После удаления раковой опухоли молочной железы больным обычно в течение пяти лет проводится профилактическая терапия антагонистами эстрогенов. Терапия дает значительное снижение вероятности рецидива, но тем не менее она остается. Масштабный анализ огромного массива данных предыдущих лет позволил оценить эту вероятность на 15-летнем промежутке времени после окончания терапии. Риск рецидива составляет от 10 до 41% в зависимости от размера первичной опухоли, наличия раковых клеток в лимфатических узлах и степени злокачественности опухоли. Рецидивы возникают в результате «пробуждения» остаточных спящих раковых клеток. Радикальная превентивная терапия должна быть направлена на ликвидацию этих клеток или мешать их пробуждению.
Недавно мы рассказывали о том, как ученые разбираются в механизмах возникновения рака молочной железы (см.: При раке молочной железы основные мутации накапливаются еще в предраковом состоянии , «Элементы», 29.04.2018). Но до победы над этим онкологическим заболеванием - самой частой разновидностью онкологии у женщин - еще очень далеко и многие вопросы о нем пока остаются без ответов. Важно не только разрабатывать новые лекарства и изучать развитие опухолей, но и подытоживать предыдущие исследования. Некоторое время назад в журнале The New England Journal of Medicine вышла большого коллектива ученых с ретроспективным анализом огромного объема клинических данных по отдаленным последствиям рака молочной железы и случаям его рецидивов. Работа суммирует результаты многолетних исследований.
Одна из серьезных проблем при лечении рака молочной железы заключается в том, что он склонен к образованию метастазов : клетки первичной опухоли распространяются по организму и формируют вторичные опухоли в разных органах и тканях (чаще всего в костях, а также в легких, в мозге и печени). Если диагноз поставлен слишком поздно, то метастазы скорее всего уже сформировались и тогда клинический прогноз будет печальным. Но иногда даже при своевременном и, казалось бы, успешном лечении после удаления опухоли и профилактики противораковыми лекарствами через много лет возникают метастазы.
К сожалению, абсолютно эффективных способов лечения метастазов нет. Чтобы замедлить рост опухолей, применяют химиотерапевтические противораковые средства, радиотерапию и их комбинацию. Для облегчения страданий от боли метастазы на костях можно удалить хирургически. Но в общем эти приемы лишь продляют жизнь пациенток на какое-то время, но не излечивают их.
В обсуждаемой работе были проанализированы 62 923 случая ER-позитивного рака - одного из типов рака молочной железы, которому свойственна усиленная экспрессия рецептора эстрогенов , женских половых гормонов (ER - estrogen receptor). На ER-позитивный рак приходится примерно 70% случаев рака молочной железы. Стандартная схема лечения этого заболевания включает хирургическое удаление опухоли с последующей 5-летней профилактикой рецидивов тамоксифеном или другими антагонистами эстрогенов. Цель профилактики - снижение риска возникновения локальных и отдаленных опухолей, которые, как достоверно показано, происходят от так называемых остаточных «спящих» раковых клеток (P. E. Goss, A. F. Chambers, 2010. Does tumour dormancy offer a herapeutic target?). Об этих клетках, которые не делятся, но и не умирают, а пребывают в состоянии «спячки» десятилетиями (рис. 1), и об одном из механизмов их «засыпания» рассказано в новости («Элементы», 10.06.2016). Вкратце, мощности иммунной системы организма часто оказывается недостаточно, чтобы полностью уничтожить все раковые клетки (рис. 1), но удается удерживать клетки в неактивном состоянии (в частности, деление клеток предотвращается подобно тому, как ограничивается пролиферация стволовых раковых клеток, см. cancer stem cell). Популяция «спящих» клеток остается маленькой потому, что в ее окружении мало кровеносных сосудов, из-за чего клетки испытывают дефицит питательных веществ и кислорода. Кроме того, она постоянно контролируется иммунной системой, которая уничтожает делящиеся раковые клетки. Но если баланс этих факторов нарушается, раковые клетки могут проснуться и дать начало локальным опухолям и метастазам.
Анализ показал, что терапия тамоксифеном дает хорошие результаты. Она обычно длится 5 лет и за этот срок число рецидивов ER-позитивного рака снижается на 50%, а на временных промежутках в 5 и 10 лет после окончания терапии - на 30% по сравнению с пациентами, которые не принимали тамоксифен. Для женщин в менопаузе применение ингибитора ароматазы (фермента, превращающего андрогены в эстрогены) дает еще лучшие результаты, чем тамоксифен.
Статус пациенток после удаления раковой опухоли оценивали по стандартной системе TNM (T - размеры опухоли, N - количество соседних с опухолью лимфатических узлов, в которых обнаруживались раковые клетки, M - наличие или отсутствие отдаленных метастазов). Риски рецидивов, образования отдаленных метастазов и смерти от рака молочной железы по пятилетним периодам оказались четко связаны со статусом лимфатических узлов . Среди больных, у которых на момент операции не обнаруживалось узлов с раковыми клетками (статус N0), отдаленные метастазы в течение 20 лет после операции возникли в 22% случаев (рис. 2). Если таких узлов было от одного до трех (статусы N1–3), то метастазы возникали в 31% случаев, а если узлов было от четырех до девяти (статусы N4–9), то - в 52% случаев. Аналогичная зависимость наблюдалась и для смертности.
Далее были оценены риски образования отдаленных метастазов рака молочной железы в зависимости от размеров первичной опухоли у пациенток, у которых не было рецидивов в течение пяти лет лечения тамоксифеном. Результаты представлены отдельно для опухолей стадии Т1 (диаметром до 2 см) и для опухолей стадии Т2 (диаметром от 2 до 5 см) с учетом статуса близлежащих лимфоузлов: риск развития отдаленных метастазов в течение 20 лет для опухолей Т1 составлял от 13 до 34%, а для Т2 - от 19 до 41% (рис. 3).
Другие факторы (такие как определяемая по гистологической картине степень злокачественности опухоли (рис. 4), уровень антител против связанного с пролиферацией клеток антигена Ki-67, статус рецептора прогестерона) также коррелировали с проанализированными параметрами, но в меньшей степени чем статус TM.
Разумеется, и раньше было понятно, чем больше и агрессивнее опухоль, чем больше раковых клеток обнаруживается в близлежащих и отдаленных лимфатических узлах, тем выше будет вероятность рецидива. Но в обсуждаемой работе на большой выборке данных удалось получить четкие количественные оценки этой вероятности с распределением по длительному периоду времени.
Эти результаты могут оказать существенное влияние на долговременную стратегию наблюдения и предотвращения рецидивов рака молочной железы. Одно из возможных очевидных направлений уже испытано: пролонгация терапии тамоксифеном с пяти до десяти лет существенное снизила риски рецидивов на протяжении последующих пяти лет и вероятность возникновения рака во второй молочной железе. Однако, предполагая более длительную (а возможно - и пожизненную) терапию следует учитывать побочные эффекты применения этого и других противораковых препаратов (отложение жира в печени, повышение риска тромбоэмболии , риск возникновения рака эндометрия).
Лучшим решением проблемы было бы воздействие как раз на остаточные «спящие» раковые клетки. К сожалению, эффективных средств для этого пока нет. Но очевидно, что даже после успешной операции и курса превентивной терапии пациенткам и врачам нельзя расслабляться. Вылеченные больные должны укреплять иммунитет, периодически обследоваться для выявления возможных рецидивов и принятия мер для их подавления.
Источники:
1) H. Pan et al. 20-Year Risks of Breast-Cancer Recurrence after Stopping Endocrine Therapy at 5 Years // The New England Journal of Medicine.
2017. V. 377. P. 1836–1846. DOI: 10.1056/NEJMoa1701830.
2) F. Cardoso, G. Curigliano. A rude awakening from tumour cells // Nature.
2018. V. 554. P. 35–36. DOI: 10.1038/d41586-018-01140-z. Популярный синопсис к обсуждаемой статье.
Вячеслав Калинин
Джейн Е. Хенни, Винсент Т. ДеВита (Jane Е. Henney , Vincent Т. DeVita , Jr .)
Фиброцистоз . С каждым менструальным циклом в организме женщины рецидивирует двухфазная гормональная стимуляция. В первую фазу ткань молочных желез пролиферирует под воздействием эстрогенов, а во второй фазе прогестероны активизируют альвеолярную секрецию, вслед за которой наступает период инволюции. У большинства женщин эти изменения настолько незначительны, что не вызывают какой-либо симптоматики. Однако у некоторых женщин каждой менструации предшествуют воспалительные реакции, проявляющиеся в уплотнении молочных желез, застойных явлениях в них и болезненности. Эти изменения более типичны для нерожавших женщин и могут стихать после рождения ребенка в период лактации.
При подозрении на кисту молочной железы необходимо в амбулаторных условиях под местной анестезией получить ее аспират, но в некоторых случаях приходится прибегать к помощи экстренной биопсии. Ее проводят в том случае, если: 1) невозможно получить жидкость; 2) в отделяемом кисты содержится большое количество крови; 3) после аспирации жидкости из кисты опухоль исчезает не полностью; 4) после аспирации в течение последующих дней накапливается жидкость. Цитологическое исследование аспирата в диагностическом плане малоинформативно.
