Характеризующееся желтопятнистым глазным дном, называемое желтопятнистой дистрофией, является аномалией зоны сетчатки. Оно берет свое начало от пигментного эпителия и выражается с двух сторон в возрастном периоде 10-20 лет.
Болезнь растолкована К. Штаргардтом в самом начале 20 века, как недуг макулярной зоны, который передается по наследству.
Она характеризуется офтальмоскопической картиной, обладающей признаками полиморфизма: «битая бронза», «бычий глаз», дистрофия хориоидеи и так далее.
С помощью метода определения гена, лишь исходя из его расположения в геноме, был выделен главный локус гена, именуемого ABCR, определяющего болезнь Штаргардта и выраженного в световосприимчивых сенсорных нейронах сетчатки. В случае аутосомно-доминантного вида наследственности заболевания определено размещение дефектных генов в хромосомах 13q и 6q14.
ВИДЕО
Симптоматика и диагностирование болезни Штаргардта
Итоги генетического изучения, проводимого в последнее время, говорят о том, что, невзирая на отличия в совокупности проявлений болезни, пигментный ретинит, заболевание Штаргардта, желтопятнистое глазное дно и разрушение на молекулярном уровне, зависящее от возраста, провоцируются аллельными аномалиями локуса ABCR.
Аномалия «бычий глаз» офтальмоскопически определяется темным пятном в центре, вокруг которого расположено широкое кольцо гипопигментации – за ним, как правило, находится кольцо сверхпигментации. На ФАГ, в случае простой аномалии, на фоне области без отклонений определяются места без флюоресценции или с гипофлюоресценцией с заметными хориокапиллярами. С точки зрения строения, характерно повышение доли красящего вещества в центре глазного дна, атрофия прилегающей пигментной ткани сетчатки и увеличение пигментной ткани. Лишение флуоресценции в макулярной зоне обуславливается скоплением в пигментном эпителии сетчатки липофусцина, приходящегося экраном флюоресцеину. В то же время гликолипопротеид липофусцин понижает окислительное свойство лизосом и повышает pH тканей пигментного эпителия сетчатки, что ведет к утрате их мембранной целостности.
Иногда диагностируется редкая разновидность желтопятнистой дистрофии, не имеющая отклонений в макулярной зоне. При такой форме заболевания промеж макулы и экватора наблюдается большое количество пятен желтоватого цвета различных форм, расположение которых может быть довольно разным – они могут совмещаться или быть раздельными. С течением времени окрас, форма и размеры их могут варьироваться, на ФАГ может меняться картина: зоны с гиперфлюоресценцией преобразуются в зоны с гипофлюоресценцией, что указывает на уменьшение пигментной ткани сетчатки.
У всех страдающих заболеванием Штаргардта диагностируются частичные или полные центральные скотомы разных размеров, тип которых зависит от прохождения процесса. В случае желтопятнистой дистрофии зрительное поле может иметь нормальные показатели при условии неимения отклонений в макулярной зоне.
У большей части пациентов фиксируется как при дейтеранопии, красно-зеленой дихромазии, но могут быть и более выраженные формы. В случае наличия желтопятнистой аномалии различие цветов может быть в порядке.
Контрастная восприимчивость пространства при болезни Штаргардта имеет большие отклонения во всем охвате частот с немалым уменьшением в месте средних и абсолютным лишением в месте больших волновых значений – паттерн колбочковой дисфункции. Контрастная восприимчивость в центре сетчатки в рамках 6-10 градусов не наблюдается.
На исходных этапах болезни Штаргардта и желтопятнистой аномалии показатели при электроретинографии и электроокулографии являются нормальными. При более сложных этапах колбочковые компоненты снижаются на электроретинографии, а на электроокулографии они чуть ниже нормы. Местная электроретинография дает неудовлетворительные результаты уже на ранних этапах болезни и переходит в нефиксируемую форму в ходе развития заболевания.
Способ диагностирования, исключающий всевозможные факторы, несвойственные заболеванию, нужно осуществлять с преобладающей развивающейся аномалией впадины желтого пятна сетчатки, расположенной в центре, колбочковой, колбочко-палочковой и палочко-колбочковой аномалией, Х-сцеплснным ретиношизисом, вителлиформной макулярной аномалией, полученными медикаментозными аномалиями, в случае острой интоксикации в период вынашивания ребенка.
– наследственное заболевание сетчатки, которое проявляется дистрофическими изменениями ее макулярной зоны и приводит к потере центрального зрения. Дебют заболевания приходится на детский или юношеский возраст. У пациентов отмечаются центральные скотомы и нарушения цветового зрения. Прогрессирование болезни Штаргардта приводит к полной слепоте. Диагностика проводится с помощью офтальмоскопии, флуоресцентной ангиографии и ЭФИ сетчатки. Для лечения применяется инъекционная терапия (витамины, антиоксиданты, ангиопротекторы), физиотерапия, проводятся реваскуляризирующие операции, разрабатывается методика аутологичной тканевой терапии.
