно-сосудистых заболеваний на 30-42% и общей смертности - на 22-30%.

Антиоксиданты.

Имеется множество подтверждений, что свободные радикалы, перекисное окисление липидов и окислительные видоизменения ЛПНП играют роль в инициализации атеросклеротического процесса. Окисленные ЛПНП являются очень токсичными для клеток и могут быть ответственными за повреждение эндотелиального слоя и гибель гладкомышечных клеток.

Перекисно-модифицированные ЛПНП задерживают образование или инактивируют NO. При гиперхолестеринемии и развивающемся атеросклерозе, когда выработка эндотелиальными клетками и макрофагами супероксидного радикала повышена, создаются условия для непосредственного взаимодействия NО с супероксидным радикалом с образованием пероксинитрата (ONNN-), также обладающего сильным окислительным потенциалом. При этом переключение NO на образование пероксинитрата лишает ее возможности проявить защитный в отношении эндотелия эффект.

По данным многочисленных экспериментальных и клинических исследований выявлено, что антиоксиданты ингибируют модификацию ЛПНП, уменьшают их поступление в артериальную стенку и, таким образом, препятствуют развитию атеросклероза.

Понижение концентрации липидов в крови влечет за собой и снижение продуктов перекисного окисления липидов, оказывающих повреждающее действие на эндотелий. Неудивительно, что комбинированное применение ХС-снижающих препаратов из группы ингибиторов ГМК-КоА редуктазы и антиоксидантов (пробукола) оказывает более выраженный защитный эффект на эндотелий, чем эти лекарства в отдельности.

Существуют доказательства того, что предшественники пнистых клеток - макрофаги не фагоцитируют нативные неизмененные ЛПНП, они поглощают лишь модифицированные ЛПНП, после чего трансформируются в пенистые клетки. Именно они, подвергшиеся перекисному окислению ЛПНП, захваченные макрофагами, играют ведущую роль в развитии эндотелиальной дисфункции и прогрессировании атеросклероза.

Антиоксиданты защищают ЛПНП от перекисного окисления, а значит и от интенсивного захвата ЛПНП макрофагами, уменьшая таким образом образование пенистых клеток, повреждение эндотелия и возможность инфильтрации интимы липидами.

Свободные перекисные радикалы инактивируют NO-синтетазу. Этот эффект лежит в основе положительного влияния антиоксидантов на тонус регулирующую функцию эндотелия.

Одним из наиболее известных антиоксидантов является витамин Е - альфа-токоферол. Проведен целый ряд исследований, в которых продемонстрировано, что витамин Е в дозе 400-800-1000 МЕ в день (100 МЕ соответствует 100 мг токоферола) снижает чувствительность ЛПНП к окислению и защищает от развития эндотелиальной дисфункции и прогрессирования атеросклероза - ИБС.

В больших дозах (1 г в день) антиоксидантным действием обладает и аскорбиновая кислота - витамин С, который тоже значительно уменьшает чувствительность ЛПНП к окислению.

Аналогичный эффект в отношении ЛПНП оказывает и бета-каротин - провитамин А, так что бета-каротин, как и витамины С и Е, ингибирует окисление ЛПНП и может рассматриваться как одно из средств профилактики атеросклероза.

Одновременное длительное использование витаминов С и Е в профилактических целях снижает риск смерти от ИБС на 53%.

Особо следует выделить антиоксидантные свойства пробукола. Пробукол - слабый гиполипидемический препарат. Влияние пробукола не связано с уменьшением уровня липидов крови. В крови он связывается с липопротеидами, в том числе с ЛПНП, защищая их от перекисной модификации и проявляя таким образом антиоксидантное действие. Дозируется пробукол по 0,5 2 раза в день. После лечения в течение 4-6 месяцев необходимо делать перерыв в приеме в течение нескольких месяцев.

В ряду антиоксидантов особняком стоит известный лекарственный препарат - предуктал (триметазидин, "Сервье", Франция). Применение предуктала основано на его способности уменьшать повреждение клеток, вызванное свободными радикалами.

В настоящее время очевидно, что атеросклероз представляет собой процесс, для которого характерны фундаментальные закономерности, свойственные любому воспалению: воздействие повреждающего фактора (окисленных ЛПНП), клеточная инфильтрация, фагоцитоз и формирование соединительной ткани.