В последние годы репродуктивного периода жизни продолжающиеся в течение каждого менструального цикла стимуляция и инволюция молочных желез могут привести к развитию в них диффузного и узелкового фиброза и образованию разнообразных по размеру кист, что называют хроническим кистозным маститом. Это состояние железы может симулировать карциному, но его отличительным признаком служат непостоянные боли, несколько стихающие после менструации. Тем не менее на этом фоне может развиться и карцинома, которая маскируется диффузной узелковостью, свойственной кистозному маститу. Более того, карцинома чаще развивается у женщин с хроническим фиброкистозом, в связи с чем не следует откладывать биопсию подозрительных участков в надежде на то, что узлы исчезнут в конце следующего менструального цикла.
Местное лечение при раке молочной железы (I и II стадии). Основные принципы. Еще лет 10 тому назад считали, что единственным методом лечения при раке молочной железы служит радикальная мастэктомия, при которой удаляли молочную железу, большую и малую грудные мышцы, ипсилатеральные подмышечные лимфатические узлы, а при центральной локализации опухоли - и цепочку ипсилатеральных надключичных и медиастинальных лимфатических узлов. Этот метод обосновывался тем, что раковая опухоль, начиная развиваться из единственного очага, спустя значительный период времени обязательно метастазирует в подмышечные лимфатические узлы, а из них распространяется далее гемато- и лимфогенным путем. Исходя из этого и считали необходимым не допустить распространения опухоли, удалив первичный очаг и окружающие ткани.
Результаты многочисленных исследований позволили кардинально изменить концептуальные основы этого подхода. Согласно современной концепции, раковая опухоль локализуется в самой молочной железе в течение очень непродолжительного периода и вскоре диссеминирует по кровеносным и лимфатическим сосудам. В свете современных представлений основным методом лечения служат удаление первичного опухолевого очага при минимальном изменении формы железы и обеспечении возможности контролировать ее состояние хирургическим методом и проведение рентгенотерапии, а также возможность контроля за отдаленными микроочагами опухоли путем проведения адъювантной системной терапии. В настоящее время нет какого-то универсального и оптимального метода лечения, который можно было бы рекомендовать всем больным. По статистическим данным, в США ежегодно примерно у 50 000 женщин выявляют раковую опухоль размером до 4 см в диаметре, всем им можно рекомендовать органосохраняющее лечение.
Выбор хирургического метода. Радикальная мастэктомия, о которой уже упоминалось, не только не приносит пользу и не увеличивает срок жизни больной, но часто из-за удаления малой грудной мышцы сопровождается отеком руки и рубцовой деформацией и сморщиванием грудной клетки, вследствие чего затрудняются подбор и установка косметического протеза молочной железы. При других хирургических подходах получают сходные результаты в отношении выживаемости больных, но при этом достигается более приемлемый косметический эффект. Радикальная мастэктомия иногда бывает показана больным с локальной инфильтративной опухолью молочной железы.
После удаления молочной железы женщинам могут быть предложены разные формы наружных протезов, но часто они бывают очень грубыми и неудобными. Значительно более эффективна в этом отношении реконструктивная операция. Время ее проведения и косметический результат должны удовлетворять всем пожеланиям больной.
В США наиболее распространена модифицированная радикальная мастэктомия. От радикальной мастэктомии она отличается тем, что при ней, помимо молочной железы, удаляют цепочку подмышечных лимфатических узлов, сохраняя грудные мышцы. Небольшие по размеру молочные железы целесообразно полностью удалить с последующей ее субэквентной реконструкцией, поскольку количество удаленной ткани даже при более щадящей операции, например при квадрантэктомии или сегментарной резекции, может привести к деформации молочной железы.
Тотальная, или простая, мастэктомия представляет собой операцию, при которой удаляется молочная железа, но сохраняются большая и малая грудные мышцы, а цепочка подмышечных лимфатических узлов иссекается при отдельном доступе к ним. При сравнительных клинических испытаниях было установлено, что выживаемость больных после этой операции сравнима с таковой после радикальной мастэктомии. Тотальная, или простая, мастэктомия без иссечения подмышечных лимфатических узлов обычно не рекомендуется, так как врач, не получивший информации об их состоянии, не может правильно провести адъювантную терапию.
Сегментарная мастэктомия (люмпэктомия) и тилектомия заключаются в удалении первичной опухоли и минимального количества окружающих тканей. Обе эти операции имеют целью сохранить большую часть молочной железы. Их рекомендуется производить женщинам, у которых опухоль не достигает 2 см в диаметре, локализуется в периферических отделах железы, а остающейся после операции ткани железы вполне достаточно для достижения эстетического эффекта. Оценить результаты сегментарной мастэктомии можно только при проведении перспектированных рандомизированных исследований. Больных произвольно разделили на три группы. Женщинам первой группы производили сегментарную мастэктомию, второй группы - сегментарную мастэктомию с последующим облучением, а третьей группы - тотальную мастэктомию. У женщин всех групп были удалены подмышечные лимфатические узлы, а тем, у которых в них были обнаружены метастазы, была проведена противоопухолевая химиотерапия. При обследовании больных через 5 лет было выявлено, что сегментарная мастэктомия с последующим облучением, а также дополнительная адъювантная химиотерапия, проведенная больным с метастазами в подмышечные лимфатические узлы, представляют собой наиболее оптимальный метод лечения женщин, размер первичной опухоли у которых не превышает 4 см, а края резецированной ткани не содержат опухолевых клеток. Отдаленные результаты лечения показали, что в этой группе больных уровень выживаемости выше по сравнению с женщинами, которым произвели только тотальную мастэктомию.
При квадрантэктомии удаляют квадрант молочной железы, в котором локализуется первичный опухолевый очаг с поверхностным кожным лоскутом и фасцией большой грудной мышцы. При этом не было выявлено различий в выживаемости в течение 9 лет среди двух групп, одним из которых была произведена только тотальная мастэктомия, а другим - квадрантэктомия с удалением подмышечных лимфатических узлов и последующим облучением. По эффективности операции не отличаются от исключительно травмирующей радикальной мастэктомии, а при локальных рецидивах раковой опухоли эффективным становится последующая операция или облучение.
Лучевая терапия. Другим неоперативным способом осуществления местного регионарного контроля за развитием опухоли служит облучение, к помощи которого с этой целью прибегают в течение уже более 50 лет. Специалисты США оценивали результаты облучения женщин, больных раком молочной железы I и II стадий. В эту группу входили 357 женщин, леченных путем внешнего местного тангенциального и центрального облучения в дозах 44-50 Гр (ежедневно по 2 Гр 4-5 раз в течение недели) с дополнительными 10-20 Гр от каждого внешнего луча имплантированного радия. Было выявлено, что через 6 лет после облучения его эффект был сходен с таковым после обширной операции.
Однако при этом была выделена подгруппа больных повышенного риска местного рецидива. К гистологическим признакам относятся слабая дифференциация ядер клеток, интенсивный клеточный митоз и внутрипротоковая карцинома в первичном опухолевом очаге и прилегающих тканях. Несмотря на то что молочная железа после первичного курса облучения остается интактной, оно может спровоцировать фиброз и уплотнение облученной железы, а также ее уменьшение, что у женщин с небольшими по размеру молочными железами может обусловить косметический дефект. Это лечение несколько повышает риск злокачественного перерождения в облучаемой области, однако результаты длительного наблюдения за больными, прошедшими курс послеоперационного облучения, свидетельствуют о том, что этот риск невелик. Об излечении больной первичным раком молочной железы после операции или облучения судят по результатам исследования ипсилатеральных подмышечных лимфатических узлов. Выявление хотя бы в одном из них признаков раковой опухоли служит прямым показанием для проведения дальнейшего лечения.
Дополнительные методы лечения. Основные положения. Поскольку только 80 % женщин в I стадии и 65 % во II стадии болезни выживали в течение 5 лет после операции, клиницисты начали поиск других методов повышения эффективности лечения болезни. К ним относятся послеоперационная лучевая терапия и разные способы и виды гормонального лечения. Облучение имело целью удлинение продолжительности жизни больного путем местного регионарного контроля за опухолью, тогда как гормональное лечение в виде профилактического удаления яичников ставило перед собой задачу влиять на раковую опухоль уже при свершившемся ее системном диссеминировании. Ни один из этих методов не увеличивает продолжительности жизни больного. Облучение неэффективно, поскольку воздействует только на местный очаг. Гормонотерапия не сопровождается эффектом, вероятно, потому что она не проводится избирательно только по отношению к больным, положительным по эстрогеновым рецепторам, и не всегда доступна. Результаты экспериментов на животных позволили предположить, что химиопрепараты при системном введении могут оказаться эффективными при микрометастазах рака молочной железы.
Выбор химиопрепарата. Было проведено два рандомизированных исследования эффективности химиопрепаратов в послеоперационном периоде, одно из которых было начато в 1972 г. специалистами NSABP , а второе - сотрудниками ракового института Милана в 1973 г. Первая группа исследователей изучала действие мелфалана (L -фенилаланин горчицы, или L -ФАГ), по сравнению с плацебо, а вторая - комбинированное действие циклофосфамида, метотрексата и 5-фторурацила (ЦМФ). Примерно через 10 лет наблюдений было отмечено, что продолжительность жизни без рецидивов достоверно увеличилась у больных обеих групп, особенно у женщин, у которых в процесс были вовлечены один-три лимфатических узла. Дополнительное лечение химиопрепаратами оказалось малоэффективным в отношении предупреждения появления отдаленных метастазов, а их местное действие сравнимо с таковым, оказываемым облучением в послеоперационном периоде.
