Тема, волнующая многих женщин. Это связано с тем, что рак молочной железы - самое распространенное онкологическое заболевание среди женщин. При продолжительности жизни до 80 лет риск заболеть раком молочной железы составляет 12,5%, то есть им заболевает каждая восьмая женщина.
Приблизительно 10% от общего количества заболеваний раком молочной железы наследственные и связаны с определенными генами. Нормальное функционирование генов BRCA1 и BRCA2 препятствует развитию рака молочной железы и рака яичников. Если в одной из копий генов происходит "поломка" (мутация), сильно возрастает вероятность развития рака молочной железы (до 85%).
Рак яичников является первым по смертности среди гинекологических злокачественных заболеваний. Его особенность заключается в том, что, несмотря на новейшие диагностические возможности, до сих пор 85% женщин с раком яичников обращается к онкогинекологу уже на 3-й и 4-й стадиях, когда шансы на излечение даже с самыми прогрессивными хирургическими техниками и новейшими схемами химиотерапии остаются не очень высокими.
При наличии мутации гена BRCA1, например, риск заболеть раком яичников составляет 54%, а риск умереть от этого заболевания у каждого здорового носителя этой мутации – около 20%.
Ген, ответственный за возникновение рака молочных желез и яичников, может передаваться как от матери, так и от отца. Если этот ген присутствует у кого-то из одного родителей, то риск его наследования составляет 50%. Если ген передался по наследству, то риск развития рака зависит от специфичности гена, его проявления в семейном анамнезе, а также от индивидуальных особенностей организма. Риск развития рака молочной железы в таких семьях колеблется в пределах от 40 до 80%, а рака яичников – от 25 до 54%.
Следует помнить, что рак молочных желез и яичников, возникший в результате генетической предрасположенности, проявляется и лечится точно так же, как онкологические заболевания, возникающие у неносителей мутаций, но чаще поражает более молодых женщин.
Многие женщины, родственницы которых больны раком молочной железы или раком яичников, хотят знать, повышен ли у них риск развития данных заболеваний, чтобы по возможности предотвратить возникновение опухоли.
Сдав кровь на исследование, Вы можете определить, унаследована ли Вами предрасположенность к возникновению рака молочной железы и рака яичников, связанная с генами BRCA1 и BRCA2.
Показания для проведения исследования генетической предрасположенности к возникновению рака молочной железы и рака яичников:
наличие двух или более родственников, имеющих рак молочной железы;
выявление рака молочной железы в возрасте до 45 лет;
двусторонний или мультифокальный рак молочной железы;
заболевание раком яичников;
наличие даже одного родственника с раком яичников или раком молочной железы, который был диагностирован до 40-летнего возраста;
У родственника-мужчины;
если раком молочной железы страдает мать, сестра или дочь;
если у многих поколений в семье был рак молочной железы или яичников;
родственницы, страдающие раком молочной железы в относительно молодом возрасте (моложе 50 лет);
родственницы, страдающие раком обеих молочных желез.
Информация о наследственной предрасположенности к раку груди и/или яичников в комплексе с гинекологическим и маммологическим обследованием поможет врачам определить индивидуальную профилактическую и лечебную тактику.
Цели генетического исследования:
оценка риска возникновения наследственного рака молочной железы и рака яичников;
разработка оптимальной тактики наблюдения пациенток с повышенным риском, составление плана лечения рака молочной железы и рекомендаций для проведения профилактических операций, значительно снижающих риск возникновения рака яичников в будущем.
Что делать при выявлении мутации генов BRCA1, BRCA2
Если у вас есть родственники с этой генетической аномалией, генетическое исследование имеет неоспоримые преимущества:
Если мутации генов не обнаружены, врач с большой вероятностью может сказать, что у вас такой же низкий риск развития рака молочной железы или рака яичников, как и у остальных женщин.
Если результаты генетического тестирования положительные, то тщательный контроль за состоянием молочной железы и яичников может помочь выявить рак на ранних стадиях, когда он еще излечим. Для этого используются принципиально иные протоколы ранней диагностики, чем в обычных случаях, скрининг начинается на 5-10 лет раньше.
Вам могут предложить профилактическое оперативное вмешательство (удаление молочной железы, яичников, маточных труб или всех этих органов).
Если у вас обнаружен рак, генетическая характеристика может дать больше информации для выбора наиболее оптимального и специфичного метода лечения.
Наконец, если вы знаете, что являетесь носителем мутации гена рака яичников и молочной железы, вы можете изменить прежний образ жизни.
Главными целями диагностики наследственных форм рака молочной железы и рака яичников являются не только выявление носительства мутаций в генах, но и определение наиболее оптимальной, индивидуальной тактики дальнейшего скрининга и профилактики возникновения этих серьезных заболеваний.
УДК 618.19-006.6-037:575.191
© М.Н. Добренький1, А.М. Добренький2, 2010
1 2 М.Н. Добренький, А.М. Добренький
ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПРОГНОЗ РАЗВИТИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
1 ГОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия Росздрава»
2 ГУЗ «Областной онкологический диспансер»
В настоящее время рак молочной железы (РМЖ) подразделяется на спорадический, семейный и наследственный. При наследственном варианте РМЖ речь идет о высокопенетрантной форме передачи процесса с доминантным характером наследования (носительство мутаций генов BRCA1 и BRCA2).