Общие сведения
Другое название болезни Штаргардта – ювенильная макулярная дегенерация – отражает суть заболевания: оно начинается в юном (ювенильном) возрасте и характеризуется поражением макулы – рецепторного аппарата зрительного анализатора. Заболевание описал немецкий офтальмолог Карл Штаргардт в начале ХХ века как врожденное поражение макулярной области глаза, которое передавалось по наследству в одной семье. Типичные офтальмоскопические признаки болезни Штаргардта полиморфны: «атрофия хориоидеи», «бычий глаз», «битая (кованая) бронза». Патогенетическое название патологии – «желтопятнистая абиотрофия сетчатки » - отражает изменения в области глазного дна.
В 1997 году генетики обнаружили мутацию гена АВСR, вызывающую нарушение выработки белка, который должен переносить энергию фоторецепторным клеткам. Неполноценность переносчика АТФ приводит к гибели фоторецепторов сетчатки глаз. Различные виды наследственно обусловленной макулярной дистрофии встречаются в 50% случаев патологии глаз. Из них болезнь Штаргардта составляет около 7%. Нозологическая форма диагностируется с частотой 1:10000 и характеризуется прогрессирующим течением. Двусторонняя патология глаз начинается в молодом возрасте (от 6 до 21 года) и приводит к тяжелым последствиям, вплоть до полной потери зрения. Заболевание имеет социальную значимость, потому что приводит к инвалидности в молодом возрасте.
Причины развития болезни Штаргардта
Наследование не зависит от половой принадлежности пациента и родителей. Патология передается преимущественно по аутосомно-рецессивному типу, то есть наследование патологии не связано с полом (аутосомное – связано с неполовыми хромосомами) и не всегда передается будущему поколению (рецессивный путь наследования). По последним данным врачей-генетиков, патология гена может передаваться и по доминантному типу. При доминантном типе наследования дефектов гена – контролера синтеза белка-транспортера АТФ – заболевание протекает легче и нечасто приводит к инвалидности. Большинство рецепторных клеток макулы (верхушки) желтого пятна глазного дна функционируют. У пациентов с доминантным типом наследования болезнь протекает с минимумом проявлений. Больные сохраняют работоспособность и могут даже водить автотранспорт.
Основная причина дегенерации клеток макулы заключается в том, что они страдают от дефицита энергии. Дефект гена приводит к синтезу неполноценного белка, транспортирующего молекулы АТФ через мембрану клеток желтого пятна – центра сетчатки глаза, в котором фокусируется графическое и цветное изображение. В области желтого пятна нет кровеносных сосудов. Питание клеток-колбочек осуществляется за счет белков-переносчиков АТФ из близлежащей сосудистой оболочки (хориоидеи). Белки переносят через мембрану внутрь клеток-колбочек молекулы АТФ.
В нормальных условиях родопсин фоторецепторов поглощает фотон света, трансформируясь в транс-ретиналь и опсин. Затем транс-ретиналь под действием энергии АТФ, которую приносят белки-переносчики, превращается в ретиналь, который соединяется с опсином. Так восстанавливается родопсин. При наследственной мутации гена образуется неполноценный белок-переносчик. В результате нарушается восстановление родопсина и скапливается транс-ретиналь. Он превращается в липофусцин и оказывает прямое токсическое действие на клетки-колбочки.
Классификация болезни Штаргардта
Виды заболевания зависят от распространенности зоны поражения желтого пятна. В офтальмологии различают следующие формы болезни Штаргардта: центральную, перицентральную, центропериферическую (смешанную). При центральной форме поражаются клетки в центре желтого пятна. Это выражается в выпадении центрального зрения. У больного появляется центральная скотома (от гр. «скотос» - темнота). Выпадает из поля зрения центральная зона. Больной видит изображение с темным пятном в точке фиксации взгляда.
Перицентральная форма характеризуется появлением скотомы в стороне от точки фиксации. Человек способен фокусировать взгляд, но отмечает выпадения в одной из сторон от центра поля зрения в виде полумесяца. Со временем скотома приобретает вид темного кольца. Центропериферическая форма начинается с центра и стремительно распространяется к периферии. Темное пятно разрастается и полностью перекрывает поле зрения.
Симптомы болезни Штаргардта
Проявления заболевания начинаются в возрасте 6-7 лет. У всех пациентов, независимо от типа наследования, наблюдаются центральные скотомы. При благоприятном течении скотомы относительные: пациент видит яркие предметы с четкими контурами и не различает объекты со слабой цветовой гаммой. У многих больных отмечается нарушение цветового зрения по типу красно-зеленой дисхромазии, при которой человек видит светло-зеленый цвет как темно-красный. В то же время, некоторые пациенты не отмечают изменения восприятия цветной гаммы.