В дальнейшем группа американских специалистов из NSABP изучала действие мелфалана в сочетании с 5-фторурацилом (5-ФУ) в сравнении с действием только мелфалана. Мелфалан в сочетании с 5-ФУ оказался более эффективным у женщин в возрасте не только до 50 лет, но и старше, у которых в процесс было вовлечено четыре лимфатических узла или более; уровень смертности в течение 5 лет после операции среди них снизился на 40 %. В третьей группе больных изучали действие мелфалана в сочетании с 5-ФУ по сравнению с действием мелфалана в сочетании с 5-ФУ и метотрексатом. При этом не было выявлено каких-либо преимуществ действия трех препаратов перед действием двух препаратов. У больных четвертой группы в трехкомпонентной комбинации химиопрепаратов метотрексат был заменен на тамоксифен (антиэстроген), что сопровождалось удлинением как периодов, в течение которых рецидивы не наступали, так и общей продолжительности жизни больных. При этом значительно улучшалось и состояние женщин в возрасте старше 50 лет, у которых в процесс было вовлечено четыре лимфатических узла или более. Пять других дополнительных методов лечения еще находятся в стадии разработки.
Целый ряд других исследователей также провели многочисленные клинические испытания. Так, например, в конце 1985 г. в Британском подкомитете по изучению рака молочной железы были проведены сравнительные исследования (примерно 100 наблюдений) эффективности либо антиэстрогенов, либо цитотоксических препаратов (контролем служили нелеченые больные). Результаты этих наблюдений свидетельствуют о снижении уровня смертности среди леченных тем или другим методом женщин, однако наиболее результативным было лечение женщин, находившихся в предклимактерическом периоде и получавших цитотоксические препараты по классической сочетанной схеме (ЦМФ) или же в незначительной ее модификации. Дополнительное системное лечение химиопрепаратами способствует значительному снижению уровня ранней смертности среди женщин в возрасте до 50 лет и эффективно при раке молочной железы у женщин в постклимактерическом периоде; у последних уровень ранней смертности снижается при лечении только антиэстрогенами. На расширенной конференции по проблемам рака молочной железы в Национальном институте здоровья пришли к единому мнению о том, что все женщины, у которых в процесс вовлечены лимфатические узлы, должны дополнительно получать химиопрепараты, из которых наиболее подходящий в отношении оптимального лечения конкретной больной может быть подобран в условиях клиники. Еще одним доказательством эффективности дополнительной химиотерапии при раке молочной железы служит снижение уровня смертности среди женщин разных возрастных групп, представительниц европеоидной популяции, проживающих в США. Так, например, в течение 1976-1981 гг. он снизился на 20 % среди больных женщин в возрасте до 50 лет. Уровень смертности при раке молочной железы значительно выше у нерожавших женщин в возрасте старше 25 лет по сравнению с нерожавшими в возрасте 20-25 лет. Поскольку в начале 60-х годов в США отмечалась тенденция к поздней рождаемости детей (женщины пользовались для этого контрацептивами), естественно было бы предположить повышение уровня смертности от рака молочной железы среди этих женщин в 1976-1981 гг. Однако этот прогноз не подтвердился, что, вне всякого сомнения, связано с широким использованием для их лечения дополнительных химиопрепаратов, что позволяет ежегодно сохранить жизнь примерно 5000 больных раком молочной железы.
Сотрудники института рака в Милане считают, что у женщин в постклимактерическом периоде исход заболевания во многом предопределяется количеством получаемых химиопрепаратов. В течение 5 лет без рецидивов выживали 77 % женщин, получивших 85 % от необходимой (запланированная) дозы препаратов. Число выживших в течение 5 лет без рецидивов уменьшалось до 48 % при получении ими 65 % от требуемой дозы химиопрепаратов. Число подобных больных соответствовало числу больных раком молочной железы, не получавших дополнительной химиотерапии. Анализ результатов дополнительной адъювантной терапии с использованием значительных доз тех или иных химиопрепаратов свидетельствует о корреляции между количеством принимаемых препаратов и ремиссией в течение 3 лет без рецидива у женщин, прошедших курс интенсивной химиотерапии. Это свидетельствует о необходимости раннего начала дополнительной терапии и ее эффективности в отношении прогноза. Кратковременные курсы химиотерапии могут быть так же эффективными, как и длительные, и легче переносятся больными. Как свидетельствуют данные миланской группы исследователей, 6-месячный курс лечения эффективен так же, как и курс, проводимый в течение 12 мес.
Выбор метода дополнительного лечения. Классическое лечение в течение 6-12 мес с помощью циклофосфамида, метотрексата и 5-ФУ (ЦМФ) наиболее апробировано и, вероятно, относится к наиболее распространенной схеме лечения при раке молочной железы. Несмотря на то что при нем эффективны сочетания химиопрепаратов, наибольшие надежды при лечении женщин в постклимактерическом периоде связывают с сочетанием циклофосфамида с метотрексатом, 5-ФУ, винкристином и преднизолоном (ЦМФВП). Несмотря на то что тот или иной набор препаратов следует подбирать индивидуально в зависимости от состояния больной, все же сочетание ЦМФВП можно рекомендовать женщинам со II стадией рака молочной железы (с вовлечением в процесс лимфатических узлов), находящимся в периоде предменопаузы, а также в периоде постменопаузы, но отрицательным в отношении эстрогеновых и прогестероновых рецепторов. Дополнительная химиотерапия обычно не показана больным с I стадией (без вовлечения в процесс лимфатических узлов) болезни, однако они нуждаются во всестороннем клиническом обследовании. Одним из основных прогностических признаков служит степень дифференцирования ядер клеток раковой опухоли. Она имеет даже большее прогностическое значение, нежели другие признаки, например стадия болезни, статус больной в отношении менструального цикла или уровень эстрогеновых рецепторов, позволяющих определить степень злокачественности (агрессивность) опухоли, по которой можно прогнозировать как продолжительность ремиссии, так и общий прогноз. Последующие исследования должны, по-видимому, показать целесообразность использования этого теста для выбора оптимального лечения больных.
Побочные реакции при лечении химиопрепаратами. К наиболее распространенным побочным реакциям относятся чувство недомогания и слабость, тошнота и рвота. Тошнота и рвота часто могут быть купированы приемом фенотиазина как до начала лечения, так и во время него. Алопецию можно предупредить или уменьшить ее проявления путем охлаждения волосистой части головы с помощью предназначенного для этой цели чепца, надеваемого за 30 мин до приема химиопрепаратов и снимаемого через 30 мин после их приема. Отдаленные побочные реакции в настоящее время полностью не определены, но они, по-видимому, неопасны для больной. Так, по данным сотрудников NSABP , из 8483 женщин, находящихся под наблюдением, только у 36 (0,4 %) впоследствии развился лейкоз, а у 7 (0,1 %) -миелопролиферативный синдром. Суммарный риск лейкоза до развития метастатических процессов или после него или до появления второй первичной опухоли или после него составил 0,27 % через 10 лет. Необходимо определить кардиотоксичность препаратов антрациклинового ряда. Несомненно, катамнестические наблюдения должны быть продолжены для того, чтобы определить соотношение терапевтического эффекта и степени риска при проведении любой схемы химиотерапии.
Дополнительное облучение. Широко распространенная в прошлом радиотерапия, проводимая в послеоперационном периоде, эффективна только в отношении снижения числа регионарных рецидивов раковой опухоли. Если у больной в процесс вовлекается четыре лимфатических узла или более, то частота местных рецидивов составляет 15-25 %. При вовлечении в процесс одного-трех лимфатических узлов их частота достигает 5-10 %, а если метастазы в узлах не определяются, она не достигает 2-8 %. При послеоперационном облучении частота регионарных рецидивов может быть менее 5 %, но оно не влияет на продолжительность жизни больных. Частота местных рецидивов у женщин, леченных после операции химиопрепаратами, та же, что и у женщин после курса местной радиотерапии, но у первых увеличивается и срок жизни. Облучение целесообразно проводить при регионарных рецидивах после курса химиотерапии, поскольку оно в 60-70 % случаев тормозит развитие повторной раковой опухоли.
Облучение непосредственно после операции целесообразно проводить лишь в том случае, если определяются остатки опухоли, размер первичной опухоли превышал 5 см или в случае недифференцированной и «воспалительной» формы опухоли.
Дополнительная гормонотерапия. Предыдущие попытки применения гормонов в качестве дополнительных препаратов без предварительного определения эстрогеновых рецепторов не увенчались успехом. Однако в одном из исследований были получены положительные результаты. Через 10 лет наблюдений было отмечено, что продолжительность жизни была больше у женщин в периоде пременопаузы со II стадией рака молочной железы, у которых в результате облучения (по 20 Гр в течение 5 дней) были разрушены яичники и которые после операции получали преднизолон в дозе 7,5 мг/сут на фоне регионарного облучения. Выживаемость в этой группе женщин составила 77 % в отличие от 61 % среди женщин, которым после операции был проведен лишь курс рентгенотерапии. Эффективность антиэстрогенов, например тамоксифена, в качестве дополнительных средств до настоящего времени недостаточно изучена. Однако анализ мировых данных, проведенный в 1985 г. в Бетезде (шт. Мэриленд), убедительно свидетельствует о снижении уровня смертности больных женщин в периоде постменопаузы, получавших в качестве дополнительного лечения тамоксифен. Снижение уровня смертности среди женщин в периоде постменопаузы было еще более заметным, если им проводили адъювантную комбинированную химиотерапию. Лечение антиэстрогенами в дополнение к химиотерапии наиболее эффективно у женщин в периоде постменопаузы, положительных по эстрогеновым рецепторам, и у женщин с осложненными опухолями, т. е. с первичным очагом более 3 см в диаметре и/или вовлечением в процесс четырех лимфатических узлов и более. В настоящее время еще обсуждаются вопросы о том, какое конкретно сочетание химиопрепаратов должно быть использовано в дополнение к антиэстрогенам, а также какова должна быть продолжительность лечения антиэстрогенами (постоянно или же в течение 1-2 лет). Несмотря на это, в настоящее время лечение ими в течение по крайней мере 2 лет можно считать методом выбора.