Задача настоящего обзора состоит в том, чтобы проанализировать в сравнительном аспекте клиническое течение и факторы прогноза РМЖ у женщин с генетическими аномалиями генов BRCA1 и BRCA2 от таковых в популяции в целом.
Ключевые слова: рак, молочная железа, яичники, гены, BRCA1, BRCA2, прогноз.
M.N. Dobrenkyi, A.M. Dobrenkyi GENETIC PROGNOSIS OF MAMMARY GLAND CANCER DEVELOPMENT
In our days the cancer of mammary gland is divided into sporadic, family and genetic. In case of genetic variant cancer of mammary gland (CMG) has a high penetrating form of distribution with dominant character of heredity (presence of mutation of genes BRCA1 and BRCA2). The task of present review is to analyse clinical course and factors of prognosis of CMG in women with genetic anomalies of genes BRCA1 and BRCA2.
Key words: cancer, mammary gland, ovaries, genes, BRCA1, BRCA2, prognosis.
Важнейшим фактором риска рака молочной железы (РМЖ) является генетическая предрасположенность, т.е. наследственный фактор. Женщины, в семейном анамнезе которых регистрировался РМЖ у родственников I степени (мать, сестра, дочь), имеют риск данного заболевания в 3-5 раз больший, чем в целом по популяции. При наличии у родственников билатерального рака риск увеличивается в 9 раз.
До 1980 г. изучение генетической предрасположенности к РМЖ было ограничено описанием больших семей, в которых по меньшей мере одна женщина в каждом поколении страдала РМЖ. Позже была выделена особая нозологическая единица - наследственный рак молочной железы (НРМЖ), в рамках которого возможно существование различных генетически детерминированных форм и синдромов .
Среди идентифицированных и изученных генов, ответственных за развитие РМЖ, в 1990 г. был выявлен первый наследственный ген BRCA1 (Breast Cancer Associated 1) (хромосома 17g21), а в 1994 - BRCA2 (хромосома 13g12). У большинства индивидуумов с наличием изменений в этих генах развивается РМЖ. . Гораздо реже развитие РМЖ связано с изменениями в других высокопенетрированных генах, таких как р53, МБН 2, HER-2/neu . Белковые продукты экспрессии этих генов участвуют в репарации двухцепочечных разрывов ДНК как в гормоно-чувствительных, так и гормоно-резистентных клетках молочной железы, а также поддерживают стабильность генома в целом . Имеются также весьма убедительные данные, свидетельствующие о роли белка BRCA1 в качестве супрессора инвазивной и метастатической клеточной активности при спорадических формах РМЖ .
Мутации генов BRCA1 и BRCA2 происходят в герминальных (половых) клетках. Это приводит к потере супрессорной функции данных генов и, в конечном итоге, к развитию большинства случаев семейных форм РМЖ. У женщин, унаследовавших мутантный аллель одного из генов BRCA от одного из родителей, вероятность развития РМЖ в течение жизни очень высока и, по различным данным, составляет от 55 до 90% .
Клиническое течение РМЖ у женщин с генетическими аномалиями генов BRCA1 и BRCA2 отличалось от такового в популяции в целом. У таких больных чаще развивался высокодифференцированный гормоно-независимый рак, склонный к рецидивам и имеющий худший прогноз. При этом опухоль у них развивается, как правило, в молодом возрасте (возрастные пики выявления РМЖ у носителей мутаций BRCA1 - 35-39 лет; BRCA2 - 43 и 54 года) с высокой частотой развития рака в противоположной железе и высокой степенью злокачественности.
Случаи развития РМЖ у мужчин, ассоциировались только с мутациями в BRCA2, а при изменениях в BRCA1 чаще выявляется анеуплоидия, а также наличие высокого процента клеток, находящихся в S-фазе. По мнению этих же авторов, безрецидивный промежуток оказался большим при наличии мутаций в BRCA1 .
Гены BRCA1 и BRCA2 являются супрессорными генами с аутосомно-доминантным типом наследования и высокой пенетрантностью в пределах одной семьи. Герминальные мутации генов предрасположенности BRCA являются причиной развития наследственных форм рака молочной железы и/или рака яичников (РЯ). Риск развития указанных опухолей, а также злокачественных новообразований других локализаций различен для носителей мутаций этих генов.
У больных РМЖ с отягощенным семейным анамнезом мутации гена BRCA1 встречались гораздо чаще, варьируя в разных этнических группах (79% у российских, 47% у израильских, 29% у итальянских и 20% у американских женщин). При этом мутации BRCA1 отмечались в 1,5-2 раза чаще, чем мутации BRCA2. За исключением Исландии, где преобладали поломки гена BRCA2 .
За последнее десятилетие новые технологии молекулярной генетики позволили идентифицировать гены, которые ответственны за возникновение, течение и прогноз семейных форм РМЖ. К генам с высокой пенетрантностью относятся BRCA (Breast Cancer Associated) 1 и 2. Доля BRCA1 и BRCA2, ассоциированных с РМЖ, составляет 45 и 35 % соответственно. .
В то же время низкопенетрантные гены, такие как PTEN, P53, ATM, CHEK2, FANC, NBSI, ответственны за развитие индивидуальной и семейной синдромальной патологии в 115% случаев .
Sato T. с соавт. (1991), Jensen R. с соавт. (1996) полагают, что гены BRCA являются супрессорами клеточной пролиферации при РМЖ, а также несут дополнительный рецептор, теоретически доступный для лекарственной терапии .