В начальной фазе заболевания не изменяются границы периферического зрения, при прогрессировании центральные скотомы расширяются, что приводит к полной слепоте . Одновременно с появлением выпадения центрального зрения уменьшается его острота. В завершающей стадии болезни Штаргардта зрительный нерв атрофируется. Человек полностью теряет зрение. Не наблюдается изменений других органов, как в начальной, так и в терминальной стадии заболевания.
Диагностика болезни Штаргардта
Заболевание начинается в детском возрасте – это один из главных признаков для дифференциальной диагностики. С помощью офтальмоскопии обнаруживается широкое кольцо пониженной пигментации, которое окружает темный центр. Вокруг бледного кольца отмечается следующее кольцо гиперпигментированных клеток. Картина напоминает «бычий глаз» или «кованую бронзу». Фовеолярный рефлекс отрицательный. Макулярное возвышение не определяется. При осмотре желтого пятна отмечаются желтовато-белые пятна разной величины и конфигурации. Со временем границы включений размываются, пятна приобретают серый оттенок либо полностью исчезают.
Во время проведения периметрии при болезни Штангардта отмечаются положительные или отрицательные (пациент их не ощущает) центральные скотомы. При центральной форме заболевания развивается красно-зеленая дейтеранопия. Для периферической формы не характерно нарушение цветового восприятия. Пространственная контрастная чувствительность изменяется по всему диапазону: отсутствует в области высоких частот (в центральном участке до 6-10 градусов) и снижается в области средних частот.
В начальной стадии заболевания отмечается снижение показателей макулярной электрографии при центральной форме дистрофии. При дальнейшем прогрессировании электрические потенциалы не регистрируются. При расположении дистрофии по средней периферической зоне в начальной стадии отмечается нормальная электрография и электроокулография . Затем значения колбочковых и палочковых компонентов элетроретинографии снижаются до субнормальрных. Заболевание протекает бессимптомно – без нарушения остроты зрения и восприятия цвета. Границы поля зрения находятся в пределах нормы. Незначительно снижена темновая адаптация.
С помощью флуоресцентной ангиографии на фоне «бычьего глаза» не обнаруживаются зоны гипофлуоресценции, просматриваются капилляры, «молчащая» или «темная» сосудистая оболочка. В зонах атрофии заметны гиперфлуоресцирующие участки клеток пигментного эпителия сетчатки. Гистологическое исследование в центральной зоне глазного дна определяет повышенное количество пигмента – липофусцина. Отмечается комбинация гипертрофированных и атрофированных клеток пигментного эпителия.
Молекулярно-генетический анализ позволяет заметить мутацию гена до начала проявлений болезни. Чтобы обнаружить замену нуклеотидов, проводится ПЦР в режиме реального времени при использовании нескольких ДНК-зондов – «молекулярных маяков». Дифференциальная диагностика болезни Штаргардта осуществляется с приобретенными лекарственными дистрофиями, пятнами сетчатки Кандори, семейными друзами, ювенильным ретиношизисом, доминантной прогрессирующей фовеальной, колбочковой, колбочно-палочковой и палочко-колбочковой дистрофией.
Лечение и прогноз болезни Штаргардта
Этиологического лечения нет. В качестве общего вспомогательного лечения применяются парабульбарные инъекций таурина и антиоксидантов, введение сосудорасширяющих средств (пентоксифиллин, никотиновая кислота), стероидных препаратов. Проводится витаминотерапия для укрепления сосудов и улучшения кровоснабжения (вит. группы В, А, С, Е). Показаны физиотерапевтические методы лечения: лекарственный электрофорез , ультразвук, лазерстимуляция сетчатки . Применяется методика реваскуляризации сетчатки путем трансплантации в зону желтого пятна пучка мышечных волокон. Разрабатывается патогенетическая регенерационная офтальмологическая технология аутологичной тканевой терапии с помощью стволовых клеток жировой ткани пациента.
Болезнь Штаргардта начинается в раннем возрасте и быстро приводит к инвалидности по зрению. В редких случаях, при доминантном типе наследования, зрение падает медленно. Пациентам рекомендуется наблюдение офтальмолога, прием витаминных комплексов и ношение солнцезащитных очков.
Результаты генетических исследований, проведенных в последние годы, свидетельствуют о том, что, несмотря на различия в клинической картине, пигментный ретинит, болезнь Штаргардта, желтопятнистое глазное дно и макулярная дегенерация, связанная с возрастом, являются аллельными нарушениями локуса ABCR.
Феномен "бычий глаз" офтальмоскопически виден как темный центр, окруженный широким кольцом гипопигментации, за которым обычно следует кольцо гиперпигментации. На ФАГ при типичном феномене "бычьего глаза" на нормальном фоне выявляются зоны отсутствия флюоресценции или гипофлюоресценции с видимыми хориокапиллярами. Гистологически отмечаются увеличение количества пигмента в центральной зоне глазного дна, атрофия прилежащего пигментного эпителия сетчатки и комбинация атрофии и гипертрофии пигментного эпителия. Отсутствие флюоресценции в макулярной оби ласти объясняется накоплением в пигментном эпителии сетчатки липофусцина, который является экраном для флюоресцеина. Липофус-" цин, кроме того, ослабляет окислительную функцию лизосом и увеличивает рН клеток пигментного эпителия сетчатки, что приводит к потере их мембранной целости.