Лечение при диссеминированном раке молочной железы. Несмотря на то что число женщин с IV стадией рака молочной железы не достигает 10 %, примерно у 1/3-1/2 из всех больных, которым была либо произведена операция, либо проведено облучение, болезнь, как правило, рецидивирует. В связи с этим для определения прогноза и выбора соответствующего метода лечения при метастазировании опухоли необходимо учитывать ее объем и локализацию, статус больной по эстрогеновым рецепторам и скорость прогрессирования болезни. Почти половина больных с метастазами опухоли реагируют на химиотерапию, причем у 1/3 из них наступает полная ремиссия. Несмотря на удлинение в целом продолжительности их жизни, период ремиссии обычно ограничивается 6-12 мес.
Рецепторы гормонов и гормональное лечение. Общепринятые методы гормональной терапии при раке молочной железы ставят своей целью подавление активности эстрогенов или их предшественников. У большинства больных первоначальный уровень эстрогеновых рецепторов (ЭР) остается неизменным, а их уровни в первичном и метастатическом очаге сходны. У женщин в периоде менопаузы уровень этих рецепторов может измениться в ту или другую сторону, т. е. они становятся либо положительными, либо отрицательными по ЭР. Несмотря на то что, согласно статистике, положительные по ЭР женщины более чувствительны к снижению уровня эстрогенов в организме, все же положительный или отрицательный в этом отношении статус в целом не должен влиять на выбор лечения. Больные женщины, у которых ЭР не определяются, могут реагировать на препараты, снижающие активность эстрогенов, а женщины с ЭР могут не реагировать на них. Если во время рецидива не была получена ткань для определения ЭР, план лечения должен основываться на предыдущих результатах исследования ткани молочной железы. Даже если уровень ЭР остается невыясненным, то в 30 % случаев удается добиться улучшения состояния больных, которое обычно продолжается в течение 12-18 мес после проведения гормональной либо подавляющей, либо, наоборот, активизирующей эстрогенную активность терапии. При отсутствии данных об ЭР к клиническим признакам, позволяющим прогнозировать эффективность гормонотерапии, относятся состояние постменопаузы, ремиссии без развития рецидивов в течение более 2 лет, метастазы в мягкие ткани или кости и эффективность гормонов при проведенном до этого лечении. Обычно реакция на гормонотерапию наступает не сразу: в 90 % случаев примерно через 8 нед. Во время лечения может развиться гиперкальциемия, свидетельствующая о его эффективности. На рентгенограмме появляются изменения в костях, соответствующие гормонотерапии, т. е. заживления остеобластических очагов, которые часто ошибочно принимают за прогрессирующую опухоль.
Антиэстрогены. Эти аналоги эстрогена представляют собой препараты выбора при раке молочной железы. Они связывают ЭР, подобно эстрогенам транслоцируются вместе с рецептором в ядро опухолевой клетки, блокируя действие эстрогенов. Тамоксифен в дозе 10 мг дважды в день считается антиэстрогеном выбора. Несмотря на то что 60 % больных, у которых определяются ЭР, реагируют на антиэстрогены, они малоэффективны при лечении больных с метастазами во внутренние органы, особенно в печень. К обычным побочным реакциям на тамоксифен относятся незначительная тошнота, рвота, а в редких случаях - резкое повышение температуры тела. Исключительно редко обычные дозы тамоксифена вызывают помутнение роговой оболочки и дегенерацию сетчатки.
Медикаментозная адреналэктомия (влияние аминоглютетимида). Женщинам в периоде постменопаузы с целью уменьшения выработки эстрогенов рекомендуется лечение аминоглютетими-дом. Он эффективен примерно у половины женщин, ранее высокочувствительных к гормональному лечению. Медикаментозная адреналэктомия с помощью аминоглютетимида (АГ) служит альтернативой хирургической адреналэктомии и угнетает функцию надпочечников, снижая продукцию эстрогенов путем подавления в них синтеза андрогенов и истощения субстратов для ароматизации эстрогенов. Несмотря на то что при медикаментозной адреналэктомии достигается тот же эффект, что и при хирургической (в настоящее время к помощи последней прибегают очень редко), АГ может быть отменен в случае его неэффективности без развития у больной перманентного гипоадреналового статуса. Рекомендуемая доза АГ составляет 250 мг каждые 6 ч. Гидрокортизон в дозе 20-40 мг/сут назначают с целью имитировать действие глюкокортикоида и подавить рефлекторное повышение активности АКТГ. Гидрокортизон более предпочтителен по сравнению с дексаметазоном, поскольку метаболизм этого препарата усиливается под влиянием АГ, в результате чего снижается терапевтическая ценность стероида. К побочным реакциям на АГ относятся повышенная сонливость, высыпания на коже, преходящая атаксия и головокружение, которые чаще бывают внезапными и быстро регрессируют.
Эстрогены. В тех случаях, когда больная прекращает реагировать на тамоксифен или АГ, то единственно возможным вариантом гормонального лечения становятся эстрогены. Такие эстрогены, как диэтилстильбэстрол в дозе 15 мг/сут и этинилэстрадиол в дозе по 3 мг/сут, особенно эффективны при лечении женщин в периоде постменопаузы с метастазами в мягкие ткани и медленно прогрессирующими метастазами во внутренних органах. Остро развившиеся побочные эффекты эстрогенов, например тошнота, рвота и гематурия, купируются циклическим приемом прогестерона.
Андрогены. Некоторым женщинам в периоде пременопаузы можно назначать андрогены, но чаще их используют для лечения женщин в периоде постменопаузы с метастазами в кости.
Хирургические подходы. После внедрения в клиническую практику антиэстрогенов и аминоглютетимида стали реже прибегать к помощи хирургического лечения, в том числе овари-, адренал- и гипофизэктомии.
Овари- и орхэктомия. Женщины в периоде пременопаузы, у которых после проведенного лечения тамоксифеном или другими гормональными препаратами развился рецидив, но без признаков метастазов в печени или распространения по лимфатическим путям в легкие, могут стать кандидатами на овариэктомию. Она эффективна у 50 % положительных по ЭР женщин, тогда как орхэктомия эффективна всего у 20 % мужчин. В среднем продолжительность реакции на этот вид лечения составляет 15-18 мес.
Адренал- и гипофизэктомия. Если после проведенного курса лечения антиэстрогенами и/или овариэктомии у женщин в периоде пременопаузы опухоль рецидивировала, в некоторых случаях прибегают к помощи гипофизэктомии. Хирургическую адреналэктомию производят крайне редко только больным с непереносимостью препаратов, используемых для медикаментозной адреналэктомии.
Химиотерапия. Больным, у которых гормоны оказались неэффективными, или истощенным, или отрицательным по ЭР, а также тем, у которых быстро прогрессирует метастазирование во внутренние органы, назначают химиотерапию. После лечения только одним из химиопрепаратов, например 5-фторурацилом, метотрексатом, доксорубицином или циклофосфамидом, наступает частичный эффект всего у 20-40 % больных. Несмотря на то что наиболее выраженный терапевтический эффект наступает после лечения доксорубицина гидрохлоридом и циклофосфамидом, может быть использовано сочетание цитостатиков, обеспечивающих лишь частичный эффект. Полный терапевтический эффект при лечении чаще всего используемыми сочетаниями препаратов регистрируется У 50-70 % больных, а у 15-20 % достигается полная ремиссия. Таким образом, комбинированная химиотерапия представляет собой метод выбора при метастазах раковой опухоли молочной железы. При лечении по схеме Купера, включающей сочетанное применение (ЦМФВП), эффект достигался у 90 % больных, при этом почти у всех из них он был полным. Однако результаты многочисленных клинических исследований, в которых использовали те же самые препараты в разных сочетаниях, свидетельствуют о том, что терапевтический эффект получают у 40 % больных и только у 10-20 % наступает полная ремиссия. Анализ оказывающих терапевтическое действие доз этих сочетаний препаратов в сравнении с используемыми в классической схеме Купера свидетельствует о тесной корреляции между снижением дозы и уменьшением числа больных, реагирующих на нее. Эта корреляция одинакова при всех сочетаниях химиопрепаратов. Средняя продолжительность ремиссии составляла примерно 1 год, а частичной регрессии опухоли - 6-9 мес. Повторные курсы лечения после начального, вызвавшего кратковременный эффект, могут на очень непродолжительный срок облегчить состояние лишь у 25-40 % больных. Большая частота рецидивов и снижение переносимости лекарственных веществ при повторном введении свидетельствуют о приобретенном или врожденном снижении клеточной резистентности. В этих случаях необходимо тщательное тестирование состояния клеточного иммунитета с помощью моноклональных антител. В некоторых онкологических центрах при применении больших доз химиопрепаратов и проведении аутотрансплантации костного мозга удается добиться длительной ремиссии у большинства больных.