Наследственные мутации гена BRCA1 обуславливают 56-87% риска развития РМЖ в возрасте 70 лет и 33-50% в возрасте 50 лет . Риск развития контралатерального РМЖ у носителей мутаций гена BRCA1 составляет 64% в возрасте 70 лет, рака яичников - 44%. Мутации гена BRCA2 отвечают за 65-95% риска развития РМЖ (доля двустороннего РМЖ составляет 5-20%).
В связи с недавно обнаруженным фактом возможного участия генов BRCA в развитии ненаследственного (спорадического) РМЖ интерес к ним значительно возрос. По некоторым данным, потеря гетерозиготности в 7§21-области гена BRCA1 наблюдалась более чем в половине случаев спорадического РМЖ и рака яичников. Согласно другим источникам, в 3040% случаев спорадического РМЖ отмечается снижение экспрессии или отсутствие мРИК белка BRCA1 в опухолевой ткани .
Различия в молекулярном патогенезе между BRCA-ассоциированными и ненаследственными опухолями молочной железы предполагают, что эти опухоли могут кардинальным образом различаться по фенотипическим и прогностическим признакам, а терминальные мутации BRCA можно рассматривать как молекулярно-генетические маркеры, имеющие прогностическое значение .
Изучая размеры опухоли и вовлеченность регионарных лимфатических узлов O. Johansson с соавт. (1997); J. Marcus с соавт. (1996), J. Verhoog с соавт. (1998) не выявили
значительных различий по стадиям. В то же время Stoppa-Lyonnet D с соавт. (2000) показали, что опухоли носителей мутаций BRCA1 были больше в размере, а отсутствие пораженных регионарных лимфоузлов не снижало стадийности у носителей мутаций генов BRCA .
Изучение гистологического фенотипа показало различия между BRCA-ассоциированным и спорадическим РМЖ. Опухоли пациентов-носителей герминальных мутаций гена BRCA1 чаще представлено медулярным и атипично-медулярным типом опухолей, малой пропорцией рака in situ. При мутантном генотипе BRCA2 различными исследователями было отмечено как большее число долькового рака, а также рака in situ так и протокового рака .
Отмечено, что опухоли, ассоциированные с мутациями генов BRCA1 и BRCA2, имеют более высокую степень злокачественности (преимущественно III) по сравнению со спорадическим РМЖ. Другими авторами обличен выраженный лимфоцитарный инфильтрат вокруг опухолей, обусловленных мутациями генов BRCA1, BRCA2, что, в свою очередь, может быть причиной агрессивной реакции иммунной системы, которая благоприятно отражается на прогнозе .
D. Braun с соавт. (1999) при изучении уровня стероидных рецепторов у пациентов, отобранных по возрасту, показал, что в 64-92% случаев опухоли, обусловленные герминальными мутациями гена BRCA1, не имели рецепторов эстрогена и прогестерона . В другой работе (Marcus J., et. al., 1996) авторами был отмечен парадоксально высокий уровень рецепторов эстрогена и прогестерона в опухолях пациентов-носителей мутаций BRCA2 по сравнению с группой спорадического рака . В исследовании Agnarsson B. с соавт. (1998) уровни эстрогеновых и прогестероновых рецепторов были более высокими по сравнению со спорадическими случаями . И, наконец, Loman N. с соавт. (1998) разницу в уровнях рецепторов между РМЖ, обусловленном герминальными мутациями гена BRCA2 и спорадическим РМЖ, не выявили .
Что касается прогноза течения заболевания, то до недавнего времени считалось, что наследственный рак молочной железы характеризуется лучшей выявляемостью по сравнению со спорадическим РМЖ. Скорее всего, это обусловлено большей настороженностью по отношению к возникновению рака как врачей, так и самих пациентов из онкологически отягощенных семей.
Внедрение молекулярно-генетических методов дало возможность изучения выявляемости больных, классифицированных по генотипическим вариантам генов предрасположенности - BRCA1 и BRCA2.
В этом отношении представляет интерес работа, посвященная изучению выживаемости у 71 больного-носителя герминальных мутаций BRCA1 из шведских семей (33 случая РМЖ; 7 случаев РМЖ/РЯ; 31 случай РЯ). Сравнительный анализ опытной группы с контрольной, отобранной по возрасту и стадии заболевания, не показал разницы в оценке выживаемости между этими группами. . Аналогичные данные были получены при сравнении
безрецидивной и общей выживаемости у 43 пациентов из 19 семей с подтвержденным носительством мутаций гена BRCA1 с выживаемостью 196 пациентов, страдающих спорадическим РМЖ. Авторы пришли к выводу, что РМЖ, обусловленный мутациями гена BRCA2, имели сходный прогноз с контрольной группой пациентов, страдающих спорадическим РМЖ, отобранных по возрасту. Безрецидивная 5-летняя выживаемость составила 52% для каждой группы. Общая выживаемость составила 74% для носителей BRCA2 герминальных мутаций и 75% для спорадических случаев. Безрецидивная выживаемость контралатерального метахронного рака, обусловленного мутацией BRCA2, была значительно хуже по сравнению со спорадическим РМЖ .