В настоящее время известно, что триметазидин существенно снижает продукцию малонового диальдегида и диеновых конъюгатов. Кроме того, максимально препятствует дефициту внутриклеточного глутатиона (естественный внутриклеточный "захватчик" свободных радикалов) и увеличивает соотношение восстановленный/окисленный глутатион. Эти данные свидетельствуют о том, что на фоне триметазидина повышение окислительной активности клеток происходит в меньшей степени.

Действие триметазидина также распространяется на агрегацию тромбоцитов. Этот эффект обусловлен ингибированием каскада арахидоновой кислоты и снижением тем самым продукции тромбоксана А2. В дальнейшем это проявляется в снижении агрегации тромбоцитов, вызванную коллагеном.

Получены также данные, согласно которым триметазидин препятствует активации нейтрофилов.

Заместительная гормональная терапия у женщин (ЗГТ).

ЗГТ у женщин после менопаузы рассматривается в настоящее время как одно из важных направлений в профилактике и лечении ИБС и артериальной гипертонии.

Имеющиеся данные о вазопротективном действии эстрогенов свидетельствуют, что под влиянием эстрогенов увеличивается синтез простациклина, уменьшаются адгезивные свойства тромбоцитов, макрофагов и лейкоцитов, содержание холестерина, ЛПНП.

По данным плацебо-контролируемого исследования HERZ ЗГТ способствует увеличению базального уровня NO и за счет этого снижению артериального давления.

Перспективные направления в лечении эндотелиальной дисфункции.

Большие надежды возлагаются на активацию экзогенными факторами системы L-аргинин/NO/гуанилатциклазы. В качестве активаторов могут быть использованы нитрозотиол, нитропруссид натрия, L-аргинин, протопорфирин Х, дисульфид и др.

Перспективно применение препарата босентан, являющего блокатором эндотелиновых рецепторов.

Получены также обнадеживающие результаты экспериментальных и клинических испытаний рекомбинантных генов, кодирующих синтез эндотелиальных факторов роста VEGF, bFGF. Однократное трансэндокардиальное введение ДНК указанных генов в зону гибернирующего миокарда у ряда больных ИБС вызывало через 3-6 месяцев достоверный прирост перфузии, фракции выброса левого желудочка, уменьшало частоту приступов стенокардии, увеличивало толерантность к физической нагрузке. Заметный клинический эффект был получен при введении этих препаратов в ишемизированные ткани больных облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей.

Из медикаментозных средств особого внимания заслуживает препарат небиволол (небилет, "Берлин-Хеми", Германия) - представитель третьего поколения высокоселективных b-адреноблокаторов. Это средство оказывает модулирующее влияние в отношении высвобождения NO эндотелием сосудов с последующей физиологической вазодилатацией. При этом индуцируется эндотелийзависимая релаксация коронарных артерий. Мягко снижается пред- и постнагрузка, конечно-диастолическое давление в левом желудочке, устраняется диастолическая дисфункция сердца.

Нормализация функции эндотелия достигается в ряде случаев в результате коррекции факторов риска и немедикаментозных методов лечения (снижение массы тела при исходном ожирении, солевой нагрузки, прекращения курения, злоупотребления алкоголем, устранение различных интоксикаций, в том числе инфекционного генеза, увеличение физической активности, физиотерапевтических и бальнеологических процедур и т.п.).

Для лечения больных с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, резистентных к диетической терапии и гиполипидемическим препаратам, применяется аферез ЛПНП. Сущность метода заключается в извлечении из крови апо-В-содержащих ЛП с помощью экстракорпорального связывания с иммуносорбентами или декстранцеллюлозой. Сразу после проведения данной процедуры уровень ХС ЛПНП снижается на 70-80%. Эффект вмешательства является временным, в связи с чем необходимы регулярные пожизненные повторные сеансы с интервалами в 2 недели-1 месяц. В связи со сложностью и высокой стоимостью данного способа лечения он может применяться у весьма ограниченного круга больных.

Таким образом, имеющийся арсенал лекарственных средств и немедикаментозных методов лечения уже сегодня позволяет при ряде заболеваний эффективно корригировать эндотелиальную дисфункцию.

Оценка и коррекция эндотелиальной дисфункции сегодня является новым и наиболее перспективным направлением в развитии кардиологии.