К клиническим признакам эффективности химиопрепаратов относится ремиссия в течение более 2 лет у женщин в периоде пре- и постменопаузы. Результаты химиотерапии во многом зависят от локализации метастазов: она наиболее эффективна при метастазах в мягкие ткани, например в кожу и лимфатические узлы, менее эффективна при метастазах во внутренние органы и почти неэффективна при метастазах в кости, хотя боли при этом нередко уменьшаются.
Выбор того или другого сочетания препаратов зависит от двух факторов: переносимости разных препаратов, а также анамнестических данных, свидетельствующих о противопоказаниях к использованию любого из них, входящих в схему лечения. У больных с метастазами рака, получавших в качестве вспомогательного средства лечения мелфалан, последний может впоследствии перекрестно реагировать с другими лекарственными веществами, такими как доксорубицин или входящими в схему ЦМФ. В то же время больные, ранее лечившиеся сочетанием ЦМФ, поддаются лечению другими сочетаниями препаратов, в состав которых входит доксорубицин. Но маловероятно, что они будут реагировать на стандартные дозы одного препарата после неудачи комбинированного лечения. Эти схемы лечения можно рекомендовать больным с застойной сердечной недостаточностью в анамнезе, но лишь в том случае, если они не реагируют на сочетание химиопрепаратов, не содержащих антрациклин. Максимальная общая доза доксорубицина должна составлять 550 мг/м.
Лечение больных с осложнениями. Кости скелета. У больных с далеко зашедшим раком молочной железы часто появляются боли в костях, в которых выявляют деструктивные процессы. Сканирование костей представляет собой наиболее чувствительный тест, позволяющий выявить ранние признаки метастазов в них, но не отличается результативностью при бессимптомном процессе. Как только у больной начинают нарастать клинические проявления костной патологии, соответствующий участок кости подвергают рентгенологическому исследованию. И только в том случае, если при нем не выявляют патологии костей, проводят их сканирование.
Облучение ограниченного участка кости сопровождается уменьшением болей. По мере прогрессирования болезни, перед тем как назначить облучение, рассматривают вопрос о целесообразности введения наркотиков и оценивают общее состояние больной. С целью предупреждения возможных переломов длинных трубчатых костей можно также проводить облучение их соответствующих участков. Общая доза радиации при этом составляет 20-40 Гр в течение 3-4 нед. Если размер деструктивных очагов в длинных трубчатых костях составляет примерно 2,5 см и более, необходимо провести их внутреннюю фиксацию, а иногда прибегают к помощи операции по замещению головки бедренной кости.
При жалобах больной на боли в спине необходимо провести тщательное неврологическое обследование. При подозрении на метастаз рака в позвоночник проводят компьютерную томографию, а иногда и миелографию для того, чтобы исключить компрессию спинного мозга в результате перелома позвонка или метастазов рака в твердую мозговую оболочку. Паралич предпочтительнее предупреждать, нежели лечить больную после его развития.
Гиперкальциемия. Уровень кальция в крови при раке молочной железы повышается по многим причинам. Метастазы в кости скелета, обусловливающие их деструкцию, могут стать причиной гиперкальциемии, но ее выраженность не обязательно коррелирует со степенью разрушения костной ткани. Реакция организма на гормонотерапию, его дегидратация и иммобилизация больной из-за усиленной реабсорбции кальция из костной ткани, как и продолжительное лечение преднизолоном, также могут обусловить гиперкальциемию при раке молочной железы.
Выраженность симптоматики вынуждает безотлагательно определить оптимальные методы коррекции гиперкальциемии. Наиболее часто встречающиеся симптомы (тошнота, рвота, отсутствие аппетита, сонливость, спутанность сознания, ступор и наконец, кома) можно ошибочно принять за побочные реакции лечения или терминальную стадию рака. Больным с незначительным повышением уровня кальция и вялой клинической симптоматикой может быть достаточным обильное питье и/или введение диуретиков, например фуросемида, и препаратов, повышающих их активность. Если гиперкальциемия обусловлена приемом используемых в качестве дополнительных средств гормональных препаратов, то рекомендуется лечение глюкокортикоидами (дробно 40-100 мг преднизолона или его аналогов) У больных с явлениями гиперкальциемии медикаментозные средства, содержащие кальции, тиазиды и антациды, а также литий, повышающий уровень кальция в сыворотке, должны быть незамедлительно заменены. В этих случаях следует откорригировать также дозы таких препаратов, как дигоксин, действие которых зависит от содержания кальция. Необходимо отметить, что эффективность лечения при раке молочной железы, как и при других злокачественных опухолях, во многом зависит от того, насколько налажен терапевтический контроль за осложнениями в частности за гиперкальциемией. Поскольку при упомянутых подходах к снижению уровня кальция в крови эффект наступает только через несколько дней или недель, то при выраженной гиперкальциемии больным вводят быстро внутривенно пликамицин (митрамицин) из расчета 25 мкг/кг. Этот препарат снижает уровень кальция в сыворотке в течение 48 ч, этот эффект продолжается в течение недели и более. Однако, если за этот период желаемый эффект не был достигнут, препарат вводят повторно в тех же дозах (но не более двух вливаний в неделю). Пликамицин в этих дозах редко вызывает побочные реакции.
Центральная нервная система. Изменения поведения больной или же признаки неврологической патологии центрального или периферического генеза должны вызывать подозрение о вовлечении в процесс головного или спинного мозга. В этом случае необходимо провести полное неврологическое обследование больной, включая компьютерную томографию и спинномозговую пункцию. При выявленных очагах методом выбора при лечении становится облучение всего объема головного мозга. При единичных метастатических очагах следует рассмотреть возможность их хирургического удаления с последующим облучением головного мозга в этих случаях необходимо провести цитологическое и бактериологическое (с целью выявления оппортунистической инфекции) исследование спинномозговой жидкости. При локализации раковых метастазов в мягких мозговых оболочках рекомендуется введение метотрексата в спинномозговой канал.
Орган зрения. Рак молочной железы довольно часто метастазирует в интра- и ретроорбитальные ткани. Видимые изменения с проптозом или без него у больной, страдающей раком молочной железы, служат показанием для выяснения их причины. Параорбитальные метастазы могут быть выявлены при тщательном обследовании глазного дна, тогда как ретроорбитальные - только с помощью компьютерной томографии.
T.P. Harrison. Principles of internal medicine. Перевод д.м.н. А. В. Сучкова, к.м.н. Н. Н. Заваденко, к.м.н. Д. Г. Катковского
Онкология – достаточно распространенное заболевание, которое требует своевременной диагностики и грамотного лечения. Соблюдая эти принципы, онкобольной имеет все шансы запустить обратное развитие злокачественного образования. Стойкая ремиссия при раке является одним из наиболее благоприятных результатов течения онкологии. Рассмотрим подробнее особенности этого процесса.
Что такое ремиссия рака?
Ремиссия рака – этап заболевания, когда все симптомы и признаки онкологии начинают отступать или вовсе покидают организм. Термин произошел от лат. слова «remissio» – ослабление или уменьшение. Это явление нельзя рассматривать как полное выздоровление, т.к. онкология, склонна к . Представители традиционной медицины не всегда могут быть уверены в том, что после противоопухолевого лечения в организме пациента не осталось злокачественных клеток. Соответственно, врачи не могут дать гарантию, что онкология не вернется в будущем, поэтому человек, который поборол рак, должен внимательно следить за своим здоровьем и регулярно обследоваться у доктора.
Процесс ремиссии характерен для хронических заболеваний, которые протекают циклически. Он объясняется особенностями заболевания, активизацией защитных сил организма, качественной терапией и другими факторами.
Виды раковой ремиссии
В медицинской практике принято классифицировать ремиссию рака на несколько разновидностей:
- Полную.
- Неполную.
- Спонтанную.
Понятия различаются между собой по степени симптомов онкологии и причиной их уменьшения или полного исчезновения.
Полная ремиссия характеризуется исчезновением симптомов онкологии. Диагностика и указывают на то, что злокачественного процесса в организме нет. Но, несмотря на это, существует риск рецидива онкологии, поэтому пациенту необходимо регулярное обследование.
Неполная ремиссия предполагает, что в организме онкобольного остался злокачественный процесс, но в меньшем количестве. То есть, после проведенного лечения ответ на оказываемую противоопухолевую терапию оказался частичным.
Спонтанная ремиссия является очень редким и малоизученным процессом, который в свою очередь характеризуется полным или частичным отступлением заболевания без применения традиционного противоопухолевого лечения.
Что касается длительности периода отступления онкологии, то различают нестойкую и стойкую ремиссию. Более подробно о последней написано в следующем разделе.
Особенности стойкой ремиссии при раке
Стойкая ремиссия характеризуется исчезновением симптомов болезни в течение длительного времени. Если онкология возвращается, то зачастую это происходит в первые несколько лет. Если в течение этого периода рецидив не произошел, то существует высокая вероятность того, что рак отступил на длительное время и приобрел характер стойкой ремиссии.
Если онкология вернулась раньше, чем 5 лет, то повторное ее появление несет большую опасность для пациента, нежели первичное. В этом случае ремиссия считается нестойкой.
Появление стойкой ремиссии во многом зависит от степени поражения организма до начала лечения, возраста пациента, особенностей опухоли и пр. В медицинской практике наиболее частые случаи стойкой ремиссии отмечены у пациентов, которые обратились за медицинской помощью на начальных этапах заболевания. Именно благодаря своевременному лечению рака, вероятность излечения и длительного отступления онкологии повышается в несколько раз.
Как можно добиться стойкой ремиссии при раке?