Любченко Л.Н. с соавт. (2001), проанализировав клинико-генетические данные 41 онкологически отягощенной семьи, предварительно подтвердив генетический диагноз герминальных мутаций генов BRCA1, BRCA2 у пробандов, страдающих наследственной формой РМЖ и оценив их роль в прогнозе развития РМЖ, РЯ и других злокачественных
новообразований, установили, что алрегация РМЖ в семьях пробандов-носителей герминальных мутаций гена BRCA1 составила 48,1% (36 случаев), 2 из которых (5,5%) были двусторонними. Раком яичников страдали 23 родственницы (30,6%), злокачественные новообразования других локализаций были отмечены у 16 родственников (21,3%). В семьях пациентов с мутациями гена BRCA2 62 родственницы (58%) страдали РМЖ, причем у 6 из них (9,6%) диагностирован двусторонний РМЖ. Рак яичников был отмечен у 7 женщин (6,5%), другие злокачественные новообразования - у 38 родственников (35,5%) .
Таким образом, наличие герминальных мутаций генов предрасположенности BRCA 1 и BRCA 2 у пациентов является фактором риска развития РМЖ, РЯ и других злокачественных новообразований.
Около 5-10% РМЖ относятся к наследственным. Из них около % связаны с мутациями BRCA1 и BRCA2 генах. Анализ результатов наблюдений за группой здоровых носителей мутаций BRCA1/2 (n=286), 113 из которых подверглись профилактической мастэктомии, а 173 наблюдались без лечения, при медиане времени наблюдения в первой группе 4,8 года, во второй 3,5 года показал, что в группе наблюдения за этот период диагностированы 24 случая РМЖ, 2 больных умерли. В группе больных, подвергшихся профилактической мастэктомии, у 1 пациентки спустя 3,5 года после оперативного вмешательства (без выявленной первичной опухоли) возникли отдаленные метастазы, а у 2 пациенток опухоль была выявлена в удаленном материале.
Таким образом, в группе наблюдения 5-летняя актуриальная частота РМЖ составила 17%, что существенно (р=0,01) выше, чем в группе, подвергшихся профилактической мастэктомии. Профилактическая мастэктомия позволила снизить на 100% частоту первичного РМЖ .
В поисках возможностей индивидуального планирования терапии РМЖ большие надежды на сегодняшний день связывают с появлением методики оценки генного профиля опухоли, заключающейся в одномоментном определении экспрессии РНК для многих тысяч генов. Как свидетельствуют материалы крупнейших онкологических форумов (конференции ASCO, ESMO, Сан-Антонио, Сан-Гален и др.), метод оказался эффективным при выявлении прометастатических генов, оценке риска развития РМЖ у здоровых женщин, носителей BRCA1/2 и предраке, определении прогностических подтипов РМЖ и прогнозировании риска рецидива болезни и смерти, в прогностической оценке опухолевых клеток, выделенных из костного мозга, предсказания эффективности неоадьювантной терапии, в том числе, определении группы больных, нуждающихся в ней, выявлении гормонорезистентных больных и предсказании эффекта ряда противоопухолевых средств (тамоксифена, летразола, антрациклинов, таксанов, герцептина, винорельбина), а также выявления больных с благоприятным прогнозом в различных возрастных группах.
Продукты экспрессии BRCA1 и BRCA2 (белки BRCA1 и BRCA2) могут специфически взаимодействовать с другим опухоль-супрессорным геном р53 и таким образом стимулировать его транскрипционную активность . Другим вероятным геном, активность которого регулируется геном BRCA1, является ген, кодирующий эстрогеновый рецептор ERa. В настоящее время накоплено большое количество данных, не только подтверждающих факт регуляции ERa-транскрипционной активности посредством прямого взаимодействия эстрогенового рецептора с белком BRCA1, но и объясняющих, как именно это происходит .
Установлено, что в норме белок BRCA1 напрямую взаимодействует с комплексом эстроген-эстрогеновый рецептор, сдерживая его транскрипционную активность, в результате чего имеет место умеренная экспрессия стимулирующих клеточную пролиферацию эстроген-зависимых генов.
Мутационный белок BRCA1, обнаруживаемый у пациентов с наследственным РМЖ, имеет пониженное сродство к эстрогеновому рецептору, вследствие чего белок BRCA1 уже не способен в полной мере осуществлять свои опухоль-супрессорные функции. В итоге,
эстроген-рецептор активируется при низких концентрациях эстрогенов (или даже в их отсутствие) и имеет место активная экспрессия гормоночувствительных целевых генов. Считается, что у здоровых женщин, не имеющих мутации генов BRCA1 и BRCA2, некоторый защитный эффект от возникновения РМЖ могут оказать ранние первые роды (до 20 лет). Есть данные, что риск заболеть РМЖ в возрасте до 40 лет в 5,3 раза выше у женщин, рожавщих в возрасте старше 30 лет, чем у рожавших до 20 лет . В то же время у женщин, имеющих мутации BRCA1 и BRCA2, ранние роды не оказывают защитного действия. Рожавшие женщины-носительницы мутаций BRCA1 и BRCA2 заболевают РМЖ в 1,7 раза чаще в возрасте до 40 лет, чем не рожавшие; и каждая беременность у них ассоциируется с возрастанием риска заболеть РМЖ в возрасте до 40 лет; т.е. ранние роды не оказывают защитного действия у данной категории женщин .
Известный на сегодняшний день способ профилактики РМЖ, заключающийся в длительном (5-летнем) приеме антиэстрогенного препарата - тамоксифена, оценивался в широкомасштабных клинических исследованиях. Согласно их результатам, продолжительный прием тамоксифена позволил снизить риск возникновения РМЖ в целом на 49%, в т.ч. на 69% снизилась частота эстроген-зависимых опухолей; в то же время, частота эстроген-независимых опухолей снизилась статистически незначимо .