Встречается редкая форма желто-пятнистой дистрофии без изменений в макулярной области. В этом случае между макулой и экватором видны множественные желтоватые пятна различной формы: округлые, овальные, удлиненные, которые могут сливаться или располагаться отдельно друг от друга. Со временем цвет, форма и размеры этих пятен могут изменяться; изменяется и картина на ФАГ: участки с гиперфлюоресценцией становятся гипофлюоресцируюшими, что соответствует атрофии пигментного эпителия сетчатки.
У всех больных с болезнью Штаргардта выявляют относительные или абсолютные центральные скотомы разной величины в зависимости от распространения процесса. При желтопятнистой дистрофии поле зрения может быть в норме при отсутствии изменений в макулярной области.
У большинства пациентов отмечается изменение цветового зрения по типу дейтеранопии, красно-зеленой дисхромазии или более выраженные. При желтопятнистой дистрофии цветовое зрение может быть нормальным.
Пространственная контрастная чувствительность при дистрофии Штаргардта значительно изменена во всем диапазоне частот со значительным снижением в области средних и полным ее отсутствием в области высоких пространственных частот - "паттерн колбочковой дистрофии". Контрастная чувствительность отсутствует в центральной области сетчатки в пределах 6-10°.
В начальных стадиях дистрофии Штаргардта и желтопятнистой дистрофии ЭРГ и ЭОГ остаются в пределах нормы, в развитых стадиях снижаются колбочковые компоненты ЭРГ и становятся субнормальными показатели ЭОГ. Локальная ЭРГ - субнормальна уже в ранних стадиях заболевания и становится нерегистрируемой по мере прогрессирования болезни.
Дифференциальную диагностику болезни Штаргардта следует проводить с доминантной прогрессирующей фовеальной дистрофией, колбочковой, колбочко-палочковой и палочко-колбочковой дистрофией, ювенильным ретиношизисом, вителлиформной макулярной дистрофией, приобретенными лекарственными дистрофиями (например, при хлороквиновой ретинопатии), при тяжелом токсикозе беременности.
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Болезнь Штаргардта - дистрофия макулярной области сетчатки, которая начинается в ПЭС и манифестирует двусторонним снижением остроты зрения в возрасте 10-20 лет.
КОД ПО МКБ-10
Н35.5 Наследственные ретинальные дистрофии.
КЛАССИФИКАЦИЯ
Выделяют четыре формы болезни Штаргардта в зависимости от локализации патологического процесса: в макулярной области, на средней периферии (fundus flavimaculatus), в парацентральной области, а также смешанную форму при локализации в центре и на периферии.
ЭТИОЛОГИЯ
В настоящее время с помощью генетических исследований доказано, что болезнь Штаргардта и жёлто-пятнистое глазное дно - фенотипические проявления одного и того же заболевания с аутосомно-рецессивной, редко аутосомно-доминантной формой наследования.
Позиционным клонированием определён основной локус гена АВСR для болезни Штаргардта, экспрессирующегося в фоторецепторах. ABCR-член суперсемейства АТФ-связывающего кассетного транспортёра. При аутосомно-доминантном типе наследования болезни Штаргардта определена локализация мутированных генов на хромосомах 13q и 6q14; анализ связи при картировании локуса для центральной и периферической формах болезни Штаргардта.
ПАТОГЕНЕЗ
В ПЭС происходит интенсивное накопление липофусцина. Он ослабляет окислительную функцию лизосом, увеличивает pH клеток ПЭС, что приводит к нарушению из мембранной целостности.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
При центральной форме дистрофии Штаргардта по мере развития процесса офтальмоскопическая картина макулярной области имеет различный вид: от "битого металла" до «бычьего глаза», «кованой бронзы» и атрофии хороидеи.
Феномен «бычий глаз» офтальмоскопически виден как тёмный центр, окружённый широким кольцом гипопигментации, за которым обычно следует другое кольцо гиперпигментации. Сосуды сетчатки не изменены, ДЗН бледен с темпоральной стороны, что связано с атрофией нервных волокон в папилломакулярном пучке. Фовеолярный рефлекс и макулярное возвышение (umbo) отсутствуют.
Наличие желтовато-белых пятен в заднем полюсе глаза в ретинальном пигментном эпителии различной величины, формы и конфигурации - характерный признак жёлто-пятнистого глазного дна (fundus flavimaculatus). Со временем цвет, форма, размеры этих пятен могут изменяться. Первоначально желтоватые пятна с чётко очерченными краями через несколько лет могут стать серыми с нечёткими границами или исчезнуть.
ДИАГНОСТИКА
Анамнез
Время возникновения заболевания (в детском или юношеском возрасте) может играть важную роль в его диагностике.