Чтобы добиться длительного отступление заболевания, необходим комплексный подход. Во-первых, необходимо своевременное обращение к специалистам. Если пациент длительное время будет игнорировать беспокоящие симптомы, то вскоре рак начнет прогрессировать. В этом случае лечение будет более затруднительным и менее результативным.
Во-вторых, необходимо грамотное лечебное воздействие, которое определяется врачом сугубо индивидуально для каждого пациента, после тщательного обследования.
Лечение может быть:
- Радикальным (когда злокачественное образование и метастазы удалены или рассосались под влиянием лучевой терапии. Этот метод зачастую является наиболее эффективным).
- Паллиативным (начинается в том случае, когда лечение радикальным методом не дало ожидаемых результатов, а лишь уменьшило проявления онкологии. Целью такого лечения является максимальное улучшение качества жизни онкобольного).
- Симптоматическим (т.е. направленным на устранение отдельных симптомов, а не опухоли).
Очень часто комбинированный подход к лечению дает более результативный эффект. К примеру, чтобы рак не рецидивировал в другое место после операции, врачи назначают лучевую терапию или химиотерапию, то есть, уничтожая оставшиеся злокачественные клетки. К сожалению, в силу особенностей или расположения, некоторые виды онкологии невозможно удалить с помощью операции, поэтому пациенту сразу назначают химиотерапию или облучение.
Также, шансы на стойкую ремиссию повышают желание жить и вера в исцеление. Поэтому очень важно, чтобы пациент оставался в стабильном психоэмоциональном состоянии и настраивал себя на успешное лечение.
Как долго может длиться стойкая ремиссия при раке?
Ремиссия считается стойкой, если она длится не менее 5 лет. Если в течение этого времени опухоль не рецидивирует, то врачи дают благоприятный прогноз и предполагают полное выздоровление.
Врачи достигли определенного успеха в лечении и диагностировании некоторых видов рака, которые больше чем другие склонны к стойкой ремиссии. К таким онкологическим заболеваниям относятся:
- Рак простаты:
Процент 5-летней выживаемости при своевременном лечении – 100%. Это связано с тем, что большинство опухолей простаты растут медленно или вовсе не растут. Зачастую онкологи диагностируют онкологию раньше, чем она успевает распространиться.
- Рак щитовидной железы:
Процент 5-летней выживаемости после своевременной постановки диагноза « » – 91%. Это связано с медленным ростом онкологии и практически отсутствием метастазирования. Однако, при анапластическом раке 5-летняя выживаемость всего 7%.
- Меланома:
Процент 5-летней выживаемости при своевременном лечении – 87%. Это связано с легкостью диагностики. Пациент невооруженным глазом может обнаружить образование, что обуславливает раннее обращение к врачу.
Нужно ли продолжать противораковое лечение во время стойкой ремиссии?
Необходимость и особенности лечения во время стойкой ремиссии определяет врач, исходя из особенностей отступившего рака. К примеру, если злокачественное образование имело гормональные рецепторы, то пациенту могут назначить гормональную терапию, которая будет продолжаться, даже если ремиссия длится более 5 лет.
- физическая активность;
- витаминизированное питание;
- отказ от вредных привычек;
- контроль веса.
Ученые не рекомендуют при ремиссии длительное время подвергаться ультрафиолетовому излучению, т.к. предполагают, что оно влияет на иммунитет человека и приводит к генетическим мутациям. Люди, которые часто посещают солярий или длительное время проводят на солнце, больше чем другие подвержены образованию онкологических заболеваний кожи. Поэтому пациентам со стойкой ремиссией необходимо быть особенно аккуратными с воздействием ультрафиолета.
Стойкая ремиссия при раке дает большие шансы на излечение пациента, но последний не должен забывать об обязательных осмотрах у врача, чтобы вовремя обнаружить рецидив и начать лечение.
– повторное онкологическое поражение молочной железы, лимфатических узлов или отдаленных органов, возникшее через некоторое время после радикального лечения первичной опухоли. Проявляется изменениями контуров, размера, формы и цвета кожи молочной железы, пятнами и ямками в области пораженного участка, зудом, жжением и выделениями из соска. Наблюдаются слабость, утомляемость, снижение аппетита, потеря веса, анемия и гипертермия. Диагноз устанавливается на основании анамнеза, жалоб, результатов внешнего осмотра, маммографии, УЗИ и биопсии. Лечение – операция, лучевая терапия, химиотерапия, гормонотерапия.
Общие сведения
Причины
Рецидив рака молочной железы развивается из одиночных злокачественных клеток, не выявленных в процессе диагностики и лечения первичной опухоли. Вероятность рецидива зависит от нескольких факторов, в том числе – от уровня дифференцировки клеток (низкодифференцированные опухоли рецидивируют чаще высокодифференцированных), агрессивности роста новообразования, распространенности онкологического процесса, гормональных нарушений и наличия метастазов в регионарных лимфоузлах в момент выявления первичной опухоли. Использование комбинированного лечения (назначение лучевой терапии после лампэктомии или мастэктомии) позволяет снизить риск возникновения рецидива.
Классификация
Различают три группы рецидивов рака молочной железы:
- Местный рецидив – повторно поражается та же молочная железа.
- Регионарные метастазы – онкологический процесс возникает в регионарных лимфатических узлах.
- Отдаленные метастазы – выявляются вторичные злокачественные опухоли в отдаленных органах: головном мозге, костях, печени, легких и т. д.
Симптомы рецидива рака молочной железы
О развитии местного рецидива свидетельствуют изменение контуров и формы молочной железы и наличие безболезненного уплотнения неподалеку от удаленной части органа. Выявляется локальное изменение цвета и состояния кожи. Возможно покраснение и шелушение. При прогрессировании процесса кожа над новообразованием втягивается, образует морщины и складки. Определяется положительный симптом «лимонной корки». При прорастании кожных покровов кожа становится ярко-красной, на ее поверхности появляются разрастания, по внешнему виду напоминающие цветную капусту.
Еще одним характерным признаком рецидива рака молочной железы становятся прозрачные, кровянистые, желтоватые или зеленоватые выделения из соска, не зависящие от фазы менструального цикла. По мере роста опухоли количество выделений увеличивается. В области соска появляются язвочки и трещины. При пальпации молочной железы прощупывается плотный, безболезненный, неподвижный или малоподвижный узел с неровной поверхностью, спаянный с кожей и подлежащими тканями.
При наличии рецидива рака молочной железы с регионарным метастазированием выявляется увеличение лимфатических узлов . Вначале лимфоузлы могут быть подвижными, в последующем образуют неподвижные конгломераты с окружающими тканями. Проявления отдаленного рецидива рака молочной железы определяются областью метастазирования. При вовлечении головного мозга возникают головные боли и неврологические расстройства, при поражении скелета – боли в костях. Метастатический рак печени проявляется незначительным увеличением органа и ранним асцитом . Возможна желтуха. Метастазы в легкие вначале могут протекать бессимптомно. При диссеминации процесса наблюдаются кашель, одышка и кровохарканье.
У всех больных с рецидивом рака молочной железы наблюдаются общие симптомы онкологического поражения. Отмечается немотивированная слабость, вялость, повышенная утомляемость, нарушения трудоспособности, снижение аппетита, потеря массы тела, анемия и гипертермия. При отсутствии лечения процесс прогрессирует. У 5-10% пациенток на момент первого обращения по поводу рецидива рака молочной железы выявляются отдаленные метастазы. Еще 5-10% больных оказываются неоперабельными из-за прорастания близлежащих органов, истощения, соматических расстройств и т. п.
Диагностика
Диагноз выставляется с учетом анамнеза (пациентка в прошлом перенесла радикальную операцию по поводу рака молочной железы), жалоб, данных объективного осмотра и дополнительных исследований. По результатам маммографии определяются интенсивные очаговые тени микрокальцинатов, нарушения сосудистого рисунка и патологическая тень инфильтративного строения. Прямые признаки рецидива дополняются косвенными симптомами: нарушениями архитектоники стромы, «симптомом тента» (втяжением края железистого треугольника) и отеком тканей молочной железы.
При невозможности точно отличить рецидив рака молочной железы от доброкачественного новообразования могут использоваться рентгенограммы в косой проекции или прицельную маммографию с локальной компрессией молочной железы. В сомнительных случаях назначают УЗИ молочной железы , позволяющее оценивать структуру опухоли, выявлять наличие жидкости (при кисте молочной железы), обнаруживать рентгенонегативные новообразования и т. д. Вместе с тем, несмотря на высокую информативность, УЗИ не может рассматриваться в качестве основной диагностической методики при рецидиве рака молочной железы, поскольку позволяет уточнить диагноз только в 70% случаев.
Окончательный диагноз выставляют по результатам биопсии молочной железы , которая может выполняться под ультразвуковым или рентгенологическим контролем. Наряду с перечисленными методами больным назначают исследование крови на и гормонотерапию (по показаниям). При развитии местного рецидива после органосохраняющей операции осуществляют радикальную мастэктомию в сочетании с пред- и послеоперационной радиотерапией. При выявлении метастазов назначают лучевую терапию и химиотерапию. При HER2/neu-позитивных опухолях применяют гормональную терапию в сочетании с иммуностимуляторами. Аналогичную схему лечения используют при неэффективности лучевой терапии и химиотерапии.
Прогноз
Прогноз при рецидиве рака молочной железы определяется видом онкологического процесса (местное рецидивное новообразование, регионарное или отдаленное метастазирование), степенью вовлечения окружающих тканей при местном рецидиве, локализацией и количеством метастазов при вовлечении отдаленных органов. Средняя пятилетняя выживаемость после мастэктомии при местном рецидиве, не осложненном поражением лимфатических узлов и отдаленных органов, по различным данным колеблется от 60 до 75%. При наличии гематогенных метастазов средний срок жизни пациенток с рецидивом рака молочной железы составляет около 3 лет.