Не смотря на то, что у носительниц мутаций BRCA1 и BRCA2 оценка эффективности длительного приема тамоксифена не проводилась, можно предположить, что профилактический эффект у них будет маловероятен в связи с тем, что 80% опухолей у носительниц мутаций BRCA1 и BRCA2 являются горно-нечувствительными, не содержат рецепторов эстрогенов.
Радикальными способами профилактики РМЖ являются двусторонняя оварэктомия и подкожная мастэктомия (одно или двухсторонняя). Эффективность указанных методов профилактики наследственного РМЖ на сегодняшний день изучается не только за рубежом, но и у нас в стране. При этом авторы указывают на высокие показатели снижения риска развития заболеваемости (90-96%). В то же время в профилактически удаленной «здоровой» молочной железе находят предраковые изменения и преинвазивный рак (протоковая атипическая гиперплазия - в 39% случаев, дольковая атипическая гиперплазия - в 37%, протоковый Cr in situ - в 15%, дольковый Cr in situ - 25%); в 1% случаев находили инвазивный рак . Поэтому органосохраняющие операции у больных РМЖ-носителей мутаций BRCA ^ лишены смысла в связи с высокой частотой местных рецидивов заболевания (40-50% в сравнении с 8,2% в популяции в целом) .
На сегодняшний день складывается положение, при котором пациентка, у которой после обследования в медико-генетической консультации и подтверждении наличия мутантного гена BRCA, практически лишена возможности эффективно бороться с грозящей ей опасностью злокачественного заболевания (исключая, конечно, двустороннюю оварэктомию и подкожную мастэктомию).
Такая возможность у женщин, входящих в группу риска по наследственным формам РМЖ, появилась с внедрением в практику препарата Промисан®. Данный препарат при длительных курсах терапии восстанавливает опухоль-супрессорные функции гена BRCA и множественное блокирование других патогенетических механизмов канцерогенеза и тем самым дает все основания надеяться на эффективное профилактическое действие в отношении наследственного РМЖ .
Вряд ли можно надеяться, что методика оценки генной экспрессии опухоли станет в ближайшее время доступной в силу высокой стоимости и ряда методических проблем, но она, несомненно, представляет большую ценность, так как дает возможность расшифровывать биологические механизмы, лежащие в основе опухолевого роста, и составляет теоретическую основу целого направления лекарственной терапии, называемого таргетной.
1. Киселев В.И., Муйжнек Е.Л. Общие принципы профилактики метастатической болезни и сенсибилизации опухолей. М.: Изд-во Димитрейд График Групп, 2007. - С. 1.
2. Любченко Л.Н., Поспехова Н.И., Брюзгин В.В. [и др.]. Наследственность, предрасположенность и молекулярные маркеры в оценке генетического прогноза развития рака молочной железы и/или рака яичников // V Ежегодная Российская онкологическая конференция. - Москва, 2001. - С. 186.
3. Тюляндин С.А. Системная терапия рака молочной железы // Практическая онкология. - 2002. - Т. 3, № 1. - С. 29-37.
4. Харченко В.П., Рожкова Н.И. Клиническая маммология. Тематический сборник. 1-е изд., М.: ООО «Фирма СТРОМ», 2005. - 200 с.
5. Agnarsson B., Jonasson J., Bjomdottir I. . Inherited BRCA2 mutation associated with high grade breast cancer. Breast Cancer Res. Treat. - 1998. - Vol. 47, № 2. - P. 121-127.
6. Albain K.S., Green S., Osborne K. . Tamoxifen versus cyclophosphamide, adriamycin and 5-FU plus either concurrent or sequential tamoxifen in postmenopausal, receptor-positive, node-positive cancer: Southwest Oncology Group phase III intergroup trial (SWOG-8814, INT-0100) // Proc. ASCO. - 1997. - Vol. 16. - P. 128.
7. Antoniou A., Pharoah P.D., Narod S. . Average risk of breast and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2 mutations detected in case Series unselected for family history: a combined analysis of 22 studies. Am. J. Hum. Genet. - 2003. - Vol. 72, № 5, - Р. 1117-1130.
8. Couch F.J. . BRCA 1 mutations in women attending clinics that evaluate the risk of breast cancer // N. Engl. J. Med. - 1997. - Vol. 336 - Р. 1409-1415.
9. Crowe D.L., Lee MK. New role for nuclear hormone receptors and co-activators in regulation of BRCA1-mediated DNA repair in breast cancer cell lines // Breast Cancer Res. - 2006. - Vol. 8, № 1. - R. 1.
10. Easton D.F., Ford D., Bishop D.T. Breast and ovarian cancer incidence in BRCA1-mutation carriers, Breast Cancer Linkage Consortium. Am. J. Hum. Genet. - 1995. - Vol. 56, № 1. - Р. 265-271.
11. Eeles R.A., Powles T.J. Chemoprevention options for BRCA1 and BRCA2 mutations carriers // J. Clin. Oncol.
2000. - Vol. 18, Suppl. 21. - Р. 93S-99S.
12. Fan S., Wang J., Yuan R. . BRCA1 inhibition of estrogen receptor signaling in transfixed cells. Science.
1999. - Vol. 284, № 5418. - Р. 1354-1356.