Текущая страница: 19 (всего у книги 49 страниц) [доступный отрывок для чтения: 33 страниц]

10.5. Дисфункция эндотелия и ее маркеры

Дисфункция эндотелия является одним из наиболее важных патогенетических механизмов многих заболеваний сердечно-сосудистой системы. В частности, дисфункция эндотелия может вызывать спазм сосудов, усиленное тромбообразование и усиленную адгезию лейкоцитов к эндотелию, что сопровождается нарушением регионарного кровообращения и микроциркуляции. Причинами эндотелиальной дисфункции могут быть различные факторы:

– генетические особенности;

– возрастные изменения;

– дислипопротеинемия (гиперхолестеринемия);

– гиперцитокинемия;

– гипергомоцистеинемия;

– гипергликемия;

– гемодинамический фактор (гипертензия, ишемия, венозный застой);

– эндогенные интоксикации (почечная печеночная недостаточность, панкреатит и др.);

– экзогенные интоксикации (курение и др.).

В широком смысле эндотелиальная дисфункция может быть определена как:

– образование конформационно измененных эндотелиальных факторов;

– уменьшение образования эндотелиальных факторов;

– нерегулируемое образование эндотелиальных факторов.

В последнее время сложилось более узкое представление об эндотелиальной дисфункции как о состоянии эндотелия, при котором имеется недостаточная продукция оксида азота. Поскольку оксид азота принимает участие в регуляции практически всех функций эндотелия (регуляция сосудистого тонуса, тромборезистентность сосудов, регуляция адгезии лейкоцитов и проницаемости сосудов), а кроме того, является фактором, наиболее чувствительным к повреждению, такое представление о дисфункции эндотелия достаточно корректно, хотя и не является полным. Важнейшим фактором нарушения образования и/или биодоступности оксида азота является избыточное образование активных форм кислорода, что наблюдается при многих заболеваниях.

Кроме понятия «дисфункция эндотелия» необходимо выделить также понятия «стимуляция эндотелия» (при которой под действием различных факторов происходит увеличение активности eNOS, циклооксигеназы-1 и других ферментов эндотелиоцитов с увеличением образования оксида азота, простациклина и других БАВ, а также высвобождение накопленных в эндотелиоцитах факторов), и «активация эндотелия», сопровождающиеся экспрессией генов и активацией синтетических процессов в эндотелиоцитах.

В клинической практике функциональную активность эндотелия оценивают преимущественно с помощью инструментальных методов. Для этого исследуют эндотелийзависимую вазодилатацию при фармакологических пробах (например, с ацетилхолином), пробе с реактивной гиперемией (по изменению напряжения сдвига при прекращении/восстановлении кровотока по плечевой артерии), пробе с холодовым или ментальным стрессом (при исследовании кровотока в миокарде) и некоторых других.

Другим методом оценки выраженности эндотелиальной дисфункции является лабораторная диагностика – оценка содержания в крови различных веществ, образующихся в эндотелии (табл. 10.5). В настоящее время существуют методики определения в крови практически всех известных веществ, образующихся в эндотелии, однако не все показатели имеют одинаковую диагностическую ценность, поскольку значительная часть маркеров эндотелиальной дисфункции образуется не только в эндотелии, но и в других клетках.

По скорости образования в эндотелии различных факторов (что связано во многомисихструктурой), а также по преимущественному направлению секреции этих веществ (внутриклеточная или внеклеточная) можно разделить вещества эндотелиального происхождения на следующие группы.

Факторы, постоянно образующиеся в эндотелии и выделяющиеся из клеток в базолатеральном направлении или в кровь, например NO, простациклин. Скорость образования этих факторов связана с быстро меняющимися условиями регуляции, в частности с изменением напряжения сдвига или действием вазоактивных веществ, цитокинов. Почти любое повреждение эндотелия сопровождается либо нарушением синтеза, либо снижением биодоступности этой группы веществ. В то же время при этом в эндотелии образуются индуцируемые синтаза оксида азота и циклооксигеназа-2, что приводит к значительному повышению выработки NO и простациклина.

Таблица 10.5

Маркеры эндотелия, изменение концентрации которых в крови является признаком эндотелиальной дисфункции

Факторы, накапливающиеся в эндотелии и выделяющиеся из него при стимуляции (фактор Виллебранда, Р-селектин, тканевой активатор плазминогена). При действии катехоламинов, гистамина, тромбина, активированных фрагментов системы комплемента, цитокинов, вазопрессина и других происходит высвобождение фактора Виллебранда и t-PA в кровь, перемещение на мембрану эндотелиоцита Р-селектина с незначительным поступлением его в кровь (растворенный Р-селектин). Эти факторы могут попадать в кровь не только при стимуляции эндотелия, но и при его активации и повреждении.