Лабораторные исследования
Гистологически отмечают увеличение количества пигмента в центральной зоне глазного дна, атрофию прилежащего ПЭС, комбинацию атрофии и гипертрофии пигментного эпителия. Жёлтые пятна представлены липофусциноподобным материалом.
Инструментальные исследования
При периметрии у всех больных с болезнью Штаргардта обнаруживают относительные или абсолютные центральные скотомы разной величины в зависимости от сроков и распространения процесса с раннего детского или юношеского возраста. При жёлто-пятнистом глазном дне изменений в макулярной области не отмечают, поле зрения может быть не изменено.
Форма цветоаномалии у большинства пациентов с центральной локализацией процесса - по типу дейтеранопии, красно-зелёной дисхромазии или более выраженной.
При жёлто-пятнистом глазном дне цветовое зрение может быть не изменено. Пространственная контрастная чувствительность при дистрофии Штаргардта значительно изменена во всём диапазоне пространственных частот со значительным снижением в области средних и полным её отсутствием в области высоких пространственных частот - "паттерн-колбочковой дистрофии". Контрастная чувствительность (on- и off-активность колбочковой системы) отсутствует в центральной области сетчатки в пределах 6-10 градусов.
ЭРГ и ЭОГ. Макулярная ЭРГ снижается уже в начальных стадиях центральной формы дистрофии Штаргардта и не регистрируется в развитых стадиях.
В начальных стадиях fundus flavimaculatus ганцфельд ЭРГ и ЭОГ остаются в пределах нормы: в развитых стадиях снижаются колбочковые и палочковые компоненты ЭРГ, которая становится субнормальной, так же изменяются показатели ЭОГ. У больных при этой форме симптомы отсутствуют. Острота зрения, цветовое зрение, поле зрения находятся в пределах нормы. Темновая адаптация может быть нормальной или незначительно сниженной.
На ФАГ при типичном феномене «бычьего глаза» на нормальном фоне обнаруживают зоны «отсутствия», или гинофлюоресценции, с видимыми хориокапиллярами, «тёмную», или «молчащую», хороидею. Отсутствие флюоресценции в макулярной области объясняют накоплением липофусцина, экранирующего флуоресцеина. Участки с гипофлюоресценцией могут становиться гиперфлюоресцирующими, что соответствует зоне атрофии ПЭС.
Дифференциальная диагностика
Сходство клинической картины различных дистрофических заболеваний макулярной области затрудняет диагностику. Дифференциальный диагноз болезни Штаргардта следует проводить с семейными друзами, fundus albipunctatus, пятнами сетчатки Кандори, доминантной прогрессирующей фовеальной дистрофией, колбочковой, колбочко-палочковой и палочко-колбочковой дистрофией, ювенильным ретиношизисом, вителлиформной макулярной дистрофией, приобретёнными лекарственными дистрофиями (например, хлороквиновой ретинопатией).
Болезнь Штаргардта является одной из наиболее распространенных центральных наследственных макулярных дистрофий и составляет до 7% всех ретинальных дистрофий. Несмотря на четко описанные в литературе клинические и офтальмоскопические критерии болезни Штаргардта и других наследственных дистрофий сетчатки, нередко одно и то же заболевание описывается различными врачами под разными наименованиями или, напротив, в единое понятие объединяются весьма далекие формы. Авторы обследовали 32 пациентов (64 глаза) с предполагаемым диагнозом «болезнь Штаргардта». При проведении дифференциальной диагностики диагноз был подтвержден в 31,3% случаев.
Modern possibilities of differential diagnosis of the disease Stargardt
Disease Shtargardt is one of the most common hereditary central macular dystrophy and up to 7% of all retinal dystrophies. Despite the well-described in the literature clinical and ophthalmoscopic criteria Shtargardt`s disease and other hereditary retinal dystrophies, often one and the same disease described by different doctors with different names or, alternatively, combined into a single concept of a very distant form. The authors examined 32 patients (64 eyes) with presumed diagnosis of the disease Shtargardt. In the differential diagnosis of the diagnosis was confirmed in 31.3% of cases.
Наследственные абиотрофии сетчатки характеризуются клиническим полиморфизмом и генетической гетерогенностью. В настоящее время описано около 50 клинических фенотипов наследственных абиотрофий сетчатки, представленных более 100 генетическими вариантами . Проблема ранней диагностики наследственных дистрофий была и остается актуальной в медицинском и социальном отношениях. Это связано с тем, что наследственные дистрофии сетчатки, даже при своевременном выявлении и адекватном лечении, рано приводят к слабовидению, и, как следствие, возникают сложности в самообслуживании больных и их социальной адаптации .
Болезнь Штаргардта (БШ) является одной из наиболее распространенных центральных наследственных макулярных дистрофий и составляет до 7% всех ретинальных дистрофий . БШ, как правило, диагностируется на первом или втором десятилетии жизни. Заболевание дебютирует снижением остроты центрального зрения, наличием абсолютной или относительной центральной скотомы, нарушением цветового зрения. Отмечается постепенное снижение частотных и амплитудных показателей фотопической электроретинографии (ЭРГ) на фоне сохранных скотопических компонентов ЭРГ. Клинически БШ характеризуется развитием атрофии фоторецепторного слоя и ретинального пигментного эпителия (РПЭ) в макулярной области с характерным металлическим блеском, отсутствием макулярного и фовеального рефлексов (рис. 1).