13. Fisher B., Constantino J.P., Wickerham D.L. . Tamoxifen for prevention of breast cancer: report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study // J. Natl. Cancer. Inst. - 1998. - Vol. 90, № 18. - Р. 1371-1388.
14. Ford D., Easton D., Bishop D. . Consortium BCL. Risk of cancer in BRCA1-mutation carriers // Lancet.
1994. - Vol. 343 - Р. 692-695.
15. Ford D., Easton D.F., Bishop D.T. . Risks of cancer in BRCA1-mutation carriers // Lancet. - 1994. -Vol. 343. - Р. 592-695.
16. Gorski B., Debniak T., Masojc B. . Genline 657 de l5 mutation in the NBSS gene in breast cancer patients BCLC Familian Cancer. - 2005. - Vol. 2. - Р. 214-215.
17. Haffty B.G., Harrold E., Khan A.J. . Outcome of conservatively managed early-onset breast cancer by BRCA1/2 status // Lancet. - 2002. - Vol. 359 (9316). - Р. 1471-1477.
18. Hoogerbrugge N., Bult P., de Widt-Levert L.M. . High prevalence of premalignant lesions in
prophylactically removed breasts from women at hereditary risk for breast cancer // J. Clin. Oncol. - 2003. -Vol. 21,
№ 1. - Р. 41-45.
19. Jensen R., Thompson M. . BRCA1 is increted and exhibit properties of a gamin // Nat. Genet. - 1996. -Vol. 12, № 3. - Р. 303-308.
20. Jernstrom H., Lerman C., Ghadirian P. . Pregnancy and risk of early breast cancer in carriers of BRCA1 and BRCA2 // Lancet. - 1999. - Vol. 354, № 9193. - Р. 1846-1850.
21. Kawai H., Li H., Chun P. . Direct interaction between BRCA1 and the estrogen receptor regulates vascular endothelial growth factor (VEGF) transcription and secretion in breast cancer cells // Oncogene. -2002. - Vol. 21, № 50. - Р. 7730-7739.
22. Klijnj G.M., van Geel B., Meijers-Heijboer H. . Results of the extended series on prophylactic mastectomy versus surveillance in BRCA1/2 mutation carriers in Rotterdam // 27th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium. - 2004. -Vol. 88. - Suppl. - Abstr. 10.
23. Lynch H.,Watson P., Conway T., Linch J. Clinical genetic feature in hereditary breast cancer // Res. Treat. -1990. - Vol. 15, № 2. - Р. 63-71.
24. Marmorstein L.Y., Ouchi T., Aaronson S.A. The BRCA2 gene product functionally interacts with p53 and RAD51 // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1998. - Vol. 95, № 23. - Р. 13869-13874.
25. Marcus J., Watson P., Page D. . BRCA2 hereditary breast cancer phenotype. Breast Cancer // Res Treat.
1997. - Vol. 44, № 3 - Р. 275-277.
26. Miki Y., Sirensen J., Shattuck-Eidens D. . A Strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1 // Science. - 1994. - Vol. 266. - Р. 66-71.
27. Ozcelik H., To M.D., Couture J., Bull S.B., Andrulis I.L. Preferential allelic expression can lead to reduced
expression of BRCA1 in sporadic breast cancers // Int. J. Cancer. - 1998. - Vol. 77, № 1. - Р. 1-6.
28. Sato T., Akiyama F., Sakamoto G. . Accumulation of genetic alterations and progression of primary
breast cancer // Cancer Res. - 1991. - Vol. 51, № 21 - Р. 5794-5799.
Приблизительно 10% заболеваний раком молочной железы имеют наследственный характер и связаны с определенными генами. Гены BRCA 1 и BRCA2 отвечают за предотвращение роста раковых клеток в молочной железе и яичниках. В каждом организме есть две копии генов BRCA1 и BRCA2 – по одному от каждого из родителей. Мутация генов BRCA1 и BRCA2 является одной из причин возникновения рака молочной железы и значительно повышает риск возникновения болезни. Приблизительно 60% женщин с мутацией гена заболевают раком. При этом если один из генов сломан, а второй функционирует в обычном режиме, генная защита организма продолжит предотвращение роста раковых клеток, то есть не каждая женщина с мутацией одного из генов заболеет раком.
Обнаружение мутации в генах BRCA1 и BRCA2 позволяет правильно определять тактику лечения для пациенток, у которых опухоль уже обнаружена, так как существуют таргетные препараты, эффективно воздействующие на BRCA-ассоциированные опухоли. Также информация о генотипе по этим генам поможет планировать профилактические мероприятия и наблюдение для людей, у которых симптомов заболевания еще нет.
Причины для тестирования
У большинства пациенток рак молочной железы не является унаследованным заболеванием. Но если в вашей семейной истории существуют случаи болезни, особенно не единичные, то проверка на мутацию генов BRCA1 и BRCA2 будет крайне полезным диагностическим исследованием. Заподозрить семейную форму рака можно в следующих случаях:
При наличии двух или более родственниц, имеющих рак молочной железы;
При выявлении рака молочной железы в возрасте до 35 лет;
При наличии двустороннего или мультифокального рака молочной железы;
При раке яичников;
При наличии даже одного родственника с раком яичников или раком молочной железы, который был диагностирован до 40-летнего возраста;
При раке грудной железы у родственника-мужчины;
При раке молочной железы у матери, сестры или дочери;
Если у многих поколений в семье был рак молочной железы или яичников;
При наличии родственницы, страдающей раком молочной железы в относительно молодом возрасте (моложе 50 лет);
При наличии родственницы, страдающей раком обеих молочных желез.