ПРОГРЕСС В ЛЕКАРСТВЕННОМ ЛЕЧЕНИИ ДИССЕМИНИРОВАННОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
А.М. Гарин
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва
Большинство больных раком молочной железы (РМЖ) умирают от отдаленных метастазов. В США во время первичной диагностики болезни диссеминация обнаруживается в 6% случаев (Parker, 1997). В России IV стадия болезни фиксируется при первичном приеме пациента у онколога в 2 раза чаще. На долю III и IV стадий приходится более 40%.
Из числа больных, оперированных по поводу ранних стадий РМЖ, у 30-50% пациенток развивается метастазирование, причем сроки его разные, от нескольких месяцев до нескольких лет.
Вообще для диссеминированного РМЖ свойственна высокая вариабельность сроков жизни, проявлений метастазирования, ответа на терапию.
Известно, например, что метастазирование в кости отмечается у 30-40% больных. Медиана выживаемости у этих пациентов близка к 4 годам. Эндокринная терапия активна у 35-45%, химиотерапия менее чем у 30% больных, у 18% регистрируются рентгенологические доказательства эффекта (Hortobagyi, 1996). Медиана выживаемости больных с легочными метастазами и плевритом характеризуется 2 годами (Sahn, 1988). Метастазы в мозг встречаются у 20-30% больных, менее 10% из них доживают до 1 года. (Harris, 1996).
Лекарственное лечение - основной метод терапии этих больных. Хирургические вмешательства возможны при солитарных метастазах, облучение приемлемо для локального контроля крупных метастазов, при угрозе патологического перелома, для снятия болевого синдрома и т.д.
В настоящее время четко обозначены критерии отбора больных для химиотерапии и для эндокринной терапии.
Первый метод показан при агрессивном течении, наличии висцеральных метастазов или большом количестве опухолевых очагов, при негативных рецепторах эстрадиола и прогестерона в опухоли, при повышенной экспрессии Her-2-neu, при коротких сроках безметастатического периода болезни, чаще у молодых менструирующих женщин.
Эндокринная терапия, наоборот, должна назначаться при длительном периоде безметастатического течения болезни после операции, у пациентов с положительными рецепторами стероидных гормонов в опухоли, при отсутствии висцеральных метастазов и преобладании костных или мягкотканных очагов, при отсутствии гиперэкспрессии Her-2-neu.
Лекарственная терапия может привести к полной ремиссии у 15% больных диссеминированным РМЖ. Лишь некоторые из этих пациентов имеют шанс прожить 5 лет (Greenberg, 1996). У остальных больных полная ремиссия улучшает качество жизни и продлевает медиану выживаемости до 3 лет. Частичная ремиссия и стабилизация опухолевого роста обеспечивают контроль симптомов, улучшают качество жизни и увеличивают показатели 1- и 2-годичной выживаемости.
Значимость достижения полной ремиссии при неоадъювантной терапии, например, продемонстрировали Pierga et. al. Из 936 пациентов (Т2-3, N0N1M0), получавших неоадъювантную химиотерапию, 145 ответили полной ремиссией. 10 лет выжили из них 76%. Среди 401 больных, у которых удалось добиться частичной ремиссии, этот срок выжили 60%, а среди не ответивших на химиотерапию - 53% (2000).
Арсенал химиотерапевтических препаратов для лечения РМЖ к началу нового века существенно обновился. Сейчас он включает в себя из старого багажа антрациклины (доксорубицин, эпирубицин, идарубицин), алкилирующие агенты (циклофосфан, тиотэф - редко, митомицин - редко, цисплатин, карбоплатин); из антиметаболитов - фторурацил, метотрексат.
Среди новых препаратов - таксаны, винорельбин, гемцитабин, капецитабин, герцептин.
Подробнее остановимся на эффектах сравнительно новых препаратов доцетаксела, паклитаксела, винорельбина, гемцитабина, капецитабина и герцептина.
До 90-х годов считалось, что максимальный эффект, равный 40%, при I линии диссеминированного РМЖ обуславливают антрациклины (доксорубицин и эпирубицин) (Henderson, 1989).
К началу нового века максимальн6ая непосредственная активность при I линии зарегистрирована для доцетаксела у 68,5% больных, а при второй линии - у 46%. Последний результат был получен в рандомизированном исследовании с участием 326 больных, при этом эффект от доксорубицина был в 27% случаев (Trudeau, 1997; Chan, 1997).
При местно-распространенном раке начальная химиотерапия комбинацией "таксотер+доксорубицин" при массивных опухолях (в среднем 60 см2) и подмышечных метастазах (8,5 см2) привела к эффекту у 75% пациентов после 2 курсов и у 90% больных - после 4 курсов (Malhotra, 2001).
В рандомизированных исследованиях таксотер в комбинации с доксорубицином или эпирубицином был на 10-22% эффективнее по сравнению со стандартными антрациклиновыми комбинациями CAF, FEC или АСОР при проведении неоадъювантной химиотерапии. В трех цитируемых исследованиях приняли участие 436 больных (Hutcheon, 2000; Luporsi, 2000; Vinholes, 2001).
В рамках крупных рандомизированных исследований было проведено сравнение режимов:
-
а) доксорубицин + доцетаксел (АТ) vs доксорубицин + циклофосфамид (АС);
б) доцетаксел + доксорубицин + циклофосфамид (ТАС) vs фторурацил + доксорубицин + циклофосфамид (FAC);
в) эпирубицин + таксотер (ЕТ) vs фторурацил + эпирубицин + циклофосфамид (FEC).
Непосредственный эффект комбинаций на основе доцетаксела был на 13-28% выше. (Nabholtz, 2001; Bonnetere, 2001).
Популярна комбинация "таксотер+винорельбин" для второй линии терапии, эффект достигается у 35-40%, обычно ремиссия не превышает 5-6 месяцев.
Необычно высокие результаты были сообщены на ASCO 2000 Gralow (США). Эффект отмечен у 59% больных (почти половина пациентов ранее получала таксол), в том числе полный - у 31%. Время до прогрессирования составило 11,7 месяцев.
В качестве II линии также применялись комбинации топотекана и доцетаксела, инфузий фторурацила и доцетаксела, цисплатина и доцетаксела, гемцитабина и доцетаксела. Эффект соответственно был зарегистрирован у 50%, 65%, 47% и 59%.
Паклитаксел при раке молочной железы изучен более тщательно, чем доцетаксел. В пилотных исследованиях в режиме монотерапии существует большой разброс данных. При I линии эффект регистрировался у 29-62% больных с медианой времени до прогрессирования 8-9 месяцев. При П линии эффект наблюдался в 19-41% больных при продолжительности ремиссии 8 месяцев. Высокоэффективными оказались комбинации паклитаксела с антрациклинами. При I линии терапии эффект от комбинаций таксола с доксорубицином или эпирубицином варьировал от 74% до 86% при средней продолжительности ремиссии в 8 месяцев (Tjulandin et.al., 1996).
Однако, в cравнительных исследованиях по изучению эффективности комбинаций доксорубицин + таксол (АТ) vs AC и эпирубицин + таксол (ЕТ) vs эпирубицин + циклофосфамид (ЕС) различий в общей эффективности, продолжительности ремиссий и медиане выживаемости не было (Lucк, 2000).
В двух крупных исследованиях было показано, что эффект комбинаций АТ или ЕТ при использовании в неоадъювантной терапии превышает таковой при назначении режимов АС и ЕС соответственно на 19% и 5% (Fumoleau, 2000; Hiccart, 2000).
Результативность комбинаций таксола и винорельбина весьма вариабельна: от 32% до 60%, продолжительность эффекта 7-8 месяцев, медиана выживаемости 17 месяцев (Рolizos, 2000).
Высоко эффективно сочетание таксола и гемзара при I линии терапии (68%), при II линии - 55% (Llombart, 2000).
При использовании комбинации гемцитабина, доксорубицина и паклитаксела при I линии терапии общий эффект был зарегистрирован в 80% случаев, в том числе полный - у 37% больных с медианой продолжительности эффекта 13 месяцев (Sanchez-Rovira).
Винорельбин, признанный в Европе ингибитор полимеризации тубулина, обладает выразительным противоопухолевым эффектом при терапии как не леченных ранее больных, так и у получавших ранее химиотерапию (35% и 32% соответственно). Кроме комбинации с таксанами, о которых упоминалось выше, изучалось его сочетание с инфузиями фторурацила. При этом эффект регистрировался более чем у 60% пациентов, продолжительность ремиссии составила 12,3-16 месяцев, а медиана выживаемости - 28 месяцев (Dieras, 1996).
Эффективным препаратом для терапии РМЖ является модулятор фторурацила - капецитабин. Тимидин фосфорилаза, которой больше в опухолях, чем в нормальных тканях, является активатором капецитабина и, по существу, отвечает за избирательность повреждения опухолевой клетки. Показано, что малотоксичной капецитабин при II линии терапии позволяет добиться эффекта у 28% больных. Препарат изучается в комбинациях с таксолом, таксотером, гемцитабином, винорельбином, доксорубицином. Например, с помощью комбинации таксотер + эпирубицин + капецитабин при первой линии терапии эффект достигнут у 21 из 22 больных (Venturini, 2001).