Рисунок 1. Глазное дно левого глаза пациентки Ш., 17 лет. Левый глаз. Диагноз OU: болезнь Штаргардта. Зрение 0,8 н/к. Ослабление физиологического рефлекса в макулярной области. Изменения симметричные на обоих глазах. При проведении молекулярно-генетического исследования образцов ДНК найдена мутация Gly1961Glu в компаунд-гетерозиготном состоянии
В литературе нередко объединяют термины БШ и фундус флавимакулятус (ФФ), подчеркивая тем самым предполагаемое единство происхождения . Так же, как и БШ, ФФ диагностируется на первом или втором десятилетии жизни. Отмечаются нарушения цветового зрения, преимущественно за счет зеленого и красного цветов, при периметрии относительные и абсолютные скотомы в проекции заднего полюса сетчатки. ЭРГ регистрирует снижение амплитуды волны b глобальной ЭРГ, частота ритмической ЭРГ снижена в 2-3 раза, амплитудные показатели локальной ЭРГ на красный цвет отсутствуют, на синий и зеленый - снижены. Характерными офтальмоскопическими признаками ФФ являются деколорация дисков зрительных нервов с височной стороны, незначительное сужение артерий, макулярный и фовеальный рефлексы незначительно деформированы, макула плоская, фовеа плохо дифференцируется, «металлический блеск», перераспределение пигмента, белые или желтовато-белые глубокие дефекты пигментного эпителия заднего полюса - «пятна», различающиеся в пределах одного глазного дна по форме, размеру, непрозрачности, плотности, а иногда и по видимой глубине. Среди различных геометрических форм преобладали круглые или линейные .
Для БШ характерен аутосомно-рецессивный тип наследования, хотя описан и более редкий аутосомно-доминантный, не имеющий особенностей фенотипических проявлений .
Таблица 1.
Генетические варианты болезни Штаргардта
| Тип наследования | ||
| АР* | ABCA4 |
|
| АР | CNGB3 |
|
| АД** | ELOVL4 |
|
| АД |
Примечание: АР* - аутосомно-рецессивный тип наследования. АД** - аутосомно-доминантный тип наследования
Значительную роль в обеспечении ранней диагностики БШ играет проведение молекулярно-генетического анализа, направленного на поиск мутаций в уже известных генах . Установлено, что мутации в гене АВСA4 являются причиной развития четырех клинически полиморфных абиотрофий сетчатки: БШ, ФФ, смешанной пигментной и центральной пигментной абиотрофии cетчатки.
Несмотря на четко описанные в литературе клинические и офтальмоскопические критерии тех или иных наследственных дистрофий сетчатки, нередко одно и то же заболевание описывается различными врачами под разными наименованиями или, напротив, в единое понятие объединяются весьма далекие формы .
Ошибка диагностики БШ - довольно частое явление в поликлинических условиях. По данным некоторых авторов из 40 больных, обследованных за один год, диагноз БШ был поставлен под сомнение у 12 (30%) .
Последние достижения в области обработки изображений на основе новых технологий, таких как оптическая когерентная томография (ОКТ) позволяют выявить ранее неидентифицируемые структуры. ОКТ высокого разрешения позволяет в естественных условиях дифференцированно оценивать состояние слоев сетчатки и обнаруживать микроструктурные изменения (рис. 2).
Рисунок 2. Оптическая когерентная томография левого глаза пациентки Ш., 17 лет. Диагноз OU: болезнь Штаргардта. Зрение 0,8 н/к. В области фовеа дефект наружных сегментов фоторецепторов. Резкое истончение фоторецепторного слоя. Истончение сетчатки парафовеально. Изменения симметричные на обоих глазах
Кроме качественного анализа, ОКТ позволяет провести количественную оценку толщины фовеа у пациентов с БШ . Но анализ клеток РПЭ в естественных условиях до некоторых пор был невозможен. Сегодня регистрация аутофлюоресценции (АФ) предоставляет in vivo информацию об уровне и распределении липофусциновых гранул (ЛГ) в клетках РПЭ. Известно, что ЛГ накапливаются как с возрастом, так и при различных наследственных и дегенеративных заболеваниях сетчатки (рис. 3).
Рисунок 3. Регистрация аутофлюоресценции на левом глазу пациентки Ш., 17 лет. Диагноз OU: болезнь Штаргардта. Зрение 0,8 н/к. Снижение физиологической гипоаутофлюоресценции в макулярной области. Диффузно рассеянные участки гипераутофлюоресценции в макулярной области, свидетельствующие о накоплении ЛГ в клетках РПЭ. Изменения симметричные на обоих глазах
Ценность диагностики, как известно, заключается в распознавании заболевания в наиболее ранней стадии. Например, при наличии признаков центральной дегенерации сетчатки зачастую ставится диагноз БШ, в то время как сходные клинические проявления характерны и для ряда других моногенных наследственных заболеваний сетчатки, например, колбочковой дегенерации и начальной стадии развития колбочко-палочковой дегенерации .