Факторы, синтез которых в нормальных условиях практически не происходит, однако резко увеличивается при активации эндотелия (эндотелин-1, ICAM-1, VCAM-1, E-селектин, PAI-1). Эти факторы либо экспрессируются на эндотелиоцитах (ICAM-1, VCAM-1, E-селектин) и частично выделяются в кровь (растворимые ICAM-1, VCAM-1, E-селектин), либо секретируются (эндотелин-1, PAI-1).

Факторы, являющиеся внутриклеточными белками (тканевой фактор, аннексин-V) либо являющиеся мембранными рецепторами эндотелия (тромбомодулин, рецептор протеина С). Высвобождение этих факторов в кровь наблюдается при повреждении эндотелия и апоптозе.

Таким образом, можно выделить несколько вариантов изменения функциональной активности эндотелия:

– дисфункция эндотелия (уменьшение синтеза факторов первой группы, синтез конформационно измененных эндотелиальных факторов, или нерегулируемый синтез эндотелиальных факторов);

– стимуляция эндотелия (повышение содержания в крови факторов второй группы);

– активация эндотелия (повышение содержания в крови факторов 1 – 3 групп). Косвенным методом оценки состояния эндотелия является исследование содержания в крови факторов, повреждающих эндотелий, уровень которых коррелирует с эндотелиальной дисфункцией. К таким факторам (медиаторам повреждения эндотелия) относятся:

– гиперхолестеринемия (уровень липопротеинов низкой плотности, липопротеинов очень низкой плотности);

– С-реактивный белок;

– антифосфолипидные антитела;

– ангиотензин-II;

– гипергомоцистеинемия;

– асимметричный диметиларгинин (ADMA);

– липопротеин (а);

– ксантиноксидаза;

– цитокины (ИЛ-1β, ФНО-α, ИЛ-8 и др.).

Как правило, в конкретной клинической ситуации имеется сразу несколько вариантов изменения функциональной активности эндотелия, поэтому в крови присутствуют самые различные эндотелиальные факторы. В связи с этим, все вышеописанные изменения нередко объединяются термином «дисфункция эндотелия». Дисфункция эндотелия может быть самостоятельной причиной нарушения кровообращения в органе, поскольку нередко провоцирует ангиоспазм или тромбоз сосудов, что, в частности, наблюдается при некоторых формах ишемической болезни сердца. С другой стороны, нарушения регионарного кровообращения (ишемия, венозный застой) тоже могут приводить к дисфункции эндотелия. Однако, поскольку проявления дисфункции при различных заболеваниях имеют свою специфику, как и степень нарушения образования в эндотелии отдельных эндотелиальных факторов, целесообразно выделить следующие типовые формы дисфункции эндотелия:

– вазомоторная : нарушение образования оксида азота, простациклина, EDHF, повышение синтеза эндотелина-1. Эта форма дисфункции является важным звеном патогенеза развития артериальной гипертензии, ангиоспастической ишемии;

– гемостатическая : изменение образования тромбогенных и атромбогенных эндотелиальных факторов, что, например, наблюдается при артериальном и венозном тромбозе, болезни Виллебранда и других;

– адгезионная : гиперэкспрессия эндотелиальных молекул адгезии, гиперцитокинемия, системная воспалительная реакция, септический шок;

– ангиогенная : избыточное образование ангиогенных факторов, возможно, изменение чувствительности эндотелия к ангиогенным факторам (опухолевый рост, хроническое воспаление).

Выделение отдельных форм дисфункции эндотелия имеет определенное практическое значение для оптимизации подходов к ее фармакологической коррекции. Данные формы эндотелиальной дисфункции редко существуют изолированно, но, как правило, доминируют при том или другом заболевании. Не исключено, что различные формы эндотелиальной дисфункции возникают в связи с преимущественным действием различных медиаторов дисфункции эндотелия.

На основании экспериментальных и клинических исследований мы полагаем, что системные изменения функциональной активности эндотелия – один из механизмов генерализации патологических процессов. Дальнейшее исследование эндотелиальной дисфункции, ее форм, и их зависимость от профиля факторов, влияющих на эндотелий, является перспективным направлением исследований в медицине.

Литература

Дисфункция эндотелия. Патогенетическое значение и методы коррекции / под ред. проф. Н. Н. Петрищева. – СПб.: ИИЦ ВМА, 2007. – 296 с.