Рецептор фактора роста Her-2/neu является мишенью гуманизированных химерных рекомбинантных антител. Препарат получил название герцептина или трастузумаба. Повышенная экспрессия Her-2 и его белка обнаруживается при РМЖ у 25% больных. Экспрессия Her-2/neu ассоциируется со стимуляцией митотической активности опухолевых клеток, модуляцией метастазирования. У таких больных уже на ранних этапах болезни чаще обнаруживаются метастазы в регионарных лимфоузлах, болезнь протекает агрессивно, пациенты не реагируют на терапию гормонами, антиметаболитами, циклофосфамидом. Продолжительность жизни таких больных короче, адъювантное лечение не антрациклиновыми схемами не эффективно. Эффективность даже активных комбинаций снижается. Например, Colomer с соавт. среди больных без экспрессии Her-2/neu получили эффект от комбинации гемцитабин + паклитаксел в 85% случаев, а у пациенток с гиперэкспрессией этого белка - только в 40% случаев; различалась и медиана эффекта - 10,5 месяцев и 6 месяцев.
Konecny et.al. показали, что при отсутствии гиперэкспрессии Her-2/neu комбинации ЕС и ЕТ одинаково эффективны, при Her-2/neu+ эффективность комбинации на основе таксола (ЕТ) более чем на 20% выше (Konecny, 2001).
В чистом виде герцептин обладает эффектом при Her-2/neu+ у 15-20% больных, а медиана выживаемости составляет 15 месяцев (Baselga, 1997). Однако, будучи добавленным к таксанам, антрациклинам или их комбинации, он значительно усиливает эффект в этой неблагоприятной прогностической группе, делает более продолжительной медиану выживаемости, увеличивает показатели 1- и 2-годичной выживаемости этих пациенток.
С помощью эндокринных препаратов обычно добиваются успеха через 2 месяца после начала терапии. Исключение составляют LH-RH агонисты, введение которых уже через месяц приводит к кастрационному синдрому. Если объективного эффекта или хотя бы задержки опухолевого роста после 3 месяцев применения гормонов не отмечено, нужно либо сменить линию эндокринной терапии, либо перейти на использование химиопрепаратов.
50% больных, ответивших на I линию гормонального лечения, отвечают и на II линию. (Muss, 1992; Гарин, 2000).
Предыдущее десятилетие ознаменовалось "борьбой" между тамоксифеном и ароматазными ингибиторами за право доминировать в I линии гормонотерапии диссеминированного РМЖ у пациенток в менопаузе. Вообще, мне лично кажется, что прекращение синтеза эстрогенов вследствие ингибиции ароматазы более надежно, чем блокирование части рецепторов антиэстрогенами.
При сравнении аримидекса с тамоксифеном при первой линии в канадско-американском исследовании было показано, что клиническое улучшение отмечено от применения первого препарата в 59%, а от второго - в 45,6% случаев. На 4 месяца длиннее было время до прогрессирования в группе больных, получавших аримидекс (Nabholtz, 1999).
Огромное исследование (907 больных) было предпринято для сравнения эффективности тамоксифена и летрозола (фемары) при гормонотерапии I линии. Непосредственный эффект от тамоксифена зарегистрирован у 20% больных, от летрозола - в 30% случаев, клиническое улучшение - соответственно в 38% и 49% случаев, время до прогрессирования составило 5,8 и 9,1 месяца соответственно (Mouridsen et.al., 2001).
Стероидный инактиватор ароматазы аромазин (экземестан) также оказался несколько активнее тамоксифена: 58% больных, получавших экземестан, ответили эффектом или стабилизацией болезни по сравнению с 31% в группе тамоксифена; время до прогрессирования составило соответственно 8,9 и 5,2 месяцев (Paridaeus, 2000).
В итальянской работе 2001 года анализируется улучшение, обусловленное эндокринной терапией аримидексом, летрозолом и экземестаном при проведении II линии гормонотерапии: частота объективных эффектов и стабилизации составила при приеме аримидекса 85%, летрозола - 69%, экземестана - 80% (Carlini, 2001).
Аромазин активен при висцеральном метастазировании, а также у лиц, резистентных к фемаре или аримидексу.
Тамоксифену пришлось выдержать атаку и других конкурентных антиэстрогенов идоксифена, дролоксифена, ралоксифена, торемифена. Ни один из этих препаратов не продемонстрировал клинических преимуществ перед тамоксифеном.
Особое место среди антиэстрогенов занимает фазлодекс. Препарат имеет стероидную структуру и от эстрадиола отличается длинной цепью в 7-ой позиции, обладающей антагонистическими свойствами. В отличие от дериватов тамоксифена, фазлодекс не проявляет даже слабой эстрогенной активности и вызывает полную деградацию эстрогенных и прогестероновых рецепторов. При изучении фазлодекса в рамках II фазы было показано, что препарат приводит к частичной ремиссии в 37% случаев и к клиническому улучшению - у 69% больных (Howell, 1995).
В двух больших мультицентровых рандомизированных исследованиях с участием 851 больной проведено сравнение эффективности фазлодекса и аримидекса. В американском исследовании 0021 клинический эффект (полные регрессии + частичные регрессии + стабилизация >24 недели), достигнутый при приеме фазлодекса (42,3%), превышал эффект от аримидекса (36,1%) на 6,3%; более выразительной была разница в продолжительности эффекта 19,3 месяцев для фазлодекса и 10,5 месяцев для аримидекса. Очень важны наблюдения об активности фазлодекса у резистентных к тамоксифену больных (Osborne C.K. в печати).
В Европейском кооперированном исследовании была замечена небольшая разница в частоте общего эффекта от фазлодекса (36,9%) и аримидекса (29,7%). Эквивалентными были частота клинического улучшения и время до прогрессирования.
Организовано новое глобальное исследование, в котором планируется сравнить эффект тамоксифена и фазлодекса при первой линии эндокринной терапии.
Заканчивая доклад, хочу обозначить реальные, как мне кажется, цели лекарственной терапии диссеминированного РМЖ:
- увеличение медианы выживаемости наших пациенток до 4 лет;
- увеличение частоты полных эффектов химиотерапии, ибо только эта категория больных имеет шанс прожить 5 лет;
- поддержание качества жизни, контроль симптомов;
- увеличение показателей 2- и 3-летней выживаемости.
К перспективным направлениям относится несомненно поиск молекулярно-биологических мишеней для новых препаратов. В конце 90-х годов использование молекулярной технологии для анализа ДНК нормальных и опухолевых клеток позволило понять механизмы, через которые лекарственная терапия повреждает опухолевые клетки; идентифицированы внутриклеточные изменения, которые могут сказаться либо на чувствительности опухолей к химиотерапии, либо на резистентности к ней.
Больших достижений следует ожидать от подбора ключей к процессам ангиогенеза, сигнальной трансдукции, регуляции клеточного цикла и физиологической смерти, процессов метастазирования и т.д.
Список литературы:
1. Гарин А.М. Принципы и возможности современной эндокринной терапии опухолей. М., 2000.
2. Bonneterre J. et.al. Proc. ASCO 2001, ab. 163.
3. Carlini P. et.al. Proc. ASCO 2001, ab. 2003.
4. Chan S., Oncol 1997, 11 (Suppl.):19-24.
5. Colomer R., et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 373.
6. Dieras V., et.al. J. Clin. Oncol. 1996; 14(12):3097-3104.
7. Fumoleau P. et.al. 4th Pan European Canc.Symp.,2000, 25-27.
8. Gralow et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 410.
9. Greenberg PAC, et.al. J. Clin. Oncol. 1996; 14:2197.
10. Harris J.S. Diseases of the Breast; 1996.
11. Henderson J.C., et.al. J. Clin. Oncol 1989;7:560-571.
12. Hortobagyi G.N. Ca 1995; 45:199-226.
13. Hortobagyi G.N. et.al. New. Engl. J.Med. 1996; 33:1785-1791.
14. Howell A., et.al. Eur. J. Canc. 1998; 34, Suppl 5, ab.4.
15. Hutcheon A.W. et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 317.
16. Konecny G., et.al. Proc. ASCO 2001, ab.88.
17. Llombart A., et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 426.
18. Lower E., et.al. Chest 1992; 102:1113-1117.
19. Luck H.J., et.al. Proc ASCO 2000, ab. 280.
20. Luporsi E. et.al. Proc. ASCO 2000, ab.355.
21. Malhotra V., et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 1771.
22. Mouridsen H., et.al. J. Clin. Oncol. 2001; 19:10, 2596-2606.
23. Muss H.B. Breast Canc. Res. 1992, 21:15-21.
24. Nabholtz J.M., Sat. Sym. Astra Zeneca, ASMO 10, 1999.
25. Nabholtz J.M., et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 83.
26. Paridaens R., et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 316.
27. Parker S.L., et.al. Ca 1997, 47:5-27.
28. Piccart M.J., et.al. Ann. Oncol. 2000, 11:155, ab. 172.
29. Pierga J., et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 352.
30. Polyzos A., et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 46.
31. Ratanatharathorn V., et.al. Canc. Treat. Pev, 1991; 18:261-276.
32. Sahn S.A., et.al. Ann Int. Med. 1988; 108:345-349.
33. Sanchez-Rovira P. et.al., Proc. ASCO 2000, ab. 423.
34. Trudeau M.E. Anticancer Drugs 1996; 7:9-12.
36. Venturini M., et.al. Proc. ASCO 2001, ab. 1938.
37. Vinholes J., et.al. Proc. ASCO 2001, ab. 101.