Клиническая картина заболевания в сопоставлении с результатами исследований и молекулярно-генетическим анализом помогают правильной постановке диагноза.
Цель. Анализ спектра нозологических форм центральных дистрофий сетчатки у пациентов с диагнозом БШ при направлении, оценка диагностической ценности комплекса современных исследований, включая высокотехнологичные.
Материалы и методы. Было обследовано 32 пациента (64 глаза), из них 19 женщин и 13 мужчин, с предполагаемым диагнозом болезнь Штаргардта. 27 семей имели единичные случаи заболевания, в одной семье - 2 больных сибса, и одна семья с аутосомно-доминантной формой в двух поколениях. По национальному составу исследуемую группу составляли русские (79%), чеченцы (9%), лезгины (3%), армяне (3%), цыгане (3%). Минимальный возраст пациента на момент обследования - 7 лет, максимальный - 52 года. Всем пациентам проводился комплекс клинических и молекулярно-генетических исследований. Клинические исследования включали визометрию, статическую периметрию, проверку зрения на цвета (полихроматические таблицы Рабкина), электрофизиологические исследования по международному стандарту, включающему регистрацию фотопической и скотопической ЭРГ, смешанной, мелькающей ЭРГ на 30 Гц (RETI-port/scan 21, Roland Consult, Germany). Дополнительно проводили оптическую когерентную томографию (Cirrus HD-OCT 4000, Carl Zeiss Meditec Inc.Dublin,USA), флюоресцентную ангиографию и регистрацию аутофлюоресценции на ретинальном ангиографе HRA-2 (Heidelberg, Германия). Всем пациентам проводилось молекулярно-генетическое исследование образцов ДНК, с целью поиска трех наиболее частых мутаций Gly863Ala, Ala1038Val, Gly1961Glu в гене ABCА4.
Результаты и обсуждение
По результатам наших исследований, все пациенты были поделены на 3 группы. В первую группу вошли пациенты (n=10, 31,3%) с подтвержденным диагнозом БШ. Вторую группу (n=10, 31,3%) составили больные, которым по результатам клинических исследований был поставлен диагноз ФФ. В третью группу (n=12, 37,5%) вошли пациенты с другими клиническими диагнозами.
Обследованные I группы имели типичную офтальмоскопическую картину БШ. По данным анамнеза, заболевание манифестировало снижением остроты центрального зрения в среднем в 14,5 лет (5-25 лет). На момент осмотра острота зрения составляла 0,25 (0,02-0,8). У всех выявлены нарушения цветного зрения на красный и зеленый цвета. В 9 случаях была зафиксирована абсолютная центральная скотома до 10º. Нормальная смешанная ЭРГ зарегистрирована у 7 пациентов (14 глаз), субнормальная - у 3 (6 глаз). У всех пациентов была зарегистрирована нормальная скотопическая ЭРГ. У всех пациентов выявлено уменьшение толщины сетчатки в области фовеа, которая составила 129±31,2 мкм. При регистрации аутофлюоресценции у всех пациентов было зарегистрировано снижение физиологической гипоаутофлюоресценции в макулярной области, с одновременным усилением патологической, имеющей, как правило, форму вытянутого овала. При оценке площади патологической гипоаутофлюоресценции она составила в среднем 1,91 мм² (от 0,36 до 5,43 мм²). В I группе из 10 пациентов мутации в гене ABCA4 были обнаружены у 5. Gly1961Glu в компаунд-гетерозиготном состоянии у 4 пациентов, Ala1038Val в гомозиготном состоянии у одного пациента.
Обследованные II группы имели типичную офтальмоскопическую картину ФФ. По данным анамнеза, у всех пациентов заболевание манифестировало снижением остроты центрального зрения в среднем в 14,1 год (5-30 лет). На момент осмотра острота зрения 0,15 (0,03-0,4). У всех выявлены нарушения цветного зрения на красный и зеленый цвета. Во случаях была зафиксирована абсолютная центральная скотома от 10º до 20. Смешанная и скотопическая ЭРГ у всех пациентов были субнормальные. У всех пациентов выявлено уменьшение толщины сетчатки в области фовеа, которая составила 125±21,8 мкм. При регистрации аутофлюоресценции у всех пациентов было зарегистрировано снижение физиологической гипоаутофлюоресценции в макулярной области, с одновременным усилением патологической, имеющей, как правило, форму вытянутого овала. При оценке площади патологической гипоаутофлюоресценции она составила в среднем 6,6 мм² (от 0,47 до 24,66 мм²). Во II группе из 10 пациентов при молекулярно-генетическом исследовании образцов ДНК мутации были обнаружены у 8. Все мутации были в компаунд-гетерозиготном состоянии: Ala1038Val - у 4, Gly1961Glu - у 3, Gly863Ala - у одного пациента.