Важно понимать, следующую информацию о генетической наследственности:
Наличие мутации гена у одного из членов семьи не обязательно повлечет за собой передачу данного гена следующему поколению.
Наличие мутации гена помещает вас в категорию повышенного риска, но не подтверждает наличие болезни. Вы можете почувствовать тревогу и опасения, но не стоит давать переживаниям завладеть вами. Ознакомьтесь со статьей «Действия при наличии генетической мутации» и возможными дальнейшими действиями.
Отсутствие мутации гена не гарантирует полную безопасность от заболевания. Даже если генетический тест отрицательный, все равно существует риск заболевания, но его вероятность приравнена к среднестатистическому уровню.
В семьях с многократными случаями заболевания раком молочной железы или яичников, пациентке с уже диагностированной болезнью и отрицательным результатом теста на поломку генов BRCA1 и BRCA2 стоит предположить, что причина заболевания кроется в других генетических изменениях, и рассмотреть возможность широкой генетической диагностики.
Где проводить генетическое исследование
Тест на выявление генетических аномалий BRCA1 и BRCA2 проводится путем забора венозной крови и не требует дополнительной подготовки. Срок получения результатов анализа составляет от 5 дней до нескольких недель. Тест не включен в программу ОМС и проводится на платной основе во многих профильных онкологических центрах и платных медицинских лабораториях.
Мутация генов BRCA1 и BRCA2: статистика и прогноз
Мутация гена BRCA1 случается чаще, чем мутация BRCA2. Положительный результат на мутацию генов BRCA1 и BRCA2 значительно повышает риск развития заболевания. Среднестатистический риск развития рака молочной железы составляет 12%, а при мутации гена риск колеблется от 40% до 85%, то есть в 3-7 раз больше. Риск развития рака яичников также увеличивается с 2% до 16-44%. Вероятность наследственной передачи одного из мутировавших генов от родителя к ребенку составляет 50%. В случае поломки обоих генов, риск наследственной передачи составляет 50% для каждого из генов.
Результаты научных исследований:
Мутации генов BRCA1 и BRCA2 влекут за собой развитие опухолей, не зависимых от эстрогена, что означает что лечение данных опухолей гормоном будет не эффективно, в отличие от химиотерапии.
Такие опухоли будут иметь высокую степень роста клеток
мутации генов BRCA1 и BRCA2 влекут за собой развитие опухолей, показывающих отрицательный результат при тестировании на Her2/Neu. Данная генетическая аномалия не является наследственной, но развивается в организме с течением времени. Большинство опухолей, приобретенных в ходе мутации BRCA1 и BRCA2, не поддаются лечению Герцептином, так как являются Her2/neu негативными.
Риск развития болезни во второй груди никак не коррелирует с наличием мутации генов BRCA1 и BRCA2.
Что делать при наличии генетической мутации
Генетические анализы позволят вашему врачу выбрать наиболее эффективную форму лечения. Так, например, в случае мутации BRCA1, вероятнее всего гормональная терапия будет не эффективной. В случае мутации BRCA2, ситуация обратная, и лечение гормонами может дать нужный результат. Если ваши результаты генетического тестирования оказались положительными, вы можете воспользоваться данной информацией для понижения риска заболевания:
Рассмотрите возможность превентивной мастэктомии – такая операция понижает риск заболевания на 90%. В случае положительного генетического результата и после приобретения заболевания в одной из молочных желез, риск возникновения заболевания во второй железе составляет около 3% в год. При отсутствии генетической мутации, данный риск равен 1%.
Рассмотрите возможность проведения превентивной овариэктомии – удаления обоих яичников и маточных труб. Данная операция понижает риск возникновения заболевания на 50%, если операция была проведена до наступления менопаузы, так как она отнимет у организма основной источник эстрогена. Возраст для проведения операции зависит от результатов генетического тестирования: в случае положительного генетического результата на BRCA1, предпочтительный возраст для овариэктомии – 35-40 лет. При положительном BRCA2, предпочтительный возраст для операции – 40-45 лет.
По согласованию с врачом принимайте лекарственные препараты, которые способны снизить риск рака яичников.
Если вы не готовы к радикальным действиям по проведению мастэктомии или овариэктомии, вы можете рассмотреть вариант более тщательных и частых обследований (скринингов). В то время как скрининги не предотвращают развитие болезни, они могут позволить выявить ее на более ранних стадиях и оптимизировать процесс лечения.
Начните делать МРТ грудной клетки с 25 летнего возраста. Данное исследование можно делать и в более раннем возрасте, если в семейной истории были случаи заболевания до 30-летнего возраста.
Делайте детальное гинекологическое обследование, включая УЗИ органов малого таза, начиная с 25-летнего возраста. Сдавайте анализ на онкомаркер СА125.
Посещайте маммолога каждые 6 месяцев и проводите самостоятельный осмотр груди каждый месяц.
Рассмотрите возможность участия в клинических исследованиях по превентивным стратегиям.
Тестирование на другие генетические отклонения
Помимо генов BRCA1 и BRCA2, существует ряд других мутаций, которые способны повлечь за собой рак молочной железы. К ним относятся CHEK2, PALB2, ATM, BRIP1, TP53, PTEN, STK11, CDH1, NBN, BARD1, MLH1, MRE11, MSH2, MSH6, MUTYH, PMS1, PMS2, RAD50, RAD51C.