Aird W. C. Spatial and temporal dynamics of the endothelium // J. Thromb. Haemost. – 2005. – № 3(7). – P. 1392 – 1406.

Boger R. H. Asymmetric Dimethylarginine, an Endogenous Inhibitor of Nitric Oxide Synthase, Explains the «L-Arginine Paradox» and Acts as a Novel Cardiovascular Risk // Factor. J. Nutr. – 2004. – Vol. 134 – P. 2842 – 2847.

Harder D. R . . Cytochrome P450 metabolites of arachidonic acid as intracellular signaling molecules in vascular tissue // J. Vasc. Res. – 1997. – Vol. 34(3). – P. 237 – 243.

Mateo A. N., Artinano A. A . Highlights on endothelins: a review // Pharmacol. Res. – 1997. – Vol. 36 (5). – P. 339 – 351.

Silva P. M . From endothelial dysfunction to vascular occlusion: role of the renin-angiotensin system // Rev. Port. Cardiol. – 2010. – 29(5). – P. 801 – 824.

Wong W. T . . Endothelial dysfunction: the common consequence in diabetes and hypertension // J. Cardiovasc. Pharmacol. – 2010. – Vol. 55(4). – P. 300 – 307.

ТЕМА 11
КАХЕКСИЯ КАК ТИПОВОЙ КЛИНИЧЕСКИЙ СИНДРОМ

В настоящее время многими авторами отождествляются понятия «истощение» и «кахексия». Однако при изучении процессов, лежащих в основе развития этих двух патологических состояний, можно сделать вывод об их принципиальном различии. Процессы, включающиеся при истощении, направлены на максимально адекватное поддержание жизнедеятельности организма в условиях стресса, то есть механизм истощения – это адаптационный механизм, нацеленный на сохранение гомеостаза. Кахексия же – состояние, возникающее в изначально больном организме, является следствием заболевания.

Истощение – это патологическое состояние при недостаточном или полном прекращении поступления пищи, которое на определенной стадии развития характеризуют расстройства деятельности всех функциональных систем, а также дефицит массы (при истощении дефицит жировой ткани может составлять 20 – 25 % и более, при развитии кахексии – ниже 50 %) и энергии во всех органах и клеточных элементах организма. Основное звено патогенеза, которое можно представить как низкую, относительно потребностей клеток, доставку к ним питательных веществ, источников свободной энергии и субстратов для анаболических процессов.

11.1. Этиология

Различают экзогенные и эндогенные причины истощения.

К экзогенным причинам относятся:

– абсолютное, полное, неполное и частичное голодание;

– низкая калорийность пищи, не способная восполнить энергозатраты организма.

Абсолютное голодание – это экзогенное голодание при полном отсутствии пищи и воды. Полное – это голодание при отсутствии пищи, но с сохранением питья. Неполное голодание характеризуется питанием, недостаточным для удовлетворения потребностей организма в нутриентах. Частичное голодание – непоступление одного или нескольких пищевых веществ: белков, жиров, минеральных веществ и витаминов. Данный вид голодания в чистом виде возможен только в эксперименте. В настоящее время голодание выходит за рамки биологической проблемы, в большей степени оно зависит от социальных условий. В слаборазвитых странах постоянно испытывают голод большие массы людей, 40 % из них составляют дети. Даже в странах с высоким уровнем развития голодание возможно при стихийных бедствиях, военных конфликтах, техногенных катастрофах.

Эндогенными причинами истощения являются факторы, связанные с различными заболеваниями. Их подразделяют на первичные и вторичные.

Первичные причины связаны с патологическими состояниями, подавляющими синтез нейропептида Y в гипоталамусе (травмы мозга, ишемия гипоталамуса, нервно-психические расстройства) и вызывающих гипосенситизацию клеток-мишеней к нейропептиду Y.

Кахексия на данный момент считается распространенным и опасным осложнением различных хронических заболеваний, с которым связывают неблагоприятный прогноз (табл. 11.1). Кахексия (wasting desease syndrome) – комплексный метаболический синдром, связанный с основным заболеванием и характеризующийся потерей мышечной массы или без потери массы жировой ткани.

Таблица 11.1

Заболевания, характеризующиеся наличием кахексии

Диагностика. При выборе критериев дифференциальной диагностики следует руководствоваться представлениями о патогенезе данных состояний. Большая часть критериев отображена в табл. 11.2.

Таблица 11.2

Показатели истощения и кахексии

Примечания : «–» – снижение показателя; «+» – повышение показателя; «0» – отсутствие изменений.