В III группу вошли пациенты, нозологический спектр патологии которых представлен в таблице 2.
Таблица 2.
Распределение фенотипов заболеваний сетчатки и найденных мутаций у обследованных пациентов
| Клинический диагноз | Общее количество больных | Частые мутации в гене ABCA4 (количество больных) |
| БШ | ||
| ФФ | ||
| Смешанная пигментная абиотрофия | ||
| Ювенильный ретиношизис | ||
| Центральная хориоретинальная беспигментная абиотрофия сетчатки типа «бычий глаз» | ||
| Желтопятнистая центральная дистрофия в виде бабочки | ||
| Смешанная желтопятнистая абиотрофия сетчатки | ||
| Смешанная хориоретинальная абиотрофия | ||
| Макулит неясной этиологии, в стадии ремиссии (вторичная макулодистрофия) | ||
| Центральная пигментная абиотрофия | ||
| ВСЕГО: |
В III группе из 12 пациентов у 2 найдена мутация Ala1038Val, в компаунд-гетерозиготном и гомозиготном состоянии. Необходимо отметить, что оба пациента имели клинику смешанной пигментной абиотрофии сетчатки. У оставшихся 10 пациентов третьей группы искомые мутации не выявлены.
Выводы
1. При проведении дифференциальной диагностики БШ с другими наследственными и вторичными поражениями макулярной области с использованием всего необходимого спектра диагностического оборудования диагноз БШ был подтвержден всего в 31,3% случаев.
2. Оптическая когерентная томография и регистрация аутофлюоресценции являются необходимым и важным дополнением к стандартному комплексу диагностических исследований, проводимых при диагностике БШ, предоставляющие объективную информацию об уровне и характере патологического процесса in vivo .
С.А. Борзенок, М.Ф. Шурыгина, О.В. Хлебникова, В.А. Соломин
МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» МЗ РФ, г. Москва
Медико-генетический научный центр РАМН, г. Москва
Шурыгина Мария Федоровна - аспирант МНТК «Микрохирургия глаза» им. С.Н. Федорова
Литература:
1. Гудзенко С.В., Хлебникова О.В., Беклемищева Н.А. и др. ДНК-диагностика наследственных абиотрофий сетчатки, обусловленных мутациям в гене АВСА4 // Медицинская генетика. - 2006. - Т. 5, № 9. - С. 37-41.
2. Хватова А.В., Мухай М.Б. Основные принципы медико-генетического консультирования населения с наследственной офтальмопатологией в Тверской области // Офтальмология. - 2007. - Т. 4, № 4. - С. 55-62.
3. Kaplan J., Gerber S., Larget-Piet D. et al. A gene for Starg¬ardt’s disease (fundus flavimaculatus) maps to the short arm of chromosome // Nat. Genet. - 1993. - Vol. 5. - P. 308-311.
4. Зольникова И.В., Рогатина Е.В. Дистрофия Штаргардта: клиника, диагностика, лечение // Клиницист. - 2010. - № 1. - С. 33-37.
5. Наследственные и врожденные заболевания сетчатки и зрительного нерва / под ред. А.М. Шамшиновой. - М.: Медицина, 2001. - 528 с.
6. Klien B.A., Krill A.E. Fundus Flavimaculatus // American Journal of Ophthalmology. - 1967. - Vol. 64. - № 1. - P. 3-23.
7. Krill A.E., Deutman A. The various categories of juvenile macular degeneration // Trans. Am. Ophtal. Soc. - 1972. - Vol. 70. - P. 220-245.
8. Michaelides M., Hunt D., Moore A. The genetics of inherited macular dystrophies// Journal of Medical Genetics. - 2003. - Vol. 40. - P. 641-650.
9. Шершевская С.Ф. Основные формы первичных и вторичных дистрофий желтого пятна (клиника, диагностика и некоторые вопросы морфологии): автореф. дис. … д-ра мед. наук. - Новокузнецк, 1970. - 30 с.
10. Шамшинова А.М. Локальная электроретинограмма в клинике глазных болезней: автореф. дис. … д-ра мед. наук. - М., 1989. - 42 с.
11. Gerth C., Zawadzki R.J., Choi S.S. Visualization of Lipofuscin Accumulation in Stargardt Macular Dystrophy by High-Resolution Fourier-Domain Optical Coherence Tomography // Arch. Ophthalmol. - 2007. - Vol. 125. - P. 575.
12. Delori F.C., Keihauer C., Sparrow J.R. Origin of Fundus Autofluorescence // Atlas of fundus autofluorescence imaging. - Springer, 2007. - P. 17-25.
13. Терапевтическая офтальмология: руководство для врачей / под ред. М.Л. Краснова, Н.Б. Шульпиной. - М.: Медицина, 1985. - 558 с.