Большинство умеренно- и низкопенетрантных генов напрямую взаимодействует с BRCA1 (например, BARD1, ABRAXAS, BRIP1, BABAM1), следовательно, их поломки мешают ему нормально выполнять свою работу.
Ген CHEK2 кодирует белок под названием «чекпоинт-киназа 2», который может взаимодействовать с p53 и BRCA1. CHEK2 не дает клетке делиться дальше, если ее геном поврежден, - клеточный цикл останавливается на стадии G1.
Белок, кодируемый геном ATM, выполняет множество функций, связанных с ответом на повреждение и с репарацией ДНК, в том числе в сигнальных путях, включающих TP53, BRCA1 и CHEK2. RAD51 и его паралоги (т.е. гены, появившиеся в результате дупликаций RAD51 внутри генома) - это ключевые медиаторы гомологической рекомбинации.
Самые важные с «онкологической» точки зрения - это RAD51C и RAD51D, которые взаимодействуют с BRCA2.
Если результаты на мутацию данных генов окажутся положительными, вам могут предложить такие профилактические меры, как частые проверки, гормональная терапия, или в некоторых случаях оперативное вмешательство. Решение о мерах, подходящих вам, необходимо принимать вместе с генетиком и онкологом.
Рак молочной железы развивается в основном у женщин в менопаузе, поэтому мы хотим заострить внимание наших читательниц на наследственных формах рака молочной железы.
Семейная история является общепризнанным фактором риска по раку молочной железы. Если есть больные родственницы первой степени родства (мама, родная сестра или дочь), риск заболеть раком груди возрастает в 4 раза. Если есть 2 больные родственницы, то в 5 раз, а если есть молодые родственницы (до 50 лет), то риск еще выше.
Высокий риск заболеть злокачественной опухолью груди имеют также сестры и дочери больных с раком яичников.
20-30% женщин с раком молочной железы имеют хотя бы одну родственницу с этим же диагнозом. Но это не означает, что все они имеют дурную наследственность. Наследственные генетические формы рака, которые можно было заранее идентифицировать встречаются не чаще, чем у 10% женщин, больных раком груди.
Мутации BRCA1 и BRCA2 ответственны за 3-8% всех случаев злокачественной опухоли груди и за 15-20% случаев семейного рака. Есть и другие более редкие мутации, которые ведут к раку молочной железы. Редкие мутации: PTEN, TP53, MLH1, MLH2 и гена STK11.
Данные из атласа генома человека показывают, что 4 основных подтипа опухолей груди вызываются разными генетическими поломками.
Мутации онкогенов BRCA1 и BRCA2 происходят на 17 и 13 хромасомах. Тип наследования аутосомно-доминантный. Это значит, что у носительницы патологического гена индивидуальный шанс заболеть очень высок — от 50 до 80%. В норме эти гены являются супрессорами опухолей, то есть подавляют рост опухоли. А в случае поломки, в организме эта способность подавлять раковые клетки утрачивается.
Частота распространения мутантных генов зависит от национальности.
Мутация BRCA1 чаще всего встречается у женщин евреев ашкеназив 8% , далее следуют — испаноговорящие женщины -3,5%, неиспаноговорящие белые женщины — 2,2%, черные женщины -1,3%, азиатские женщины — только 0,5%.
95% женщин евреев ашкенази с генной мутацией по BRCA имеют и другие онкомутации.
Женщины с мутацией гена BRCA1, кроме рака молочной железы, в 40% случаев заболевают и раком яичников. Мутации BRCA1 также предрасполагает к раку толстой кишки, а у мужчин, носителей гена, имеется высокий шанс заболеть раком простаты.
BRCA2 мутация выявляется в 10-20% семей, где есть родственники больные раком молочной железы и яичников, но только в 2,7% есть риск заболеть раком в молодом возрасте.
Женщины с мутацией BRCA2 имеют риск заболеть опухолью груди в 19% случаев.
Американская организация профилактики USPSTF рекомендует женщинам из семей, где уже отмечались онкологические заболевания груди, яичников, маточных труб, брюшины, пройти углубленное исследование. После беседы с врачом может быть назначена генетическая консультация, а затем тестирование на BRCA1, BRCA2.
- Синдром Ли-Фраумени, вызван поломкой в другом онкогене — TP53. Это редкая мутация является причиной семейного рака молочной железы только в 1% случаев. У 25% заболевших носительниц мутантного онкогена отмечается двухсторонний рак. Синдром Ли-Фраумени связан и с другими онкологическими заболеваниями. Этим людям также грозит рак головного мозга, саркома, лейкемия, рак гортани и легких. Онковосприимчивость передается по аутосомно-доминантному типу наследования с риском развития опухоли молочной железы в 90% случаев.
- Болезнь Каудена редкое генетическое заболевание, вызванное мутацией PTEN. Этот мутировавший онкоген отвечает за развитие гамартомы, рака кожи и щитовидной железы. У носительниц гена опухоль молочной железы бывает в 30% случаев.
- Женщины, больные синдром Пейтца-Егерса и наследственным колоректальным раком также имеют высокий риск рака молочной железы.
На таблице показано, как одно заболевание может быть связано с множеством генов и как один мутантный ген может быть причиной многих заболеваний. Поэтому генетическое исследование рекомендуется по многим онкогенам, а не только BRCA1/2.