Оценка потери массы тела – один из самых доступных в практике критериев, но, к сожалению, не самый информативный. Следует понимать, что потеря массы тела у истощенного происходит в основном за счет расходования организмом жиров, и только в далеко зашедших случаях организм начинает использовать белки в качестве источника энергии. У больных же, страдающих кахексией, потеря веса может быть в принципе не так заметна, но происходит она за счет белков (в основном белков миофибрилл поперечнополосатой мускулатуры). Необходимо указать, что кахексия зачастую может сопровождаться и истощением, так как в силу определенных причин у больных кахексией происходит снижение аппетита.

Следующий часто упоминаемый в литературе критерий является логичным дополнением первого – это улучшение самочувствия больного в результате полноценного питания. Для истощенных больных полноценное питание является необходимым условием успешности лечения, в то время как для страдающих кахексией оно не приносит желаемых результатов.

При истощении снижается концентрация глюкозы в крови, содержание инсулина в крови также уменьшено. При кахексии в организме развивается резистентность к инсулину, и, несмотря на достаточное поступление глюкозы, ее усваивания не происходит. У больных с кахексией наблюдается повышение секреции таких веществ как, например, кортизол и миостатин, отвечающих за активацию катаболических реакций в организме.

Истощение характеризуется отсутствием как синтеза, так и распада белка (если речь идет не о заключительной стадии истощения). А для кахексии характерен усиленный распад белков (в крови могут быть обнаружены специфические маркеры), а также активный синтез в печени белков острой фазы.

Основной обмен при истощении, как это следует из вышесказанного, снижен, а при кахексии – повышен. Такое состояние при кахексии также называют гиперметаболизмом.

С клинической точки зрения предлагается следующая схема диагностики.

Кахексия диагностируется, если выполняются все следующие условия:

– менее чем за 12 месяцев происходит потеря более 50 % исходной массы тела;

– присутствует сопутствующее заболевание (см. табл. 11.1);

– наблюдаются следующие изменения: снижение двигательной способности мышечного аппарата, усталость, анорексия, измененные биохимические показатели крови (содержание белков острой фазы, инсулина, кортизола).

11.2. Патогенез истощения

В развитии полного голодания принято выделять три периода.

В первом, начальном периоде , который длится 5 – 7 дней, отмечается повышение основного обмена с увеличением энергетических затрат, а также наибольшая потеря веса за сутки. Основные жизненные процессы поддерживаются за счет депо углеводов в печени и мышцах. Этот период характеризуется: снижением уровня глюкозы в крови, уменьшением выработки инсулина и повышением уровня глюкагона, который в свою очередь способствует процессу гликогенолиза в печени. При снижении запасов гликогена, а также концентрации глюкозы и других нутриентов, секреция инсулина падает до базального уровня и происходит возбуждение пищевого центра на уровне латеральных ядер гипоталамуса – центра голода. Активность этого центра возрастает под действием нейропептида Y. Снижение массы жира приводит к снижению выделения гормона лептина, усиливается чувство голода, который, в свою очередь, активирует симпатический отдел автономной нервной системы. В результате растет секреция гормонов-антагонистов инсулина. Возникает изменение соотношения секреции инсулина и гормонов с преимущественно катаболическим действием, что стимулирует гликогенолиз, липолиз, протеолиз и глюконеогенез при угнетении гликогенообразования, синтеза жиров и белков. В процессе голодного стресса, в период экстренной адаптации, наибольшее влияние оказывают гормоны: адренокортикотропный, вазопрессин, глюкокортикоиды, катехоламины.

Адренокортикотропный гормон вызывает усиление липолиза, увеличивает синтез соматотропного гормона и одновременно тормозит синтез мочевины печенью. Действие соматотропного гормона направлено на усиление использования аминокислот в качестве энергетического субстрата, а также усиление процессов катаболизма жиров и подавление синтеза инсулина. Наряду с этими процессами под действием глюкокортикоидов усиливаются процессы глюконеогенеза из аминокислот, которые транспортируются из мышц в печень. На фоне этих процессов синтез белка в соединительной ткани, коже, жировой ткани, лимфоидных органах тормозится. Вазопрессин на начальных этапах голодания усиливает липолиз и захват жирных кислот печенью, но тормозит синтез кетоновых тел.

Таким образом, первый период голодания характеризуется усилением процессов глюконеогенеза из депо жировой, а также соединительной ткани и скелетных мышц (табл. 11.3).

При длительном полном голодании только нейроны головного и спинного мозга используют глюкозу как энергетический субстрат. Клетки всех других тканей и органов для биологического окисления утилизируют свободные жирные кислоты и кетоновые тела (бета-гидроксимасляная и ацетоуксусная кислоты).

Снижение процесса дезаминирования и переаминирования, начало усвоения мозгом кетоновых тел в качестве энергетического субстрата являются показателями начала второго периода (фазы стабильной долговременной адаптации по А. Ш. Зайчику и Л. П. Чурилову).

Таблица 11.3

Стадии приспособительных изменений обмена веществ в органах и тканях при голодании

При полном голодании, длящемся более 72 ч, падает выделение азота с мочой. Это свидетельствует о падении утилизации белка как источника свободной энергии. Таким образом, начало этого периода характеризуется снижением потребления аминокислот в процессе глюконеогенеза и нарастанием синтеза кетоновых тел. Нарастание кетоацидоза идет, в основном, за счет окисления липидов на фоне угнетения основных ферментов цикла Кребса. В большинстве органов развиваются патологические изменения, возникает нарушение водно-солевого равновесия (потеря калия, фосфатов, кальция). В плазме крови увеличивается концентрация холестерина, особенно липопротеидов очень низкой плотности, связанных с нарушением метаболизма печени. Это может обусловить развитие артериальной гипертензии. Интенсивность обмена веществ в целом снижена, происходит торможение окислительных процессов в митохондриях, развивается гипоэнергетическое состояние.

При продолжении голодания нарастает атрофия органов (в наименьшей степени снижается масса сердечной мышцы и мозга). Прогрессируют процессы торможения в нервной системе, со стороны сердечно-сосудистой системы возможны развития аритмий. Отмечается анемия, гипопротеинемия (в первую очередь сокращается фракция альбуминов).

Третий период (терминальный период декомпенсации) наблюдается при потере 40 – 50 % массы тела при полном использовании запасов жира. Этот период характеризуется распадом белков внутренних органов, распадом нуклеиновых кислот клеточных ядер, приводящих к усилению выделения с мочой азота мочевины, аминокислот, калия, фосфора. Постепенно нарастает угнетение центральной нервной системы, развивается коматозное состояние и гибель организма.

Таким образом, физиологическую адаптацию к экзогенному голоданию характеризует известная стадийность изменений обмена веществ со сменой основных источников свободной энергии, высвобождаемой при биологическом окислении и улавливаемой клеткой в виде макроэргов.

Поскольку голодание является непосредственной угрозой для жизни, различные системы организма пытаются защитить его от этой опасности. В связи с этим усиление чувства голода является стимулом для активизации поиска пищи (рис. 11.1).

Содержание инсулина, ключевого гормона гомеостаза, снижается в крови при голодании вследствие гипогликемии (повышается при возобновлении питания) и является основным фактором, обуславливающим переключение метаболизма с углеводного субстрата на жировой. Такое изменение обмена веществ обеспечивается разнообразными биохимическими процессами в жировой ткани, мышцах и печени. Инсулин влияет на аппетит, расходование энергии и нейроэндокринный статус организма. Проникая через гематоэнцефалический барьер, инсулин подавляет экспрессию нейропептида Y, который синтезируется в гипоталамусе и является основным активатором аппетита. Таким образом, при пониженном уровне инсулина в крови синтезируется нейропептид Y, вследствие чего повышается аппетит и корректируется энергетический баланс.

Грелин – гормон, синтезируемый в основном клетками желудка. Основным эффектом действия этого гормона является стимуляция выработки соматотропина. Грелин обладает и центральным действием, в результате чего усиливается чувство голода. Установлено, что грелин способен блокировать действие лептина. Лептин – гормон цитокинового типа, секретируемый, главным образом, адипоцитами.

Рис. 11.1 . Взаимодействие гормонов, влияющих на аппетит

В норме он снижает аппетит, воздействуя на гипоталамус и подавляя экспрессию нейропептида Y. При голодании уровень лептина быстро снижается, что ведет к уменьшению энергозатрат, усилению чувства голода. Было выяснено, что лептин уменьшает секрецию инсулина и может вызывать резистентность к нему. Лептин подавляет влияние инсулина на жировую клетчатку по принципу обратной связи, то есть выступает в качестве антагониста инсулина. Еще одним эффектом лептина является его воздействие на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему. Лептин блокирует активацию данной системы (во время голодания этот блок исчезает) за счет снижения его содержания в крови и повышает секрецию глюкокортикоидных гормонов, в частности кортизола у человека. Глюкокортикоиды активируют глюконеогенез в печени, что необходимо для обеспечения глюкозой головного мозга в условиях ее ограниченного поступления в организм. В терминальной стадии голодания повышение концентрации кортизола может означать активацию протеолиза в мышцах для переработки аминокислот в глюкозу.

В ряде исследований показано, что снижение содержания лептина в крови при голодании сопровождается также снижением содержания тироксина. Поскольку тироксин является основным регулятором скорости основного обмена, а точнее, активатором катаболизма и стимулятором деления клеток, то снижение его концентрации в крови при голодании благоприятно для организма. На более поздних стадиях голодания могут проявляться отрицательные последствия гипотиреоза. Известно, что in vitro лептин индуцирует пролиферацию и блокирует апоптоз наивных Т-лимфоцитов и Т-клеток памяти, активирует продукцию цитокинов макрофагами, способствует заживлению ран, ангиогенезу. Таким образом, лептин играет роль иммуномодулятора, и при недостатке его в крови человек становится более восприимчивым к инфекциям. Из вышесказанного следует, что лептин играет определенную роль в изменении процессов метаболизма при голодании.

Внешними проявлениями истощения, помимо исхудания, являются слабость и значительная утомляемость при обычной работе, ухудшение когнитивных функций. Гипотермия нарастает по мере увеличения степени истощения. Вышеперечисленные симптомы являются прямым следствием гипотиреоза.

Еще одним проявлением гипотиреоза у истощенных является брадикардия, доходящая в тяжелых случаях до 30 ударов в минуту, и понижение артериального давления. Данные клинические проявления обусловлены также синтезом аномального реверсивного трийодтиронина из-за отсутствия фермента дейодиназы, вследствие подавления ее стрессовыми гормонами.

Постоянным симптомом у истощенных людей является полиурия, при этом суточное количество выделяемой мочи достигает 3 – 6 литров. Характерно также учащение мочеиспускания, а у части больных появляется ночное недержание мочи. Нарушения мочевыделения не связаны, однако, со структурными изменениями в почках. Эти изменения объясняются атрофией коркового вещества надпочечников и связанным с ней гипоальдостеронизмом и, соответственно, нарушением реабсорбции воды в дистальных канальцах.

По мере прогрессирования истощения возникают так называемые голодные поносы. Одним из факторов появления жидкого стула при голодании является недостаток витамина РР (никотиновой кислоты). Считается, что механизм пелларгической диареи связан с низкой активностью некоторых ферментов, по отношению к которым витамин РР выступает в качестве кофактора.

Другим фактором развития поносов является внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы, связанная с атрофией ее экзокринного аппарата. Кроме того, возможно повреждение, самопереваривание и атрофия желез, ворсинок кишечного эпителия.

Фактором развития диареи может служить и недостаток жирных кислот в просвете толстой кишки. Функция толстой кишки, заключающаяся, в том числе и во всасывании натрия и воды, зависит от наличия в просвете определенных жирных кислот. Их наличие обусловлено ферментацией клетчатки кишечными бактериями. При отсутствии этих жирных кислот (в том числе n-бутирата) нарушается всасывание и усиливается секреция натрия, вслед за которым в просвет кишки поступает вода.

Голодные поносы развиваются только при тяжелом истощении и в его финале примерно за две недели до смерти. В эти же сроки появляются отеки. Поскольку онкотическое давление плазмы крови понижается, жидкость по градиенту давления выходит из сосудистого русла и накапливается в тканях, серозных полостях и в просвете кишечника.

Высокий уровень инфекционной заболеваемости у истощенных людей, наряду с белковой и энергетической недостаточностью питания, связан и с гиповитаминозами, ведущими к нарушению иммунитета. Так, недостаток в рационе витамина А сопровождается снижением фагоцитарной активности полиморфноядерных лейкоцитов и выработки плазматическими клетками антител. Их выработка страдает также при дефиците витамина В1. На фоне изменений метаболизма у голодающих уменьшается подвижность фагоцитов, Т– и В-лимфоцитов, данный эффект развивается и при дефиците витамина Е. Таким образом, истощенные люди чаще болеют инфекционными заболеваниями, в первую очередь пневмонией, а также подвержены возникновению туберкулеза.